李佳

[摘要] 通過(guò)對(duì)1例以亞急性甲狀腺炎（以下簡(jiǎn)稱“亞甲炎”）首診患者的肢端肥大癥診療過(guò)程的回顧，更全面地了解肢端肥大癥在全身各組織尤其是甲狀腺組織中的特殊表現(xiàn)。這1例患者表現(xiàn)為緩慢的面容、骨骼改變，期間先后至多學(xué)科就診均未能得到病因診斷，最終因亞甲炎在內(nèi)分泌科首診時(shí)根據(jù)其病史結(jié)合查體、激素檢查及影像學(xué)，診斷垂體生長(zhǎng)激素瘤導(dǎo)致肢端肥大癥。術(shù)后患者面容、骨骼改變逐漸改善。肢端肥大癥因其起病隱匿，異質(zhì)性強(qiáng)，極易誤診，對(duì)于亞甲炎首診的肢端肥大癥臨床上罕見(jiàn)，但通過(guò)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，了解到生長(zhǎng)激素在神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)中的重要作用，為診治肢端肥大癥打開(kāi)新的思路。

[關(guān)鍵詞] 肢端肥大癥;亞急性甲狀腺炎;垂體瘤;生長(zhǎng)激素;首發(fā)癥狀

[中圖分類號(hào)] R584.11 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2018）12（c）-0144-05

[Abstract] The clinical data of one patient of acromegaly with first clinical manifestation as subacute thyroiditis was fully analyzed， and related literatures were reviewed. The patient ignored progressive somatic enlargement and jaw overgrowth weakness for years， and visited different department before endocrinology， until subacute thyroiditis happened， through reviewing the whole story of the patient， and hormone and MRI examination， acromegaly caused by pituitary tumor releasing excess growth hormone was diagnosed. After operation， the appearance and bone were both recovered. Acromegaly is a rare chronic disease which combined with different complications in several systems，and subacute thyroiditis as the first manifestation is rare. After reviewing the literature， growth hormone may play a role in the crosstalk between immune system and neuroendocrine system， which may give new way of knowing acromegaly.

[Key words] Acromegaly; Subacute thyroiditis; Pituitary; Growth factor; First clinical manifestation

肢端肥大癥是因垂體或垂體外組織分泌過(guò)多生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）導(dǎo)致的一系列病理生理變化[1-2]，在我國(guó)其發(fā)病到診斷通常需要十年左右時(shí)間[3]，臨床上容易漏診的原因主要因?yàn)槠渑R床異質(zhì)性，通常以各種各樣的并發(fā)癥為首發(fā)癥狀，包括高血壓、心功能不全、糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合征、骨關(guān)節(jié)病、皮膚病、不孕不育等，至各個(gè)相關(guān)科室診治，而未能得到病因診治;而沒(méi)有得到正確及時(shí)診治的肢端肥大癥患者較正常人群壽命縮短15～20年[4]。根據(jù)其病理類型分為致密顆粒型生長(zhǎng)激素瘤和稀疏顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤，前者更常見(jiàn)，多發(fā)生于中老年人，起病隱匿緩慢，因身體改變緩慢未予重視，直至發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥才被發(fā)現(xiàn)，因此提高對(duì)肢端肥大癥早期診斷和治療刻不容緩。而臨床上關(guān)于肢端肥大癥與甲狀腺疾病的關(guān)系，多集中在甲狀腺腫大或結(jié)節(jié)，認(rèn)為生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin growth factor-1，IGF-1）過(guò)量引起甲狀腺過(guò)度生長(zhǎng)是肢端肥大癥內(nèi)臟肥大的表現(xiàn)之一[5-6]。而作為以病毒感染為誘因，以自身免疫為基礎(chǔ)的亞急性甲狀腺炎（以下簡(jiǎn)稱“亞甲炎”）為首發(fā)的肢端肥大癥，國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道。我們?cè)谂R床遇到1例先后因骨折、痤瘡、卵巢多囊樣改變、甲狀腺結(jié)節(jié)就診于多科室，后因亞甲炎至內(nèi)分泌科，明確垂體微腺瘤引起生長(zhǎng)激素分泌增多導(dǎo)致肢端肥大癥，手術(shù)切除垂體瘤后隨訪的病例，在此分享，為大家對(duì)肢端肥大癥的診治拓展思路。

1 病例資料

患者女，36歲，因“進(jìn)行性面容改變、四肢粗大8年，頸前疼痛2周”于2015年9月17日收入廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）?；颊哂?007年生產(chǎn)后開(kāi)始無(wú)明顯誘因出現(xiàn)面容改變，額骨增生、肥大，前額斜度增長(zhǎng)，眉弓外突，顴骨及下頜骨增大突出，唇舌增厚，鼻翼增寬，伴手腳變大，手指關(guān)節(jié)明顯增大、增粗，腳掌變寬，鞋碼由37碼增至39碼，無(wú)頭暈、嗜睡、盜汗、體力下降，無(wú)頭痛，無(wú)惡心嘔吐，無(wú)怕冷，無(wú)口干、多飲、多尿，無(wú)視物模糊，視野、視力正常，食欲佳，大便正常，體重?zé)o明顯改變。2010年3月不慎扭傷右足外踝關(guān)節(jié)，當(dāng)時(shí)平片提示未見(jiàn)骨折;2011年1月起無(wú)誘因開(kāi)始出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、顏面部多發(fā)痤瘡伴下肢水腫，無(wú)溢乳，超聲提示左側(cè)卵巢多囊樣改變，尿常規(guī)未見(jiàn)異常，予黃體酮等治療，月經(jīng)及面部痤瘡改善不明顯，2013年5月復(fù)查附件超聲示子宮肌瘤、雙側(cè)卵巢多囊樣變;間斷門診激素治療至2015年2月復(fù)查子宮附件超聲未見(jiàn)異常;2013年10月發(fā)現(xiàn)雙側(cè)乳腺增生;2015年4月患者不慎跌倒后右肘關(guān)節(jié)受力著地，X線片提示右尺骨鷹嘴撕脫骨折，予切開(kāi)復(fù)位固定等治療;2015年6月因頸部腫物，但無(wú)疼痛、發(fā)熱、怕熱、多汗等不適至我院就診考慮“甲狀腺良性結(jié)節(jié)”未予治療;2015年9月初開(kāi)始出現(xiàn)頸前疼痛，左側(cè)明顯，可放射至耳后，無(wú)畏寒、發(fā)熱，初未予重視，后漸出現(xiàn)怕熱、多汗，心悸、手抖，2015年9月8日至我院門診查甲狀腺功能示：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）10.89 pmol/L↑↑、促甲狀腺素（TSH）0.009 mU/L↓↓、游離甲狀腺素（FT4）27.80 pmol/L↑↑;甲狀腺彩超示雙側(cè)甲狀腺體積增大，甲狀腺內(nèi)片狀低回聲（考慮：亞甲炎可能）;血沉45 mm/h，甲狀腺靜態(tài)顯像提示甲狀腺攝碘率降低;“亞甲炎、甲狀腺毒癥、癥狀性甲狀腺功能亢進(jìn)”診斷明確;查體時(shí)發(fā)現(xiàn)患者皮膚粗糙、毛孔粗大，眉弓、下頜骨前突，手指粗大;結(jié)合既往多發(fā)骨折、多囊卵巢病史及面部、四肢骨骼改變特點(diǎn)，考慮“肢端肥大癥垂體生長(zhǎng)激素瘤”，立即完善生長(zhǎng)激素14.535 μg/L（0.014～5.219 μg/L）、IGF-1 413.97 ng/mL（115～358 ng/mL）;垂體磁共振檢查報(bào)“垂體左底部微腺瘤”，診斷“亞甲炎、癥狀性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥、垂體生長(zhǎng)激素瘤？肢端肥大癥”收入我院內(nèi)分泌科?；颊咦云鸩∫詠?lái)，精神一般，食欲尚可，睡眠可，大小便正常，身高、體重近年來(lái)無(wú)明顯變化。入院后查體：體溫36.3℃，脈搏76次/min，呼吸20次/min，血壓109/66 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高168 cm，體重65 kg，體重指數(shù)23.03 kg/m2。神清，精神可，全身皮膚無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，顏面部皮膚稍粗糙，毛孔粗大，眉弓、下頜骨前突，粗測(cè)視野無(wú)缺損，鼻翼肥大，唇厚舌大;雙側(cè)甲狀腺增大，可觸及結(jié)節(jié)，壓痛明顯;雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音;心率76次/min，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及心臟雜音;腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及;雙手掌厚大，手指增粗，手腕增粗，雙足增寬，掌足底肥厚，后跟及踝部增粗，雙下肢無(wú)明顯水腫。考慮亞甲炎引起癥狀性甲狀腺功能亢進(jìn)，未予抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物治療，予“強(qiáng)的松20 mg/d、布洛芬緩釋膠囊0.3 g/d”?；颊叻幒箢i前疼痛較前減輕，逐漸減少激素用量，維持布洛芬治療。完善垂體各激素軸評(píng)估，促腎上腺皮質(zhì)激素2.860 pmol/L、皮質(zhì)醇（8：00）249.80 nmol/L;性激素六項(xiàng)：睪酮1.05 nmol/L、孕酮4.91 nmol/L、垂體泌乳素24.33 μg/L、促黃體激素9.28 U/L、雌二醇127.0 pmol/L、促卵泡激素4.88 U/L均未見(jiàn)異常;空腹胰島素15.01 mU/L（2.6～24.9 mU/L）;肝、腎功、血脂、電解質(zhì)、甲狀旁腺素等未見(jiàn)異常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶7 U/L、三酰甘油0.95 mmol/L、總膽固醇3.54 mmol/L、肌酐49 μmol/L、尿酸321 μmol/L、尿素氮1.8 mmol/L、糖5.4 mmol/L、鈣2.21 mmol/L。重新閱讀垂體磁共振：垂體左底部微腺瘤，大小約1.1 cm×0.7 cm，T1WI稍低信號(hào)影，邊界清楚，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)早期可見(jiàn)強(qiáng)化，增強(qiáng)掃描與強(qiáng)化明顯的正常垂體相比較呈相對(duì)低信號(hào)，垂體柄受壓縮短略向右側(cè)偏移，鞍底未見(jiàn)下陷，視交叉未見(jiàn)受壓上抬。左側(cè)海綿竇略受壓。見(jiàn)圖1。心臟彩超：心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常。2015年9月21日擬“鞍區(qū)占位，肢端肥大癥，亞甲炎”轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科，2015年9月23日行神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶垂體瘤切除術(shù);術(shù)程順利。術(shù)后第2天復(fù)查生長(zhǎng)激素0.408 μg/L;促甲狀腺素0.007 mU/L、游離甲狀腺素30.67 pmol/L;病理回報(bào)垂體腺瘤;復(fù)查磁共振鞍區(qū)占位已切除;電解質(zhì)未見(jiàn)異常;無(wú)明顯視力變化及尿崩癥。2015年9月29日出院，院外繼續(xù)強(qiáng)的松聯(lián)合抑酸護(hù)胃治療;2015年10月8日復(fù)查時(shí)仍訴頸部疼痛，較前緩解明顯，復(fù)查生長(zhǎng)激素 0.104 μg/L，垂體腎上腺、性腺軸未見(jiàn)異常，F(xiàn)T3、FT4低于正常下限，TSH未見(jiàn)異常，考慮亞甲炎后一過(guò)性甲狀腺功能低下，維持小劑量強(qiáng)的松抗炎治療。2015年11月20日復(fù)診自訴鞋碼較前縮小，查體見(jiàn)皮膚較前細(xì)膩，毛孔縮小，面部輪廓較前柔和，眉弓、下頜骨突出改善，完善葡萄糖抑制生長(zhǎng)激素試驗(yàn)結(jié)果如下：基礎(chǔ)生長(zhǎng)激素4.315 μg/L，IGF-1 121.06 ng/mL，血糖4.4 mmol/L;30 min生長(zhǎng)激素0.546 μg/L，IGF-1 127.96 ng/mL，血糖5.9 mmol/L;60 min生長(zhǎng)激素 0.182 μg/L，IGF-1 123.61 ng/mL，血糖6.1 mmol/L;120 min生長(zhǎng)激素0.104 μg/L，IGF-1 129.54 ng/mL，血糖4.4 mmol/L。盡管基礎(chǔ)生長(zhǎng)激素有波動(dòng)，但I(xiàn)GF-1在正常范圍;抑制后生長(zhǎng)激素谷值可明顯下降至1 μg/L;且患者癥狀逐漸改善，遂繼續(xù)觀察病情轉(zhuǎn)歸;甲狀腺疼痛基本緩解，復(fù)查血糖、肝功、骨密度等均在正常范圍，維生素D略低于正常;血沉降至正常;甲狀腺功能示FT3正常，F(xiàn)T4略低于正常，TSH 4.81 mU/L（0.27～4.2 mU/L）;維持小劑量激素聯(lián)合骨化三醇治療。2015年12月22日復(fù)查患者面容繼續(xù)變化，下頜骨反張、眉弓突出改善，手腳變窄，頸部疼痛完全緩解，生長(zhǎng)激素3.133 μg/L，IGF-1 148.24 ng/mL，甲狀腺功能、皮質(zhì)激素、性激素六項(xiàng)、血糖、血沉均在正常范圍;復(fù)查磁共振垂體較前塌陷，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā);停止亞甲炎的激素治療，繼續(xù)予骨化三醇。2016年2月2日復(fù)查下頜骨、眉弓回縮明顯，鞋碼減至38碼，復(fù)查生長(zhǎng)激素降至1.226 μg/L，IGF-1 150.09 ng/mL;皮質(zhì)激素、甲狀腺功能、性激素、電解質(zhì)、血糖等均未見(jiàn)異常;2017年7月12日復(fù)查葡萄糖抑制生長(zhǎng)激素試驗(yàn)結(jié)果回報(bào)，生長(zhǎng)激素隨機(jī)值低于2.5 μg/L，抑制后低于1 μg/L，按照國(guó)內(nèi)外指南的標(biāo)準(zhǔn)已達(dá)到生物學(xué)治愈[3，7-8]，復(fù)查垂體各激素軸、血糖、骨密度等均未見(jiàn)異常，復(fù)查甲狀腺超聲提示雙側(cè)甲狀腺大小對(duì)稱，未見(jiàn)結(jié)節(jié)、異常密度影。

2 討論

因生長(zhǎng)激素增多可累及各系統(tǒng)，肢端肥大癥的合并癥及首發(fā)癥狀多種多樣，臨床上多集中在其對(duì)心血管、皮膚、骨關(guān)節(jié)、糖代謝、呼吸系統(tǒng)等方面影響，而其對(duì)甲狀腺的影響，認(rèn)為主要表現(xiàn)在甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺增大，伴或不伴甲狀腺功能異常。在2011年美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)肢端肥大癥診療指南中指出，73%肢端肥大癥患者超聲下可見(jiàn)甲狀腺腫大，而4%～14%肢端肥大癥患者合并甲狀腺功能亢進(jìn)，與垂體瘤不適當(dāng)分泌TSH有關(guān)[7，9];但并未見(jiàn)關(guān)于肢端肥大癥合并或以亞甲炎為首發(fā)癥狀的數(shù)據(jù)。而來(lái)自意大利的一項(xiàng)關(guān)于肢端肥大癥的多中心研究報(bào)道中[10]，肢端肥大癥80%～90%合并有甲狀腺腫大，合并甲狀腺功能異常相對(duì)少見(jiàn);在258例肢端肥大癥的多中心研究報(bào)道中有202例（78%）患者出現(xiàn)甲狀腺病變，對(duì)照組150例非功能性垂體瘤或PRL瘤患者中，僅27%有甲狀腺病變;而在肢端肥大癥組中以非毒性甲狀腺腫為主（149例，占57.7%，其中結(jié)節(jié)性甲狀腺腫占40%，彌漫性甲狀腺腫占16.7%），毒性甲狀腺腫38例，占14.7%（結(jié)節(jié)性37例，彌漫性1例），此外合并TSH瘤2例，甲狀腺癌3例，橋本甲狀腺炎12例，盡管合并甲狀腺疾病多種多樣，但依然未見(jiàn)合并或以亞甲炎為首發(fā)表現(xiàn)的報(bào)道。

當(dāng)以“肢端肥大癥、垂體瘤、亞甲炎”為關(guān)鍵詞，在CNKI數(shù)據(jù)檢索發(fā)現(xiàn)我國(guó)尚無(wú)一例報(bào)道。而亞甲炎被認(rèn)為是與病毒感染相關(guān)的一種自身免疫性甲狀腺疾病。當(dāng)以“自身免疫性甲狀腺疾?。╰hyroid autoimmune disorders）、肢端肥大癥（acromegaly）”為關(guān)鍵詞在PubMed上檢索時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)相關(guān)的研究不多[11-12]，關(guān)于自身免疫性甲狀腺疾病與肢端肥大癥的幾項(xiàng)重要研究都集中在甲狀腺相關(guān)抗體上[13-14]，并未見(jiàn)到合并亞甲炎的報(bào)道;而且關(guān)于肢端肥大癥與自身免疫性甲狀腺疾病的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議，包括來(lái)自美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（National Health and Nutrition Examination Survey，NANHESⅢ）的數(shù)據(jù)[15]，意大利Gasperi等的多中心報(bào)道[10]，日本學(xué)者Ishibashi等[16]的研究中，發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥中甲狀腺相關(guān)抗體陽(yáng)性人群占6.3%～23%;尤其2015年Manavela等[17]回顧了阿根廷一家中心共116例確診的肢端肥大癥患者，發(fā)現(xiàn)其中25%肢端肥大癥患者合并甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）升高（正常對(duì)照組為10%），而進(jìn)一步對(duì)結(jié)節(jié)與IGF-1進(jìn)行相關(guān)分析，并未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此文章最后的結(jié)論是與傳統(tǒng)的肢端肥大癥引起的甲狀腺增大、結(jié)節(jié)等甲狀腺疾病機(jī)制不同，自身免疫性甲狀腺疾病似乎是其通過(guò)另一種機(jī)制影響甲狀腺的結(jié)果。而關(guān)于肢端肥大癥與免疫系統(tǒng)關(guān)系，也有學(xué)者不斷提出新觀點(diǎn)，認(rèn)為生長(zhǎng)激素是T淋巴細(xì)胞成熟的免疫調(diào)節(jié)器，其通過(guò)對(duì)胸腺內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化及細(xì)胞因子產(chǎn)生等諸方面影響胸腺T細(xì)胞成熟[18-19];在體內(nèi)試驗(yàn)也觀察到大量的生長(zhǎng)激素可以刺激小鼠的淋巴細(xì)胞遷移導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺炎[20];在這場(chǎng)免疫與神經(jīng)內(nèi)分泌的對(duì)話中，看到生長(zhǎng)激素可以激活免疫系統(tǒng)，但依然需要更多的證據(jù)來(lái)證明這種作用。

本例患者以亞甲炎、甲狀腺毒癥、甲狀腺功能亢進(jìn)為首發(fā)表現(xiàn);詳細(xì)回顧病史，患者面容逐漸改變近8年，近5年間反復(fù)因外傷后骨折、月經(jīng)紊亂、痤瘡、卵巢多囊樣變先后就診于骨科、婦產(chǎn)科、皮膚科等多科室，后因亞甲炎就診我科，首診時(shí)即因患者典型面容伴手足改變考慮肢端肥大癥、垂體瘤，完善生長(zhǎng)激素、IGF-1、垂體磁共振等檢查基本明確診斷。手術(shù)切除腫瘤后2～3個(gè)月，門診多次復(fù)查生長(zhǎng)激素在3～4 μg/L之間波動(dòng)，但I(xiàn)GF-1在正常范圍;且葡萄糖抑制后生長(zhǎng)激素可明顯下降至1 μg/L以下;3個(gè)月后復(fù)查生長(zhǎng)激素逐漸降至1.2 μg/L左右;考慮靜態(tài)生長(zhǎng)激素有波動(dòng)，隨訪及監(jiān)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸應(yīng)以IGF-1、葡萄糖抑制后生長(zhǎng)激素為主。

而亞甲炎為首發(fā)癥狀的肢端肥大癥無(wú)論在臨床上，還是復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)都屬罕見(jiàn)，免疫系統(tǒng)如何與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)話的文獻(xiàn)報(bào)道不多，亞甲炎究竟是肢端肥大癥、過(guò)多生長(zhǎng)激素通過(guò)免疫系統(tǒng)在甲狀腺的特殊表現(xiàn)，還是兩者僅僅是巧合發(fā)生在同一例患者身上，還有待于今后在臨床通過(guò)更多的病例，更仔細(xì)了解患者全身情況及病史，認(rèn)識(shí)更多肢端肥大癥在全身各系統(tǒng)、各組織的不同表現(xiàn)。

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（收稿日期：2018-06-05 ?本文編輯：蘇 ? 暢）