楊 娜，胡家才，鄧巧麗，吳 昊，周 甜，董君君

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060)

痛風(fēng)是由于遺傳性或獲得性病因?qū)е锣堰蚀x紊亂和/或尿酸排泄減少所引起的一組疾病，是由尿酸鈉或尿酸結(jié)晶從超飽和的細(xì)胞外液沉積于組織所引起的有一種或多種病變的臨床綜合征。隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)發(fā)病率總的趨勢(shì)在逐年上升[1]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是最為常見(jiàn)的炎性關(guān)節(jié)病之一，屬于自身炎癥性疾病。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎與關(guān)節(jié)液炎性因子的關(guān)系進(jìn)行了探討，大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于關(guān)節(jié)液內(nèi)尿酸鹽濃度的急劇變化導(dǎo)致尿酸鹽微晶體的形成，從而導(dǎo)致滑膜內(nèi)皮細(xì)胞活化，促使單核巨噬細(xì)胞黏附滲出，并吞噬尿酸鹽微晶體后分泌炎癥因子，其中最主要的炎癥因子包括白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-18及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，從而誘發(fā)免疫反應(yīng)，引起關(guān)節(jié)的急性炎癥[2]。目前治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)藥物都有較多不良反應(yīng)，故人們正在尋找新型的、不良反應(yīng)少、能從源頭上阻斷痛風(fēng)發(fā)生的藥物。研究表明炎性細(xì)胞因子IL-1在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中起重要作用，阻斷IL-1信號(hào)通路可以有效地改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的癥狀，IL-1阻滯劑有望成為對(duì)非甾體消炎藥或秋水仙堿不耐受或者有禁忌患者的有效選擇之一[3]。本研究觀察了IL-1阻滯劑雙醋瑞因聯(lián)合依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2014年1月—2015年12月在本院診治急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者80例，均符合1977年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ACR)痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；排除慢性患者，合并嚴(yán)重心、肝、腎、肺等疾病者，長(zhǎng)期應(yīng)用激素治療者，繼發(fā)性痛風(fēng)患者，嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形、喪失勞動(dòng)力者，病情危重可能影響本次研究結(jié)果者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為2組，每組各40例。其中觀察組男22例，女18例；年齡(49.5±3.3)歲。對(duì)照組男23例，女17例；年齡(48.3±3.9)歲。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。試驗(yàn)方案經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2治療方法 治療組予雙醋瑞因(商品名安必丁，昆明積大制藥有限公司，批號(hào)J20060017，規(guī)格為50 mg/粒)50 mg口服，1次/d，治療7 d，依托考昔(商品名安康信，杭州默沙東制藥有限公司，批號(hào)J20130158，規(guī)格為120 mg/粒)120 mg口服，1次/d，治療7 d。對(duì)照組予依托考昔120 mg口服，1次/d，治療7 d。治療期間，囑2組患者嚴(yán)格戒酒，避免進(jìn)食高嘌呤食物，避免過(guò)度勞累、情緒緊張、久處濕冷環(huán)境，避免關(guān)節(jié)損傷，足量飲水。

1.3觀察指標(biāo) ①關(guān)節(jié)疼痛：釆用11點(diǎn)疼痛程度數(shù)字等級(jí)量表(NRS-11)進(jìn)行評(píng)定，0分：0級(jí)，無(wú)疼痛；1分：1～3級(jí)，輕度疼痛，但仍可從事正常工作；2分：4～6級(jí)：中度疼痛，影響工作，但能生活自理；3分：7～9級(jí)，嚴(yán)重疼痛，生活不能自理；4分：10級(jí)：劇烈疼痛，無(wú)法忍受。②關(guān)節(jié)壓痛：0分，無(wú)壓痛；1分，壓之訴痛；2分，壓之訴痛伴皺眉；3分，壓之訴痛伴關(guān)節(jié)退縮。③關(guān)節(jié)急性紅腫：0分，皮膚無(wú)紅腫；1分，局部皮膚略紅；2分，局部皮膚紅腫，關(guān)節(jié)較發(fā)病前稍腫；3分，局部皮膚明顯發(fā)紅發(fā)紫，關(guān)節(jié)伴有明顯的急性腫脹。④關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙：0分，活動(dòng)無(wú)受限；1分，活動(dòng)中度受限；2分，活動(dòng)明顯受限，不能從事一般活動(dòng)，但能生活自理；3分，活動(dòng)時(shí)疼痛難忍，臥床，生活不能自理。⑤相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查:檢測(cè)治療前后血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、尿酸(UA)、肌酐(SCr)水平；并用ELISA法檢測(cè)治療前后IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α水平。

1.4療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》中中藥新藥治療痛風(fēng)的指導(dǎo)原則并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。臨床治愈：癥狀完全消失，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常，UA下降幅度≥95%；顯效：主要癥狀消除，關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)，可參加正常工作和勞動(dòng)，70%≤UA下降幅度<95%；有效：主要癥狀基本消除，關(guān)節(jié)主要功能基本恢復(fù)或有明顯進(jìn)步，30%≤UA下降幅度<70%；無(wú)效：與治療前相比，癥狀體征無(wú)明顯改善，UA下降幅度<30%或未降低。UA下降幅度=(治療前UA-治療后UA)/(治療前UA-正常上限)×100%，男性正常上限取420 μmol/L，女性取360 μmol/L；總有效率=(臨床痊愈+顯效+有效例數(shù))/各組總?cè)藬?shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后IL-1、ESR、CRP比較 治療前2組血清IL-1、ESR、CRP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組血清IL-1、ESR、CRP均較治療前下降(P均<0.05)，治療組IL-1水平較對(duì)照組下降更為明顯(P<0.05)，2組ESR、CRP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后2組患者IL-1、ESR、CRP比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后IL-6、IL-18、TNF-α比較 治療前2組血清IL-6、IL-18、TNF-α比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組血清IL-6、IL-18、TNF-α均較治療前下降(P均<0.05)，且治療組IL-6、TNF-α水平下降較對(duì)照組更為明顯(P均<0.05)，2組IL-18比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.32組治療前后血UA、SCr、癥狀體征積分比較治療前2組血清UA、SCr、癥狀體征積分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組血清UA、癥狀體征積分均較治療前下降(P均<0.05)，且治療組血UA及癥狀體征積分較對(duì)照組下降更為明顯(P均<0.05)，2組SCr無(wú)明顯變化(P均>0.05)。見(jiàn)表3。

表2 治療前后2組患者IL-6、IL-18、TNF-α比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3 治療前后2組患者血尿酸、血肌酐、癥狀體征積分比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.42組臨床療效比較 2組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組臨床療效比較

2.52組安全性比較 在不良反應(yīng)方面，2組患者均未見(jiàn)腎功能的變化。治療組有1例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)胃部不適，均未予其他藥物治療，順利完成整個(gè)研究過(guò)程。

3 討 論

痛風(fēng)不僅能引起關(guān)節(jié)畸形及功能障礙、腎結(jié)石、腎衰竭等疾病,并且對(duì)患者性功能、睡眠、社會(huì)生活及情緒健康等多方面造成重大影響,從而導(dǎo)致了患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量的下降和壽命的縮短,成為威脅人類(lèi)健康的重要問(wèn)題[5]。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎過(guò)程中有IL-1、IL-6、TNF-α和IL-18的共同參與，且誘導(dǎo)或促進(jìn)了關(guān)節(jié)炎癥。

IL-1是一個(gè)非常重要的前炎癥細(xì)胞因子，在免疫炎癥的機(jī)制中起著主要調(diào)節(jié)作用。主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，被認(rèn)為是最經(jīng)典的炎癥調(diào)節(jié)劑，是調(diào)節(jié)炎癥的始動(dòng)因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)尿酸鈉晶體刺激血液中和關(guān)節(jié)液中單核細(xì)胞及吞噬細(xì)胞引起IL-1、TNF-α大量釋放，IL-1在痛風(fēng)患者尿酸鈉晶體沉積組織的炎癥作用中具有重要作用[6]。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究證明IL-1能誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解，且在關(guān)節(jié)炎疾病的軟骨破壞中具有重要作用[7]。IL-6具有免疫增強(qiáng)和促進(jìn)造血等功能，并能延緩骨破壞，增加滑膜炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，加速肝細(xì)胞合成急性期蛋白，在痛風(fēng)急性期呈明顯高表達(dá)，被認(rèn)為與急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的病情活動(dòng)性相關(guān)，抗IL-6治療對(duì)快速降低CRP、ESR，緩解急性期炎癥水平，保護(hù)骨密度有良好意義[8]。TNF-α可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞選擇素活性，增加中性粒細(xì)胞的募集，使內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表面的黏附分子相結(jié)合，浸潤(rùn)關(guān)節(jié)部位，釋放炎性遞質(zhì)，引起關(guān)節(jié)局部炎癥反應(yīng)的發(fā)生。TNF-ɑ水平的變化既可能反映關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)的輕重，也是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的機(jī)制，已被用于治療痛風(fēng)藥物療效評(píng)價(jià)的重要檢測(cè)指標(biāo)之一[9]。IL-18也是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎炎癥反應(yīng)過(guò)程中的重要炎癥因子，有文獻(xiàn)報(bào)道痛風(fēng)患者外周血清IL-18水平增高，其主要來(lái)源于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的軟骨和滑膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞[10]。IL-18主要由巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肝Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生；另外，樹(shù)突狀細(xì)胞、成骨細(xì)胞、角質(zhì)化細(xì)胞及脂肪細(xì)胞也可產(chǎn)生。IL-18 作為多效性促炎物質(zhì)，在炎癥反應(yīng)早期起重要作用，IL-18可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集，并可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生許多細(xì)胞因子，其中主要是誘導(dǎo)富集的T細(xì)胞產(chǎn)生 IFN-γ;IL-18還可誘導(dǎo)T細(xì)胞生成粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，并可促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF -α，從而加速炎癥反應(yīng)。

目前藥物治療是痛風(fēng)治療的核心，主要有秋水仙堿、非甾體類(lèi)抗炎藥及激素等，但此類(lèi)藥物用量較大，不良反應(yīng)較多(如患者常出現(xiàn)胃腸道刺激、皮疹、骨髓抑制、肝腎功能受損等不良反應(yīng))，患者常不能耐受。因其急性期藥物選擇有限，癥狀緩解不明顯，藥物不良反應(yīng)多，易復(fù)發(fā)及合并多種并發(fā)癥，傳統(tǒng)藥物治療效果欠佳。隨著痛風(fēng)發(fā)病率的逐年上升，如何合理、高效、安全的選擇用藥已成為治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的首要問(wèn)題。隨著痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的揭示,多種生物制劑(IL-1拮抗劑，TNF-ɑ拮抗劑和托珠單抗等)顯示藥效明顯、毒副作用低,是今后抗痛風(fēng)藥物研發(fā)的新方向[5]。然而,相關(guān)生物制劑長(zhǎng)期使用的安全性,患者停藥時(shí)機(jī)以及不同生物制劑之間的對(duì)比研究,尚缺乏試驗(yàn)及臨床研究。

雙醋瑞因?qū)儆谳祯?lèi)藥物，其主要活性代謝產(chǎn)物為大黃酸，是一種IL-1受體阻滯劑，本品對(duì)骨關(guān)節(jié)炎有效率為 72%～83.3%，對(duì)緩解關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及改善晨僵和關(guān)節(jié)功能等均有良好作用[11]。其作用機(jī)制如下：①抑制細(xì)胞因子及分解酶。雙醋瑞因及其代謝產(chǎn)物大黃酸可抑制IL-1的合成與活性，還同時(shí)抑制IL-6、TNF-α、白三烯等其他細(xì)胞因子。雙醋瑞因能間接抑制相關(guān)蛋白酶，抑制NO的產(chǎn)生，清除自由基等從而阻止軟骨基質(zhì)的降解。②促進(jìn)軟骨合成：TGF-β是軟骨細(xì)胞增殖的強(qiáng)有力的促進(jìn)劑,可促進(jìn)軟骨中膠原和蛋白糖基的合成，雙醋瑞因刺激TGF-β的合成促進(jìn)軟骨合成。③改善結(jié)構(gòu)作用：雙醋瑞因可抑制軟骨下成骨細(xì)胞塑性因子的過(guò)度合成，達(dá)到結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)的作用。雙醋瑞因具有良好的安全性和良好的胃腸耐受性。輕度腹瀉是雙醋瑞因最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)生率約7%。一般在治療后的最初幾天內(nèi)出現(xiàn)，多數(shù)情況下會(huì)隨著繼續(xù)治療而自動(dòng)消失。雙醋瑞因在骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型治療中對(duì)軟骨具有明顯的短期和長(zhǎng)期保護(hù)作用，可降低軟骨、骨及滑膜損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度,明顯改善關(guān)節(jié)癥狀和功能活動(dòng)障礙[12]。雙醋瑞因適用于痛風(fēng)病程較長(zhǎng)，多關(guān)節(jié)紅腫疼痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，有慢性胃病史，對(duì)非甾體消炎藥或秋水仙堿不耐受或者有禁忌的患者，且能夠起到良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用。

依托考昔是解熱鎮(zhèn)痛藥，對(duì)COX-2具有較高的選擇性，鎮(zhèn)痛效果好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要用于急性痛風(fēng)等疾病[13]。研究表明雙醋瑞因聯(lián)合依托考昔可早期有效降低患者的血UA值和IL-1、IL-6、TNF-α水平，并能早期有效改善關(guān)節(jié)癥狀，無(wú)明顯不良反應(yīng)[14]。在飲食控制后痛風(fēng)仍然發(fā)作頻繁，合并腎臟結(jié)石、肌酐升高等腎臟損害的患者，雙醋瑞因聯(lián)合依托考昔治療可抑制尿酸生成，抗炎止痛，具有腎臟和胃腸道安全性，是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的較好選擇。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后ESR、CRP、IL-18均明顯降低，且2組間比較無(wú)明顯差異，表明2組在降ESR、CRP、IL-18方面療效相近。2組治療后UA、IL-1、IL-6、TNF-α及癥狀體征積分均明顯改善，治療組UA、IL-1、IL-6、TNF-α及癥狀體征積分改善情況優(yōu)于對(duì)照組，表明雙醋瑞因聯(lián)合依托考昔療效優(yōu)于單獨(dú)使用依托考昔。2組治療前后腎功能和消化道反應(yīng)均無(wú)明顯變化，治療后2組間也無(wú)明顯差異，提示2組治療對(duì)腎臟和消化道均無(wú)明顯影響，安全性較好。

綜上所述，采用雙醋瑞因聯(lián)合依托考昔治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎能夠早期有效地降低

患者的UA、IL-1、IL-6及TNF-α水平，改善關(guān)節(jié)紅腫熱痛癥狀，無(wú)明顯不良反應(yīng)，并且患者易于接受，是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的有效方法之一。

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