徐承義 劉心甜 劉成偉 吳明祥 蘇彭劍 宋丹 汪敏 鄢華 蔡建華

研究顯示早期介入治療較延遲介入治療能進(jìn)一步改善高危非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（non-ST elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者臨床結(jié)果［1-2］。目前指南建議高?；颊?4 h內(nèi)早期介入治療［3］。但目前對(duì)于NSTEACS患者最佳管理策略仍存在爭(zhēng)議，尤其是介入治療的時(shí)機(jī)，部分研究結(jié)果存在不同的觀點(diǎn)［4-11］。中國(guó)胸痛中心建設(shè)降低急性ST段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI）再灌注治療時(shí)間，并改善臨床結(jié)果［12-13］，但對(duì)于NSTE-ACS的管理尚缺乏經(jīng)驗(yàn)。本研究將探討高危NSTE-ACS患者不同經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）時(shí)機(jī)對(duì)其12個(gè)月隨訪臨床結(jié)果的影響，以期為NSTE-ACS治療策略提供一定參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)收集自2015年1月1日至2015年12月31日在武漢亞洲心臟病醫(yī)院行PCI治療的高危NSTE-ACS患者758例，并依據(jù)介入治療時(shí)間窗分為早期PCI組（確診后24 h內(nèi)行PCI，185例）和延遲PCI組（確診后超過(guò)24 h行PCI，573例）。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合 NSTE-ACS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］；（2）高危患者，存在至少下列一項(xiàng)表現(xiàn)：①肌鈣蛋白水平升高或降低與心肌梗死一致；②動(dòng)態(tài)ST段或T波改變（有或無(wú)癥狀）；③GRACE評(píng)分＞140分；（3）接受PCI治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）極高?；颊撸嬖谥辽傧铝幸豁?xiàng)表現(xiàn)：①血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或心源性休克；②再發(fā)性或藥物治療難于緩解的持續(xù)性胸痛；③危及生命的心律失常或心臟驟停；④心肌梗死的機(jī)械性并發(fā)癥；⑤急性心力衰竭；⑥ ST-T動(dòng)態(tài)改變，特別是間歇性ST段抬高；（2）中低?；颊撸?4］；（3）未接受PCI治療的患者。

1.2 研究方法

基線臨床資料、住院期間主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）、住院時(shí)間與醫(yī)療費(fèi)用通過(guò)查閱原始病案記錄獲得，冠狀動(dòng)脈造影特征、PCI相關(guān)數(shù)據(jù)通過(guò)2名中級(jí)或以上職稱(chēng)醫(yī)師（PCI治療經(jīng)驗(yàn)≥3年，年手術(shù)量≥300例）共同閱片以及查閱PCI手術(shù)操作記錄獲得，隨訪12個(gè)月的MACE通過(guò)對(duì)患者在心內(nèi)科門(mén)診或電話隨訪獲得。MACE定義為全因死亡與再發(fā)非致死性心肌梗死。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0軟件進(jìn)行處理。正態(tài)分布計(jì)量資料用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位區(qū)間）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。應(yīng)用Logistic回歸分析進(jìn)入法，在校正基線不匹配的相關(guān)因素的情況下，來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)PCI時(shí)間與12個(gè)月MACE事件的關(guān)系，并計(jì)算其OR值及其95% CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線臨床資料比較

兩組基線臨床資料比較，早期PCI組左心室射血分?jǐn)?shù)低于延遲PCI組［（49.9±6.3）%比（51.7±6.3）%，t=3.313，P＜0.001］。早期 PCI組術(shù)前總膽固醇、肌鈣蛋白I、隨機(jī)血糖均高于延遲PCI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。院前藥物治療，早期PCI組β阻滯藥使用率顯著低于延遲PCI組（13.5%比22.2%，χ2=6.528，P=0.011）。住院期間藥物治療，早期PCI組應(yīng)用替羅非班（商品名：欣維寧，遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司）的比例（39.5%比21.6%，χ2=23.085，P＜0.001），高于延遲PCI組。兩組患者其余基線臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影特征與PCI相關(guān)數(shù)據(jù)比較

延遲PCI組完全血運(yùn)重建率高于早期PCI組（52.7%比38.4%，χ2=11.485，P＜0.001），兩組間病變血管支數(shù)、罪犯血管分布、罪犯血管干預(yù)程度等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。

表1 兩組患者基線臨床資料的比較

續(xù)表1

2.3 兩組患者主要研究終點(diǎn)事件比較

12個(gè)月隨訪，早期PCI組失訪19例（10.3%），延遲PCI組失訪28例（4.9%）。早期PCI組主要研究終點(diǎn)MACE發(fā)生率高于延遲PCI組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（14.5%比11.2%，χ2=1.289，P=0.256），全因死亡與再發(fā)非致死性心肌梗死兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。早期PCI組顯著降低住 院 時(shí) 間［（7.6±3.1）d 比（10.7±3.8）d，t=2.489，P=0.014）］及減少醫(yī)療費(fèi)用［（4.85±1.35）萬(wàn)元比（5.28±1.64）萬(wàn)元，t=2.132，P=0.038）］與延遲PCI組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組術(shù)后12個(gè)月心臟超聲隨訪比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但與術(shù)前比較，左心室射血分?jǐn)?shù)、室壁運(yùn)動(dòng)異常等情況顯著改善（表3）。

2.4 多因素Logistic回歸分析PCI時(shí)間與MACE事件的相關(guān)性

將MACE事件作為因變量，把左心室射血分?jǐn)?shù)、肌鈣蛋白I、隨機(jī)血糖、藥物治療（院前治療β阻滯藥與院內(nèi)雙聯(lián)抗血小板治療、替羅非班）、完全血運(yùn)重建比例以及PCI時(shí)間均引入方程，應(yīng)用Logistic回歸分析進(jìn)入法確定PCI時(shí)間是否與12個(gè)月的MACE事件獨(dú)立相關(guān)，結(jié)果顯示：校正上述因素后PCI時(shí)間仍與MACE事件不相關(guān)，提示早期PCI干預(yù)不能降低高危NSTE-ACS患者PCI術(shù)后12個(gè)月MACE發(fā)生率（表4）。

3 討論

血運(yùn)重建是NSTE-ACS特別是中高?；颊叩臉?biāo)準(zhǔn)治療，雖然循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持早期介入治療，但高危NSTE-ACS患者的最佳介入時(shí)機(jī)該如何選擇和界定目前仍存在爭(zhēng)議。Jiang等［15］對(duì)10項(xiàng)臨床試驗(yàn)共計(jì)39 453例NSTE-ACS患者進(jìn)行了介入時(shí)機(jī)的薈萃分析，研究顯示高危NSTE-ACS患者早期介入治療的最佳時(shí)機(jī)在24 h內(nèi)，而＜3 h則存在早期危害。TIMACS研究［16］是樣本量較大的前瞻性臨床試驗(yàn)，3031例患者被分為早期介入組（＜24 h）和延遲介入組（＞36 h），主要終點(diǎn)事件包括6個(gè)月后的病死率、心肌梗死以及卒中發(fā)生率。結(jié)果顯示早期介入組的終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于延遲介入組，且對(duì)于高危患者來(lái)說(shuō)，介入治療時(shí)間越早（＜24 h），獲益越大。ACUITY研究［17］指出，介入時(shí)間＞24 h是術(shù)后1個(gè)月以及1年的死亡獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。越來(lái)越多的證據(jù)表明，高危患者介入治療應(yīng)于入院后24 h而非72 h內(nèi)進(jìn)行，這也是2011年歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）指南將這個(gè)數(shù)據(jù)更新為24 h的原因［18］。

表2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影特征與PCI相關(guān)數(shù)據(jù)比較

盡管早期介入治療相比延遲介入治療獲益更多也逐漸被人們所認(rèn)可，但近期的臨床研究以及薈萃分析卻未能證實(shí)早期PCI給高危NSTE-ACS患者帶來(lái)獲益。ELISA-3研究［8］納入542例高危NSTEACS患者，分為早期PCI組（＜12 h）和延遲PCI組（＞48 h），主要終點(diǎn)是死亡、再發(fā)心肌梗死和（或）復(fù)發(fā)心肌缺血的復(fù)合終點(diǎn)，30 d隨訪結(jié)果未能證實(shí)早期PCI較延遲PCI更多臨床獲益。2016年JACC發(fā)表了一篇薈萃分析［10］，納入10個(gè)隨機(jī)臨床研究，6397例高危NSTE-ACS患者入組，結(jié)果顯示早期與延遲PCI比較，早期PCI未能降低住院期間死亡與再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率。目前關(guān)于早期與延遲PCI對(duì)高危NSTE-ACS患者的長(zhǎng)期預(yù)后影響的臨床研究較少，Badings等［11］研究平均隨訪 2年、SICCA研究［19］平均隨訪 4.1年、OPTIMA 研究［20］平均隨訪5年，研究結(jié)果均提示兩組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中早期PCI組平均確診-PCI時(shí)間11.9 h，延遲PCI組平均確診-PCI時(shí)間88.7 h，早期PCI并未降低高危NSTE-ACS患者12個(gè)月MACE發(fā)生率（全因死亡與再發(fā)非致死性心肌梗死），反而延遲PCI卻降低MACE發(fā)生率（11.2%比14.5%，P=0.256）。分析原因：（1）延遲 PCI組存在心功能優(yōu)勢(shì)，其術(shù)前左心室射血分?jǐn)?shù)顯著優(yōu)于早期PCI組；（2）延遲PCI組存在藥物治療優(yōu)勢(shì)，院前β阻滯藥使用率、住院期間替羅非班使用率顯著高于早期PCI組；（3）延遲PCI組完全血運(yùn)重建率顯著高于早期PCI組。以上三方面原因，均可能是造成早期PCI組死亡、再發(fā)非致死性心肌梗死發(fā)生率高于延遲PCI組，進(jìn)而影響研究結(jié)果。另外，經(jīng)Logistic回歸分析，結(jié)果顯示校正這些差異后早期PCI干預(yù)的效果仍不優(yōu)于延遲PCI干預(yù)者，同時(shí)本研究還顯示早期PCI能夠明顯縮短住院時(shí)間和降低醫(yī)療費(fèi)用，這與部分研究結(jié)果一致［8，10，21］。

不同隨機(jī)臨床研究和薈萃分析的設(shè)計(jì)方法存在差異，妨礙了我們對(duì)于研究結(jié)果的解讀，但多數(shù)研究結(jié)果與我們的發(fā)現(xiàn)一致，即早期PCI較延遲PCI治療未能顯著降低短期和長(zhǎng)期的死亡與再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率。盡管如此，在高危NSTE-ACS患者中實(shí)施早期PCI治療，能夠縮短住院時(shí)間和降低醫(yī)療費(fèi)用。本研究亦存在以下缺陷：（1）研究方案為回顧性研究，非前瞻性設(shè)計(jì)，樣本量仍少；（2）隨訪時(shí)間相對(duì)短；（3）隨訪的主要形式為電話隨訪，對(duì)于事件的記錄限于電話詢(xún)問(wèn)或是查閱術(shù)后再次住院記錄，因此事件記錄可能不完整；（4）早期PCI組失訪率超過(guò)10%，可能造成MACE發(fā)生率相對(duì)升高；（5）部分基線臨床資料與藥物治療不完全匹配，影響結(jié)果分析。

表3 兩組患者PCI術(shù)后住院期間臨床終點(diǎn)與隨訪12個(gè)月臨床終點(diǎn)比較分析

表4 多因素Logistic回歸分析PCI時(shí)間與MACE事件的相關(guān)性

[1] Bavry AA， Kumbhani DJ， Rassi AN， et al. Benefit of early invasive therapy in acute coronary syndromes： a meta-analysis of contemporary randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol，2006，48（7）：1319-1325.

[2] Milosevic A， Vasiljevic-Pokrajcic Z， Milasinovic D， et al.Immediate Versus Delayed Invasive Intervention for Non-STEMI Patients： The RIDDLE-NSTEMI Study. JACC Cardiovasc Interv，2016，9（6）：541-549.

[3] Windecker S， Kolh P， Alfonso F， et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Kardiol Pol， 2014，72（12）：1253-1379.

[4] O'Donoghue M， Boden WE， Braunwald E， et al. Early invasive vs conservative treatment strategies in women and men with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction： a metaanalysis. JAMA，2008，300（1）：71-80.

[5] Montalescot G， Cayla G， Collet JP， et al. Immediate vs delayed intervention for acute coronary syndromes： a randomized clinical trial. JAMA， 2009，302（9）：947-954.

[6] Riezebos RK， Ronner E， Ter Bals E， et al. Immediate versus deferred coronary angioplasty in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Heart， 2009，95（10）：807-812.

[7] Navarese EP， De Servi S， Gibson CM， et al. Early vs. delayed invasive strategy in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation： a meta-analysis of randomized studies. QJM， 2011 ，104（3）：193-200.

[8] Badings EA， The SH， Dambrink JH， et al. Early or late intervention in high-risk non-ST-elevation acute coronary syndromes： results of the ELISA-3 trial. EuroIntervention，2013，9（1）：54-61.

[9] Navarese EP， Gurbel PA， Andreotti F， et al. Optimal timing of coronary invasive strategy in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes： a systematic review and meta-analysis.Ann Intern Med，2013，158（4）：261-270.

［10］ Bonello L， Laine M， Puymirat E， et al. Timing of Coronary Invasive Strategy in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes and Clinical Outcomes： An Updated Meta-Analysis.JACC Cardiovasc Interv，2016，9（22）：2267-2276.

［11］ Badings EA， Remkes WS， The SH， et al. Two-year outcome after early or late Intervention in non-ST elevation acute coronary syndrome. Open Heart，2017，4（1）：e000538.

［12］ 霍勇.積極推動(dòng)胸痛中心認(rèn)證，提高我國(guó)急性心肌梗死的救治水平.中華心血管病雜志，2014， 42（8）：637-638.

［13］ 陳國(guó)欽，李健豪，張穩(wěn)柱，等.區(qū)域性協(xié)同胸痛中心對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死患者的救治時(shí)間及短期預(yù)后的影響.中國(guó)介入心臟病雜志，2017，25（10）：579-583.

［14］ Roffi M， Patrono C， Collet JP， et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation： Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology （ESC）. Eur Heart J， 2016，37（3）：267-315.

［15］ Jiang M， He B， Zhang Q. Timing of early invasive intervention in patients with moderate to high risk acute coronary syndromes. J Interv Cardiol，2012，25（1）：10-18.

［16］ Mehta SR， Granger CB， Boden WE， et al. Early versus delayed invasive intervention in acute coronary syndromes. N Engl J Med，2009，360（21）：2165-2175.

［17］ Sorajja P， Gersh BJ， Cox DA， et al. Impact of delay to angioplasty in patients with acute coronary syndromes undergoing invasive management ： analysis from the ACUITY（Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY）trial. J Am Coll Cardiol，2010，55（14）：1416-1424.

［18］ Hamm CW， Bassand JP， Agewall S， et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation： The Task Force for the management of acute coronary syndromes （ACS）in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology （ESC）. Eur Heart J，2011，32（23）：2999-3054.

［19］ Reuter PG， Rouchy C， Cattan S， et al. Early invasive strategy in high-risk acute coronary syndrome without ST-segment elevation. The Sisca randomized trial. Int J Cardiol，2015，182：414-418.

［20］ Oosterwerff EF， Fagel ND， Slagboom T， et al. Impact of percutaneous coronary intervention timing on 5-year outcome in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The 'wait a day' approach might be safer. Neth Heart J，2016，24（3）：173-180.

［21］ Katritsis DG， Siontis GC， Kastrati A， et al. Optimal timing of coronary angiography and potential intervention in non-ST-elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J， 2011，32（1）：32-40.