陳昱升 (江蘇省徐州醫(yī)科大學(xué),江蘇徐州221000)

0 引言

帕金森癥在臨床上較為常見,屬于高發(fā)性中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,青年家族病例亦有報(bào)道,其中,外傷、情緒低落、過度勞累、寒冷均可致病。該癥最早由英國(guó)醫(yī)生James Parkinson在1817率先描述；統(tǒng)計(jì)臨床資料表明,65歲以上的老年人群患病率為2%。截肢目前為止,我國(guó)的帕金森病患者人數(shù)已超過200萬［1］。該癥多見于50歲后發(fā)病,男性發(fā)病率稍高于女性,起病緩慢,病情逐漸進(jìn)展；且臨床癥狀主要分為三類：即靜止性震顫,明顯表現(xiàn)為手抖、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀。其中以震顫最為常見,依次表現(xiàn)為步行障礙、肌強(qiáng)直及運(yùn)動(dòng)遲緩；癥狀多從一側(cè)的上肢開始,逐漸進(jìn)展到同側(cè)下肢、對(duì)側(cè)上肢及下肢?；颊吒惺艿降淖钤绲牟贿m可能是肢體震顫和僵硬。但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,現(xiàn)存發(fā)病機(jī)制無法進(jìn)行單獨(dú)解釋,因此,臨床上普遍認(rèn)定為是多種因素所共同作用的結(jié)果。因外周血研究技術(shù)的逐漸成熟,本次研究綜合近年來帕金森病外周血生物標(biāo)記物進(jìn)行研究分析,現(xiàn)將研究結(jié)果匯總?cè)缦隆?/p>

1 氧化應(yīng)激與蛋白質(zhì)聚集

帕金森病的病理研究發(fā)現(xiàn),其并發(fā)因素與自身機(jī)體的高氧化應(yīng)激狀態(tài)存在較大的關(guān)聯(lián)性,通常情況下,其氧化應(yīng)激產(chǎn)物越高,其抗氧化物質(zhì)的濃度則越低。相關(guān)文獻(xiàn)資料顯示,帕金森病患者外周血白細(xì)胞8-羥基脫氧鳥苷與血漿丙二醛水平在升高的過程中時(shí),受多種因素影響,其紅細(xì)胞谷胱甘肽過氧化酶呈顯著的降低趨勢(shì),可見,其氧化應(yīng)激產(chǎn)物與抗氧化物質(zhì)的濃度呈負(fù)相關(guān)。同時(shí),針對(duì)帕金森病患者進(jìn)行8-羥基脫氧鳥苷水平分析可見,其在帕金森病患者的各個(gè)階段,水平變化幅度較大,且均呈降低趨勢(shì),與此同時(shí),其丙二醛卻只在早期存在一定程度的升高,由此可證明,丙二醛在病理診斷的過程中尚無法作為有效的參考指標(biāo),但在早期診斷中,可適當(dāng)參考其變化趨勢(shì),結(jié)合8-羥基脫氧鳥苷與抗氧化物質(zhì)濃度水平進(jìn)行綜合對(duì)比；在機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的過程中,DJ-1的作用機(jī)制尚不明確,通過生物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),小鼠模型的紅細(xì)胞水平存在異常反應(yīng),其中,氧化型DJ-1蛋白存在明顯上升的趨勢(shì),但聯(lián)合其他指標(biāo)建立對(duì)比曲線圖發(fā)現(xiàn),其綜合性對(duì)比結(jié)果無明顯關(guān)聯(lián)性,因此可證明,DJ-1蛋白檢測(cè)的結(jié)果,與機(jī)體抗氧化應(yīng)激水平之間無明顯關(guān)聯(lián)［2］。隨著病情進(jìn)展,其病癥反應(yīng)持續(xù)加重,持續(xù)發(fā)生高反應(yīng)效果的血清血紅素加氧酶可反映出,其中可見慢性氧化應(yīng)激狀態(tài)；另外,通過對(duì)比人體中的固有抗氧化物質(zhì)可發(fā)現(xiàn),大多數(shù)物質(zhì)均可證明其慢性氧化應(yīng)激狀態(tài),如尿酸,在帕金森病患者的研究過程中,其血清中尿酸含量相較于正常水平明顯降低,但其中受到性別差異的影響,水平存在較大的差異,經(jīng)臨床分析及多種研究資料佐證,男性患者尿酸值變化情況明顯高于女性,同時(shí),尿酸值的異常升高,還將導(dǎo)致殼核多巴胺能神經(jīng)元缺失情況持續(xù)改善,具有較為敏感的反應(yīng)效果［3］。

2 線粒體功能障礙

線粒體是真核細(xì)胞的一種細(xì)胞器,其具備完整的基因組,線粒體內(nèi)的DNA,可參與蛋白質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)錄、復(fù)制等過程,因此在臨床上具有較高的研究?jī)r(jià)值,被稱為細(xì)胞能量的“引擎”；相關(guān)研究證明,帕金森病患者血小板中NADH脫氫酶活性與正常人水平相比顯著降低,但琥玻酸脫氫酶水平無明顯異常,由此可確定NADH脫氫酶活性與琥玻酸脫氫酶水平無明顯相關(guān)性聯(lián)系,同時(shí),因人體線粒體基因DNA沒有內(nèi)含子,幾乎每一對(duì)核苷酸都參與一個(gè)基因的組成,且有許多基因的序列是重疊的；在帕金森患者的淋巴細(xì)胞中,其線粒體復(fù)合體Ⅰ+Ⅲ復(fù)合體及Ⅳ活性呈下降趨勢(shì),且不具備相關(guān)性,因此可證實(shí),血小板線粒體功能,在針對(duì)帕金森病的生物學(xué)標(biāo)記物研究中仍舊缺乏一定的判定依據(jù),無法將其作為確定性參考指標(biāo),有待于臨床上做進(jìn)一步研究［4］。

3 非特異性標(biāo)記物

雖然帕金森病患者的特異性標(biāo)記物在執(zhí)行病理診斷及治療的過程中占有極為重要的比重,但針對(duì)病情變化的監(jiān)測(cè)與病情嚴(yán)重程度的判定,同樣具有十分迫切的需求；臨床研究已經(jīng)證實(shí),C反應(yīng)蛋白具有提示炎癥急性期的作用,其作為一種高靈敏度、高特異性、重復(fù)性好的定量測(cè)定方法,在病理研究過程中發(fā)現(xiàn),帕金森病患者選擇性多巴胺神經(jīng)元損傷與人體免疫系統(tǒng)的特異性具有高度吻合性,由此可證明,帕金森病與免疫異常之間存在極為密切的聯(lián)系,同時(shí),外周血淋巴細(xì)胞的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)過程中,其多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的免疫反應(yīng)存在明顯升高趨勢(shì),進(jìn)一步確定,帕金森患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度相較于正常人處于較慢階段,同時(shí)存在一定的損傷［5］。結(jié)合臨床研究現(xiàn)狀發(fā)現(xiàn),帕金森患者具有胰島素及S100B蛋白免疫受體等問題均已被臨床證實(shí)；由此,患者自身免疫功能將間接導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境變化,引起微循環(huán)紊亂,從而在一定程度上加重病情。另外,在面對(duì)炎癥反應(yīng)的研究過程中,尚未取得有效突破,臨床上針對(duì)帕金森患者與炎癥反應(yīng)的關(guān)系尚未確定,但其中血清IL-6水平有升高的傾向,與此同時(shí),通過反復(fù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),其血清含量與帕金森患者的嚴(yán)重程度并無直接關(guān)聯(lián),雖遲發(fā)型帕金森病與血清可溶性腫瘤壞死因子具有一定間接的聯(lián)系,但尚無法確定其能夠左右病情進(jìn)程。BDNF、GNDF、EGF等均為臨床上十分常見的神經(jīng)保護(hù)因子,該類因子在患者神經(jīng)元的生長(zhǎng)過程中扮演著十分重要的角色,可有效促使其生長(zhǎng)發(fā)育［6］。經(jīng)病理研究發(fā)現(xiàn),帕金森患者BDNF、GNDF、EGF等因子相較于正常人均有不同程度的損傷,其中以EGF水平最為明顯,通過研究分析普遍認(rèn)為,其與患者認(rèn)知功能的缺失存在直接關(guān)聯(lián),但針對(duì)其血管內(nèi)皮因子的研究卻未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性變化,同時(shí),BDNF是保障多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵,HGF是保障未成熟神經(jīng)元的重要因子,在多種生長(zhǎng)因素的遷移與生存過程中均具有十分顯著的效果,因此,該類因子在病理分析中具有較高的敏感度,可將其作為臨床病理診斷的參考依據(jù),以便于臨床上盡早確診病情,降低病情惡化風(fēng)險(xiǎn)。

4 生物組學(xué)

生物組學(xué)具有高效、快速、精確、通量性優(yōu)良等臨床特點(diǎn),也是生物學(xué)標(biāo)記物發(fā)展的未來,但在現(xiàn)階段,其技術(shù)較為復(fù)雜,同時(shí)其造價(jià)昂貴,在一定程度上限制了自身發(fā)展。與此同時(shí),代謝組學(xué)的應(yīng)用不斷得到重視,其能夠通過庫倫陣列地愛你化學(xué)檢測(cè)、高效液相色譜檢測(cè)等方式,檢出帕金森患者尿酸、8-羥基脫氧鳥苷等敏感因素。同時(shí),金屬組學(xué)可通過連鎖圖譜分析模式,檢測(cè)機(jī)體內(nèi)多種元素與帕金森病的關(guān)聯(lián),其中發(fā)現(xiàn),鋁、鐵、錳、鋅等元素與帕金森病的表現(xiàn)最為密切。

5 帕金森病外周血生物標(biāo)志物研究進(jìn)展分析

5.1 多巴胺能夠遞質(zhì)相關(guān)生物分子 多巴胺是人體的重要神經(jīng)物質(zhì),其與人體的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知功能等多種行為關(guān)聯(lián)密切,同時(shí)與其內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能存在一定聯(lián)系,多巴胺的本質(zhì)是一種中樞神經(jīng)遞質(zhì),通過作用于靶細(xì)胞上的多巴胺受體,能夠發(fā)揮相應(yīng)的效果?，F(xiàn)代研究證實(shí),多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體由12個(gè)跨膜區(qū)所構(gòu)成,其能夠給為再攝取突觸間隙的多巴胺從而限制多巴胺能受體激活時(shí)間,中止神經(jīng)細(xì)胞之間的信息傳遞。相關(guān)

研究顯示,未接受藥物治療或多巴胺受體激動(dòng)劑治療的PD患者PBL多巴胺含量顯著低于正常水平；同時(shí),上個(gè)世紀(jì)臨床上即已通過單光子反射計(jì)算機(jī)斷層成像技術(shù)證實(shí)了PD患者紋狀體DAT減少,因此可有利于早期PD患者的進(jìn)一步診；另外,近年來有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),接受左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑治療的PD患者PBL與紋狀體上的DAT表達(dá)高度相關(guān),繼而對(duì)藥物針對(duì)ADT表達(dá)的調(diào)節(jié)作用研究可發(fā)現(xiàn)多巴胺受體激動(dòng)劑促使PD患者PBL上DAT表達(dá)減少效果,側(cè)面否定了左旋多巴的此種功能。

5.2 膽堿能遞質(zhì)相關(guān)生物分析 紋狀體中多巴胺與乙酰膽堿是最為重要的兩大地址系統(tǒng)的功能,其相互抵抗,二者之間存在十分微妙的平衡,同時(shí)對(duì)基底節(jié)運(yùn)動(dòng)功能提供著重要的調(diào)節(jié)效果；而臨床研究證實(shí),PD患者紋狀體多巴胺含量明顯降低,從而影響一下你單間系統(tǒng),知識(shí)肌張力增高,動(dòng)作減少,從而在一定程度上左右病情。同時(shí)膽堿酯酶水解失活的影響,PD患者額葉與尾狀核的毒蕈堿性受體增加,但腦橋被蓋被外側(cè)核、伏隔核及黑質(zhì)無變化；同時(shí)PD患者額葉、顳葉、頂葉及海馬、尾狀核等的煙堿型受體水平明顯降低；因此深入分析需結(jié)合該類受體的含量與疾病的嚴(yán)重程度。

5.3 腺苷受體 腺苷受體包括A1、A2A、A2B及A3四中亞型,其均為G蛋白受體,A1與A3受體可在一定程度上抑制環(huán)磷酸腺苷,A2A與A2B可在一定程度上刺激腺苷酸環(huán)化酶,同時(shí)誘導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷水平激增,幾種受體中A2A與PD患者的病情發(fā)展聯(lián)系最為緊密,能夠有效降低患者多巴胺與D2受體的親和力,引發(fā)不同程度的D2受體反向作用效果,近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),PD患者豆?fàn)詈藲2A受體密度顯著增加,因此可證實(shí),疾病嚴(yán)重程度與A2A受體的增加高度相關(guān),患者受體在淋巴細(xì)胞膜上的密度越高,其導(dǎo)致多種臨床并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)便同時(shí)提升,可根據(jù)其水平變化情況,判斷疾病嚴(yán)重程度,具有較為直觀的診斷價(jià)值。

6 結(jié)束語

綜上所述,帕金森病的病理表現(xiàn)十分復(fù)雜,其致病因素與機(jī)體多種因素高度相關(guān),外周血生物標(biāo)記物在臨床診療過程中效果顯著,分析氧化應(yīng)激與蛋白質(zhì)聚集、線粒體功能障礙、非特異性標(biāo)記物、生物組學(xué)的內(nèi)在聯(lián)系與相關(guān)性指標(biāo),可有效完善臨床研究成果,為早期臨床診療提供更加全面的參考價(jià)值。