龍麗輝，馬羅，陳小云，董娟妮，韓旭亮，徐利，王莉

（西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 1.藥劑科，2.科研科，陜西 西安 710077）

自耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillinresistant staphylococcus aureus，MRSA）被發(fā)現(xiàn)至今，已成為院內(nèi)感染主要病原菌之一，MRSA在金黃色葡萄球菌中的構(gòu)成比呈逐年升高趨勢[1]。同時(shí)，全球多重耐藥菌（multiple resistant bacteria，MDR）檢出率亦呈增加趨勢，由2007年的53.6%上升到2011年的67.9%[2]；而我國由MDR菌感染檢出率同樣逐年呈上升趨勢，從2008年的10.5%上升到2011年的37.2%，且MRSA中MDR的檢出率從2010年的3.10%上升到2011年的4.17%[3]。本院2014年在金黃色葡萄球菌中MDR（對苯唑西林、左氧氟沙星及紅霉素均耐藥）的檢出率為85/137（62.0%），耐藥率較高。因此，對MRSA治療效果的研究極為重要。目前，MRSA治療的主要藥物是萬古霉素和利奈唑胺[4]。

上世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)的萬古霉素（vancomycin）對G+球菌具有強(qiáng)大的抗菌活性[5]，作為抗MRSA治療的一線藥物，在臨床上得到更多的應(yīng)用。但在1997年，日本報(bào)道首例對萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌[6-7]；2002年至今，美國已經(jīng)報(bào)告7例耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌[8-9]；2015年FRIAES等人報(bào)道歐洲首例出現(xiàn)的耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌[10]。萬古霉素在臨床應(yīng)用方面還有一些不足：如吸收不良不能口服、組織滲透性較差需要靜脈注射給藥，具有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)（主要包括腎毒性和耳毒性，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致腎衰竭和聽力喪失）。利奈唑胺（linezolid）是第1個(gè)上市的惡唑烷酮類抗菌藥物[11]，該藥對MRSA具有較好的抗菌作用，它通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而產(chǎn)生抑菌作用[12]。

利奈唑胺不易與其他抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥反應(yīng)，在體外也不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。利奈唑胺的排泄有腎清除和非腎清除兩種途徑，因此其腎毒性低，有較好的耐受性[13]。但是關(guān)于兩者在臨床的應(yīng)用優(yōu)缺點(diǎn)，爭議較多。通過對比分析萬古霉素與利奈唑胺在治療MRSA感染的療效，對腎功的影響、藥物利用指數(shù)和成本效果比等數(shù)據(jù)，評價(jià)本院對MRSA治療的合理性，同時(shí)為臨床合理使用利奈唑胺和萬古霉素提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月-2016年3月西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院使用萬古霉素或（和）利奈唑胺的住院患者。萬古霉素為注射劑（規(guī)格：500 mg/瓶，進(jìn)口藥品注冊證號(hào)：H20140174，美國禮來公司）；利奈唑胺為注射劑（規(guī)格：300 ml，0.6 g/袋，進(jìn)口藥品注冊證號(hào)：H20160301，美國輝瑞制藥有限公司）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為MRSA感染的病例；②使用萬古霉素或（和）利奈唑胺抗感染治療＞3 d；③可以由醫(yī)院信息系統(tǒng)提取到使用信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期患者；②使用萬古霉素或（和）利奈唑胺抗感染治療期間自動(dòng)出院患者；③混合其他微生物感染需合并使用其他種類抗菌藥物治療者。

1.2 療效評判標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 臨床療效 按衛(wèi)生部藥政局頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，臨床療效可以分為：痊愈、顯效、進(jìn)步及無效4級(jí)：①痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和細(xì)菌學(xué)檢查4項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常；②顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)指標(biāo)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；③進(jìn)步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不明顯；④無效：用藥72 h后病情無好轉(zhuǎn)或加重。臨床治療有效包括治愈、顯效及進(jìn)步。

1.2.2 細(xì)菌學(xué)療效 判斷標(biāo)準(zhǔn)：①清除：治療后病原菌消失；②假設(shè)清除：治療后病情顯效，但未分離到病原菌；③替換：原始分離的致病菌被清除，但培養(yǎng)出新的致病菌，無臨床癥狀；④未清除：治療結(jié)束時(shí)細(xì)菌培養(yǎng)仍呈陽性。清除、假設(shè)清除及替換視為有效，未清除視為無效。

1.2.3 肌酐清除率 計(jì)算公式：內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）=（140- 年齡）× 體重（kg）/[72×血清肌酐（mg/dl）]或Ccr=[（140-年齡）×體重（kg）]/[0.818×Scr（μmol/L）]，女性按計(jì)算結(jié)果×0.85。參考萬古霉素及利奈唑胺藥品說明書及《衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)藥品字典及限定日劑量（defined daily dose，DDD）值》中對兩者的用法、用量的規(guī)定，確定萬古霉素成人DDD及兒童DDD值，計(jì)算藥物利用指數(shù)（drug utilization index，DUI）（DUI=DDDs/用藥總天數(shù)），評價(jià)藥物是否存在濫用的情況，一般DUI越接近1表示用藥越合理，分析兩種藥物的使用是否合理。

1.3 資料收集

采用回顧性調(diào)查分析方法，從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，逐份查閱并記錄使用萬古霉素與利奈唑胺患者如下信息：①患者姓名、年齡、性別以及體重等基本信息；②患者用藥劑量、頻度以及治療療程；③患者用藥前后肌酐值；④患者痰培養(yǎng)結(jié)果及轉(zhuǎn)歸情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0和Graph Pad Prism 5.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本情況比較

2.1.1 性別比較 調(diào)查的患者中，使用萬古霉素治療的患者為68例。其中，男性38例，女性30例。使用利奈唑胺治療的患者為33例。其中，男性17例，女性16例；兩種藥物序貫使用的患者共有7例。對萬古霉素組與利奈唑胺組患者的性別比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者性別構(gòu)成比之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.171，P =0.679）。

2.1.2 年齡構(gòu)成 對使用藥物的患者分段年齡構(gòu)成情況進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，本院治療MRSA感染的被研究患者中，對于萬古霉素，＜18歲及≥80歲組患者占比較小，18～59歲和60～79歲組患者占比較大。見表1。

2.1.3 腎功能比較 兩組用藥前的肌酐清除率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組用藥后的肌酐清除率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而兩組各自用藥前后的肌酐清除率變化情況，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 2。

2.2 萬古霉素和利奈唑胺序貫使用情況比較

108例病歷資料中，兩種藥物序貫使用的患者共有7例，其中，萬古霉素?fù)Q用利奈唑胺的有1例（14.29%），利奈唑胺換用萬古霉素的共6例（85.71%）。對利奈唑胺換用萬古霉素的6例患者用藥前后腎功比較可見，患者使用利奈唑胺前后肌酐清除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），使用萬古霉素后肌酐清除率降低（P＜0.05）。見表 3。

2.3 使用療程與住院天數(shù)的比較

患者使用萬古霉素的療程和住院天數(shù)分別為（7.04±0.45）和（10.76±0.53）d，患者使用利奈唑胺的療程和住院天數(shù)分別為（5.12±0.47）和（8.06±0.58）d。利奈唑胺與萬古霉素比較，其患者的療程和住院天數(shù)均縮短（P＜0.05）。見附圖。

2.4 藥物利用指數(shù)比較

評價(jià)藥物使用劑量的合理性。利奈唑胺DUI與萬古霉素的DUI比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表1 萬古霉素與利奈唑胺組年齡構(gòu)成情況 例（%）

表2 兩組用藥前后肌酐清除率的比較

表3 萬古霉素與利奈唑胺序貫治療用藥前后肌酐清除率的比較 （n =6，±s）

表3 萬古霉素與利奈唑胺序貫治療用藥前后肌酐清除率的比較 （n =6，±s）

Ccr/（ml/min）組別 用藥時(shí)間/d用藥前后肌酐差值用藥前 用藥后先利奈唑胺 5.00±0.32 83.00±13.80 95.80±15.00 12.80±1.59后萬古霉素 3.30±0.25 93.20±15.70 62.90±13.80 30.20±2.31 t值 6.219 P值 0.000

2.5 兩組患者治療效果與細(xì)菌學(xué)療效分析比較

萬古霉素組與利奈唑胺組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組細(xì)菌學(xué)療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 4。

附圖 萬古霉素與利奈唑胺的使用療程與住院時(shí)間比較

2.6 成本/效果分析

萬古霉素和利奈唑胺在臨床學(xué)療效中，利奈唑胺的成本效果比均低于萬古霉素。見表6。

表4 萬古霉素與利奈唑胺藥物利用指數(shù)比較 （±s）

表4 萬古霉素與利奈唑胺藥物利用指數(shù)比較 （±s）

組別 例數(shù) DUI萬古霉素 68 0.77±0.26利奈唑胺 33 0.98±0.12 t值 5.331 P值 0.000

表5 萬古霉素與利奈唑胺組臨床治療效果與細(xì)菌學(xué)療效比較 例（%）

3 討論

患者使用利奈唑胺治療MRSA感染前后肌酐清除率無差異，利奈唑胺的腎毒性低；而患者換用萬古霉素治療MRSA感染前后肌酐清除率有差異，表明萬古霉素腎毒性較強(qiáng)。本院在序貫使用兩種藥物治療MRSA感染時(shí)，患者肌酐清除率低于正常時(shí)（Ccr＜90ml/min），通常選用利奈唑胺進(jìn)行治療，待患者腎功能有所好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常時(shí)可換用萬古霉素繼續(xù)進(jìn)行治療。這樣使用的原因是因?yàn)槿f古霉素屬于殺菌劑，利奈唑胺屬于抑菌劑，在盡可能的情況下，醫(yī)師傾向于選擇殺菌劑進(jìn)行抗MRSA感染治療。

研究表明，隨著年齡的增長，腎臟組織發(fā)生組織學(xué)改變及功能減退，且易出現(xiàn)營養(yǎng)不良、低蛋白血癥、脫水、電解質(zhì)及酸堿平衡失衡、感染等，因而容易導(dǎo)致腎功能衰竭（acute renal failure，ARF），老年人ARF的發(fā)病率高于年輕人3.5倍[14]。筆者研究發(fā)現(xiàn)，在60～79歲的MRSA感染患者中，使用利奈唑胺的患者占33.3%，在≥80歲患者中，使用利奈唑胺的患者占63.2%，即高齡患者更傾向于使用利奈唑胺。有Meta分析報(bào)道，利奈唑胺的臨床治愈率優(yōu)于萬古霉素組，且對于腎功能不全患者中無需調(diào)整劑量[15]。

綜上所述，在治療MRSA感染時(shí)，可以根據(jù)患者的年齡、腎功能的不同以及患者的家庭條件，采取不同的給藥措施。對兒童、老年人及腎功能不全的患者，筆者可以優(yōu)先使用利奈唑胺來治療，治療期間監(jiān)測其肌酐清除率，如果患者腎功能已轉(zhuǎn)至正常，可以換用萬古霉素；對腎功能正常的患者可以先使用萬古霉素治療，使用中注意監(jiān)測腎功能，如果患者腎功能有所下降，可換用利奈唑胺。

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