羅小瓊 覃莉 韋敬錫

【關鍵詞】?影響因素;夫精人工授精;妊娠結局;促排方案

中圖分類號：R714.8?文獻標識碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.06.027

宮腔內(nèi)人工授精（intrauterine insemination，IUI）是人類的一種輔助生殖技術，是把排出體外的精子進行一系列優(yōu)化處理后，采用人工的方法將其注射至宮腔，使優(yōu)化后的精子游到輸卵管并和卵子自然結合，形成受精卵，在子宮著床，最終成功妊娠。目前被認為是一種相對安全的輔助生殖技術。女性的年齡、不受孕的時間和卵巢的疾病是影響人工授精臨床妊娠率的重要因素。IUI包括兩種類型：夫精人工授精和供精人工授精，以夫精宮腔內(nèi)人工授精為主，后者是通過將優(yōu)化后的精液注射到子宮腔內(nèi)，使精子活力增加，游動到受精部位的距離縮短，改善了一些不良因素對精子的影響，從而增加了受孕機會[1]。與其他增加女性受孕的技術相比，IUI操作方法簡單、創(chuàng)傷小、安全、經(jīng)濟，在當前醫(yī)療水平背景下，該方法已成為受孕困難的夫婦首選的輔助生殖技術。但需要客觀認識到的一點是，當前人工授精的周期妊娠率多徘徊在5%～15%，最高也僅在20%左右[2]，尚未達到臨床預期。IUI成功率受很多因素的制約，如患者年齡及卵巢儲備功能、病因、不孕年限、促排方案、子宮內(nèi)膜厚度、授精時機和周期數(shù)等，各因素對其妊娠率的影響目前尚無統(tǒng)一結論，各生殖中心的報道也有很大不同，因此，探討人工授精的影響因素對指導不孕患者制定個性化的治療方案，提高其助孕成功率有重要意義。

1?患者年齡及卵巢儲備功能

年齡及卵巢儲備功能是公認的與助孕結果密切相關的因素。女性的生育力隨著年齡增長逐步降低，年齡是導致不孕的一個獨立因素，與妊娠率明顯相關[3]。女性35歲以后IUI妊娠率開始降低，40歲以后急劇下降[4]。影響IUI治療中妊娠率的原因可能包括以下因素：卵巢儲備功能衰退（Dor）、卵子質(zhì)量下降、子宮內(nèi)膜容受性降低。其中，卵巢儲備功能的逐漸衰退是最主要原因。女性卵巢功能和年齡大小呈反比，具體表現(xiàn)為優(yōu)勢卵泡和竇卵泡數(shù)顯著減少，健康卵泡數(shù)減少著床造成卵巢甾體激素生成能力減退[5]，進一步影響妊娠率。DOR是一個漸進的過程，從卵巢儲備功能下降到卵巢功能衰竭大概需要1～6年。對于臨床上提示卵巢儲備功能下降的患者，應繼續(xù)探查病因，盡量做到在早期能夠預測和干預卵巢儲備功能衰退的發(fā)生。目前，臨床上公認，年齡>35歲是女性生殖衰老的預測指標之一，美國ACOG2015年新定的“卵巢儲備檢測”臨床實踐指南指出，女性年齡>35歲，有生育要求但超過半年未孕的，是卵巢儲備功能衰退的高危人群，應積極進行卵巢功能檢測和采取干預治療措施[6]，這也是對臨床上的不孕癥患者建議最好選擇在<35歲時治療的主要原因。

2?不孕的病因和年限

目前，不孕癥患者日益增多，病因錯綜復雜。不孕的病因可能有女方、男方因素和不明原因。女方因素目前研究較多的有排卵障礙、盆腔因素、子宮內(nèi)膜異位癥、宮頸因素、不明原因等。根據(jù)女方既往是否有過妊娠分為原發(fā)性不孕癥和繼發(fā)性不孕癥。研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性不孕癥患者妊娠率相對原發(fā)不孕癥患者高，原因是原發(fā)性不孕癥的患者除了已知的原因外，或許還與精子或者卵子微結構缺陷有關，這種缺陷可能會導致精卵結合障礙，或胚胎不能著床等，降低IUI妊娠率。繼發(fā)性不孕癥患者成功懷孕過，精卵結合障礙的比率相對低，引起的不孕癥更多的原因是排卵障礙、盆腔解剖結構的異常、宮頸因素等[7]。此外，存在男方因素、排卵障礙、宮頸問題的患者行IUI的妊娠率較高，這可能是精子在優(yōu)化處理的過程中洗滌了精漿中抑制精子活力的成分，精子密度、運動能力和穿透能力增加有關，精卵結合的概率顯著增加，妊娠率顯著提高。而IUI把精液直接注入宮腔，宮腔內(nèi)精子的濃度增加，到達輸卵管壺腹部的精子數(shù)量相應增多，解決了精子無法通過宮頸的宮頸因素導致的不育。排卵障礙女性患者促排卵成功后，增加卵泡數(shù)量和成熟卵泡排卵數(shù)目，從而增加了精卵結合機會，提高懷孕成功率。然而，臨床上就診的患者多合并一種或多種病因，其對IUI結局的影響還有待進一步探討。

隨著不孕時間的延長，不孕原因也更具復雜性，不孕程度也更加嚴重，妊娠率也會隨之降低，因此對不孕癥夫婦應早診治，盡早實施助孕技術?，F(xiàn)如今，雖然還沒有明確的規(guī)定要求接受人工授精治療的患者不孕的年限，但大部分研究顯示3年或3年以上的不孕患者的妊娠率將會大幅度下降[4]。從劉芳等人[8]的研究結果可以看出，不育年限越長，IUI妊娠率降低的趨勢將會越顯著。不育年限2年組妊娠率最高，7～9年組妊娠率相對較低，10年組14個周期里沒有患者成功妊娠。導致這些結果的原因有很多，這與隨著患者年齡的不斷增大，精神壓力日益加重，不孕因素持續(xù)長時間的作用且始終未得到糾正，甚至更加復雜化、多樣化的不孕因素有關，最終導致妊娠率的降低[9]。因此，不孕癥患者不懷孕的時間也可作為評估IUI妊娠率的預測因素。不孕癥夫婦應當盡早就醫(yī)，提早治療。

3?自然周期和促排卵周期

關于IUI治療時自然周期與促排卵周期的妊娠率，研究結果不盡相同。有研究認為[10]，促排卵周期妊娠率明顯高于自然周期，并有統(tǒng)計學意義，原因在于誘導排卵治療可以通過募集健康可受孕卵泡，改善內(nèi)膜的形態(tài)和厚度及提高黃體功能，糾正體內(nèi)輕微的內(nèi)分泌障礙、提高受孕率，另有研究[9]認為促排卵會增加患者的經(jīng)濟和思想負擔，刺激卵巢，并導致多胎妊娠，且并不能改善妊娠率。對于有排卵障礙的患者，促排卵周期IUI治療能顯著提高臨床妊娠率已經(jīng)得到證實[11]，無排卵障礙的患者是否應該進行促排卵治療迄今為止還沒有更準確的解答。因此，對于1～2個自然周期IUI治療后仍不能受孕者可采用溫和的誘導排卵方案[12]。促排卵方案應因人而異，針對患者定制不同方案，預防多胎妊娠和OHSS，提高IUI妊娠成功率。

在臨床上，促排卵周期的人工授精經(jīng)常使用的促排卵藥物有以下幾種：克羅米芬（CC）、來曲唑（LE）、人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）單獨或聯(lián)合使用等等。CC是臨床一線的促排藥物，作用機制是在下丘腦部位，與雌激素競爭受體，其同時具有較強的抗雌激素作用和較弱的雌激素作用，有研究顯示CC的抗雌激素作用表現(xiàn)在陰道上皮、宮頸和子宮內(nèi)膜，主要是造成子宮內(nèi)膜變薄，導致子宮內(nèi)膜的容受性降低，由于上述的原因，CC的促排卵結果是較高的排卵率和較低的妊娠率。LE屬于第三代的選擇性非甾體芳香化酶抑制劑，對雌激素靶組織也不會產(chǎn)生抑制作用，沒有CC的致子宮內(nèi)膜變薄的缺點，可誘發(fā)大多數(shù)的患者單卵泡發(fā)育，使多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征的風險大幅度下降。但LE可以抑制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，導致患者體內(nèi)的雄激素蓄積，體內(nèi)過高的雄激素是否影響妊娠的結局，尤其對于原本高雄激素的PCOS患者的影響還不明確。用來曲唑后對患者及胎兒影響的研究目前還沒有完整的資料，需要今后更多樣本的調(diào)查和隨訪資料及研究結果證實。有研究報道，促性腺激素組IUI的妊娠率顯著高于口服促排卵藥物CC方案或LE方案組?？肆_米芬方案或來曲唑方案聯(lián)合HMG及HMG方案妊娠率高于單獨應用克羅米芬或來曲唑方案。應用HMG后單優(yōu)勢卵泡更容易發(fā)育成熟，在早卵泡期應用克羅米芬或來曲唑后可產(chǎn)生募集卵泡的效果，與HMG聯(lián)合應用，能減少單用HMG引起的大量卵泡的啟動，這樣，既可以降低優(yōu)勢卵泡數(shù)又可以減少HMG的用量。由此可見，CC或LE聯(lián)合HMG的方案在臨床應用中更有價值，更具優(yōu)勢[12]。臨床上應根據(jù)病人的具體病因選擇合適的方案，提高IUI妊娠成功率的同時預防多胎妊娠和OHSS的發(fā)生。

4?子宮內(nèi)膜類型和厚度

囊胚和子宮內(nèi)膜發(fā)育同步且功能協(xié)調(diào)是受精卵著床的必備條件之一，因此子宮內(nèi)膜的厚度和形態(tài)也是影響IUI成功率的重要因素。某些時候，子宮內(nèi)膜變厚時，妊娠率也隨之提高。有研究表明，在注射HCG后，通過經(jīng)陰道超聲檢測子宮內(nèi)膜和類型，可以作為IUI妊娠率的參考。Momeni M和Rahbar MH等[13]研究結果顯示，當子宮內(nèi)膜厚度在8～14 mm時，受精卵最容易著床，內(nèi)膜呈現(xiàn)三線型形態(tài)的患者最容易受孕;患者內(nèi)膜形態(tài)為同質(zhì)回聲時不容易受孕。李穎等人[14]研究結果顯示，在HCG扳機日，患者的子宮內(nèi)膜大于7 mm時，IUI臨床妊娠率明顯大于子宮內(nèi)不足（小于等于）7 mm的患者（P<0.01）。此外，內(nèi)膜7～8 mm厚的患者與內(nèi)膜超過8 mm厚的患者妊娠率差異并不明顯。相關中心資料[15]顯示，子宮內(nèi)膜厚度7～10 mm實驗組患者IUI妊娠率明顯高于內(nèi)膜<7 mm組患者;內(nèi)膜厚度>10 mm，IUI妊娠率又有所下降。因此，內(nèi)膜存在一個相對適合胚胎種植的厚度范圍，在這個范圍內(nèi)IUI的成功率差別不大[16]。那么，正確檢測和評估內(nèi)膜類型、厚度，對提高IUI妊娠率有著重大的作用。

5?人工授精時機

已知精子可以在女性的生殖道內(nèi)存活48～72小時，在24小時內(nèi)與卵子結合的能力最強;卵子排出后在12～24小時之內(nèi)有受精的能力，排卵后12小時內(nèi)卵子的受精能力最強，因此在排卵前后24小時內(nèi)行IUI妊娠率最高，無論是在排卵前還是在排卵后行IUI，距排卵時間越近成功妊娠率越高。一般來說，在卵泡破裂后6小時左右，卵母細胞才可以成功接受精子完成受精過程，因此，即使在卵泡破裂時精子進入輸卵管也需要6小時后才會受精[17]。就IUI的時機而言，有文獻研究認為在應用hCG 24～36 h后妊娠率較好;但也有研究報道應用hCG 38～48 h后行IUI比小于38h時的妊娠率更高。Ombelet[18]認為最佳的授精時機可能在hCG注射后12～36小時之間。但Yang等[19]的研究結果顯示，HCG注射后12～48小時授精的妊娠率相似。選擇在排卵前約12小時內(nèi)單次IUI與排卵前后24小時內(nèi)進行兩次IUI，兩種方式的妊娠率無明顯差異。李斯晨等[20]研究發(fā)現(xiàn)，只要確定卵泡破裂，排卵前后行IUI、行1次或2次IUI妊娠率無差異;但IUI后卵泡無破裂，則妊娠率為0～2.85%。說明IUI時機的重要性，僅行單次IUI也能達到理想的妊娠率，相比兩次IUI可以減輕患者的心理壓力和治療費用。

6?人工授精的周期數(shù)

有研究表明[21]，增加IUI的治療周期數(shù)獲得更高的妊娠率，他們發(fā)現(xiàn)連續(xù)9次IUI治療患者累積妊娠率可達25%。而也有研究表明[22]，隨著IUI授精周期數(shù)增加臨床妊娠率呈下降趨勢，人工授精周期數(shù)為第1、2、3大于3周期者，臨床妊娠率分別為17.07%、15.56%、12.00%、10.34%，資料顯示第一周期妊娠率最高，大于3周期后增加IUI周期數(shù)并不能增加妊娠率。劉文靜等[23]研究發(fā)現(xiàn)，IUI第4周期以上的妊娠率較第1、2、3周期明顯下降。目前普遍認為前2次IUI治療妊娠率較高，對3周期以上IUI治療未妊娠者，應考慮患者是否伴有其他不孕的原因，需進一步尋找不孕原因，建議將治療方案及時改為IVF-ET治療，以免增加患者思想和經(jīng)濟負擔，延長不孕的年限。IUI的治療周期數(shù)還有待進一步驗證。

綜上所述，影響夫精宮腔內(nèi)人工授精的妊娠率與患者年齡及卵巢儲備功能、病因、不孕年限、促排方案、子宮內(nèi)膜厚度、授精時機和周期數(shù)等相關，如何提高IUI妊娠率仍是生殖醫(yī)學研究和解決的重點。

參?考?文?獻

[1]?Oktem M，Altinkaya SO，Yilmaz SA，et al.Effect of luteal phase support after ovulation induction and intrauterine insemination[J].Gynecological Endocrinology，2014，30（12）：909-912.

[2]?Aydin Y，Hassa H，Oge T，et al.A randomized study of simultaneous hCG administration with intrauterine insemination in stimulated cycles[J].European Journal of Obstetrics Gynecology & Reproductive Biology，2013，170（2）：444-448.

[3]?Schorsch M，Gomez R，Hahn T，et al.Success Rate of Inseminations Dependent on Maternal Age？ An Analysis of 4246 Insemination Cycles[J].Geburtshilfe Und Frauenheilkunde，2013，73（08）：808-811.

[4]?許詠樂，張?艷，李?嶸，等.1，030個宮腔內(nèi)人工授精周期的女方因素分析[J].生殖醫(yī)學雜志，2013，22（2）：110-113.

[5]?寧小梅.影響夫精宮腔內(nèi)人工授精妊娠率的相關因素探討[D].廣州：廣州醫(yī)學院，2010.

[6]?Practice COG.Committee opinion no.618： Ovarian reserve testing[J].Obstetrics & Gynecology，2015，125（1）：268.

[7]?徐慶陽，彭弋峰，胡衛(wèi)華，等.195個周期宮腔內(nèi)人工授精結局的影響因素探討[J].皖南醫(yī)學院學報，2013，32（4）：271-274.

[8]?劉?芳，陳秀娟，王薩仁，等.影響宮腔內(nèi)人工授精妊娠率的多因素分析[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學學報，2016，38（3）：215-219.

[9]?孫?婧，權孝珍，謝明霞，等.1382周期宮腔內(nèi)夫精人工授精臨床因素分析[J].中國婦幼保健，2011，26（11）：1658-1660.

[10]?Isa AM，Abu-Rafea B，Alasiri SA，et al.Accurate Diagnosis as a Prognostic Factor in Intrauterine Insemination Treatment of Infertile Saudi Patients[J].Journal of Reproduction & Infertility，2014，15（4）：184-189.

[11]?徐仰英，王海燕，喬?杰，等.促排卵對不同病因患者宮腔內(nèi)人工授精妊娠結局的影響[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2013，21（11）：94-96.

[12]?劉金勇，王?媁，劉嘉茵.自然周期和促排卵周期宮腔內(nèi)人工授精臨床結局的比較[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2010，26（8）：601-604.

[13]?Momeni M，Rahbar MH，Kovanci E.A meta-analysis of the relationship between endometrial thickness and outcome of in vitro fertilization cycles[J].Fertility & Sterility，2009，92（3）：S153-S153.

[14]?李?穎，王慧春，劉慧文，等.夫精人工授精影響因素分析[J].生殖醫(yī)學雜志，2016，25（6）：499-504.

[15]?吳成亮，巢時斌，辜?敏，等.369例夫精宮腔內(nèi)人工授精妊娠率相關因素分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（1）：150-152.

[16]?Amir W，Micha B，Ariel H，et al.Predicting factors for endometrial thickness during treatment with assisted reproductive technology[J].Fertility & Sterility，2007，87（4）：799-804.

[17]?肖?瀟，蔡立義，熊?芳，等.反復宮腔內(nèi)人工授精周期次數(shù)與臨床妊娠結局的關系[J].中國婦幼保健，2014，29（13）：2054-2056.

[18]?Ombelet W.Evidence-based recommendations for IUI in daily practice[J].Middle East Fertility Society Journal，2013，18（2）：74-77.

[19]?Yang F，Jin H，Zhu LP，et al.Timing of IUI Treatment after hCG Administration 1～48 h Affecting Pregnancy Rate[J].Jouranal of Reproduction & Contraception，2008，19（3）：147-151.

[20]?李斯晨，吳乙璇，劉見橋，等.夫精宮腔內(nèi)人工授精手術時機和妊娠相關性分析[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2016，35（6）：463-465.

[21]?Custers IM，Steures P，Hompes P，et al.Intrauterine insemination：how many cycles should we perform？[J].Human Reproduction，2008，23（4）：885.

[22]?尹敏娜，劉春林，劉?俊，等.影響促排卵宮腔內(nèi)人工授精臨床妊娠率相關因素分析[J].中國計劃生育和婦產(chǎn)科，2016，8（5）：19-23.

[23]?劉文靜，李文濤，張榮玲，等.宮腔內(nèi)人工授精臨床妊娠率的影響因素分析[J].中華男科學雜志，2015，21（11）：992-996.