葛增政，徐小彥，姚 楷，許桐榛，葛增譽，厲 周

(1南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系,廣東 廣州 510282；2南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像系,廣東 廣州510510；3湖北職業(yè)技術(shù)學(xué)院護理學(xué)院護理系,湖北 孝感432100；4南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院普外科,廣東 廣州510282)

0 引言

胃腸道混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma,MANEC)是一種由腺癌與神經(jīng)內(nèi)分泌癌混雜,每種癌細胞成分都占30%以上的特殊腫瘤［1］。有研究發(fā)現(xiàn)這兩種成分是單克隆起源［2］。該類腫瘤較少見,可發(fā)生于胃、小腸、膽囊、胰腺、結(jié)腸、直腸等,其生物學(xué)特性、病理學(xué)特征、惡性程度及預(yù)后差異較大。其中的神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分可分為功能性和非功能性兩種,前者會表現(xiàn)出相應(yīng)的神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀而引起注意；后者則易被漏診。

MANEC的發(fā)病機制尚不明確,可能與腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中,來源于內(nèi)胚層多能干細胞的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和上皮細胞受激素、微環(huán)境以及基因穩(wěn)定性的影響而產(chǎn)生的雙向分化及多向分化,與腫瘤的異質(zhì)性有關(guān)［3］。

1 分型

根據(jù)2010年WHO頒布的共識,消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)主要被劃分為5種類型：G1期NEN,G2期NEN,小細胞型NEN,大細胞型NEN,MANEC［4］。倘若形態(tài)學(xué)上不含神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特點的典型腺癌,僅在免疫組織化學(xué)染色中細胞散在地表達神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記,也不建議使用“腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化”的診斷名稱。

2 檢測與診斷

研究顯示大多數(shù)的MANEC生長緩慢且癥狀不典型,僅憑臨床癥狀和體征往往難以診斷,許多患者就診時多已發(fā)生淋巴結(jié)和器官轉(zhuǎn)移,預(yù)后差。而早期的發(fā)現(xiàn)與治療對提高患者生存期和治愈率,改善預(yù)后有著重要意義。目前已應(yīng)用影像學(xué)、實驗室檢測等多種檢查方法,而病理診斷依然是診斷MANEC的金標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 臨床表現(xiàn) Volante等［5］研究發(fā)現(xiàn),MANEC患者的臨床表現(xiàn)可大致分為兩類：若癌組織中神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分分化較好,臨床表現(xiàn)由腺癌主導(dǎo)；若癌組織中神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分分化較差,則由NEN的分化程度來主導(dǎo)。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分為兩種類型：功能性與無功能性癌。功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤會出現(xiàn)一些內(nèi)分泌激素高分泌癥狀,如2016版中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識［6］(下文簡稱“2016版共識”)指出胃泌素瘤成分可分泌大量促胃液素從而使胃酸增多,出現(xiàn)難治性消化道潰瘍、上腹部疼痛、腹瀉等卓艾綜合征。而無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤無特異性臨床表現(xiàn),其主要表現(xiàn)為腹部巨大腫塊及腫瘤逐漸生長所致周圍臟器壓迫癥狀。當(dāng)患者出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)而被考慮為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時,應(yīng)注意MANEC的可能。

臨床上,真正的MANEC表現(xiàn)得更類似于腺癌而非類癌［7］。大量病例報道表明胃腸道MANEC的臨床表現(xiàn)缺乏特異性,患者常出現(xiàn)上腹部不適、左上腹脹痛、納差、消瘦、腹瀉等常見消化系統(tǒng)癥狀。當(dāng)癌組織生長到一定大小時會發(fā)生占位,壓迫其相鄰組織器官。如有炎癥則可出現(xiàn)積液、壞死、出血等繼發(fā)表現(xiàn)。

2.2 內(nèi)鏡檢查 2016版共識指出［6］,胃腸道NEN主要通過內(nèi)窺鏡和鏡下活檢來診斷。而超聲內(nèi)窺鏡可發(fā)現(xiàn)直徑約為2 mm的腫瘤,敏感度較高。其可對腫塊進行穿刺以獲取病理診斷,還可協(xié)助確定局部腫瘤的分期,具有重要的診斷價值。

目前,更好的內(nèi)窺鏡檢查和成像技術(shù)已被廣泛用于消化道檢查,使小尺寸(≤10～20 mm)的早期腫瘤階段的腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤/類癌更易于被發(fā)現(xiàn)［8］。因此,內(nèi)鏡篩查在早期診斷中具有重要作用。內(nèi)鏡切除并隨訪內(nèi)鏡監(jiān)視是治療直腸類癌的優(yōu)良選擇,適應(yīng)證為腫瘤尺寸≤10 mm,增殖活性低(G1),不滲透肌層,不顯示有血管侵襲［9］。

2.3 病理檢查 病理檢查是確診MANEC的金標(biāo)準(zhǔn)。切片觀察可見腺癌成分與神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分交叉混雜,兩種癌細胞之間一般無明確的分界,某些局部可能以腺癌為主,而另一些區(qū)域則以神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分為主。鏡下可見腺癌細胞的異型性明顯,細胞大小多不等,胞核呈多形性,染色質(zhì)呈粗顆粒狀,細胞可呈乳頭狀、巣狀或篩狀分布。神經(jīng)內(nèi)分泌癌細胞的異型性沒有腺癌明顯,胞體大小常一致,呈立方形或低柱形,胞質(zhì)較少,核多圓,細胞呈團狀或巢索狀排列。

2.4 影像學(xué)檢查 一般來說,MANEC會出現(xiàn)異常的占位現(xiàn)象。X光檢查可見較大腫瘤所示高密度影,但特異性較低。CT可以看到占位性病變、腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移情況等,CT再灌注顯示腫瘤轉(zhuǎn)移速度［10］。MRI還可以判斷腫瘤的血供情況和代謝狀態(tài)。相對而言,CT和MRI被更廣泛地應(yīng)用于MANEC的診斷。

正電子發(fā)射體層攝影(positron emission tomography,PET)是一種影像新技術(shù),在胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中有著重要的作用,可以幫助發(fā)現(xiàn)腫瘤是否轉(zhuǎn)移等等。有小樣本量研究［11］提示,PET對原發(fā)腫瘤的診斷率為84%。在無條件行生長抑素受體顯像時,可選此定位檢查方法。近年來推薦的鎵-68 PET/CT用于原發(fā)部位不明或繼發(fā)腫瘤部位的檢測,敏感性較高［12］。

2.5 免疫組化分析 免疫組織化學(xué)檢查對MANEC的診斷有重要的輔助作用。研究認為,嗜鉻素A(chromogranin A,CgA)、突觸素(synaptophysin,Syn)、囊泡單胺轉(zhuǎn)運體-2(vesicular monoamine transporter2,VMAT-2)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase,NSE)、CD56等是診斷MANEC的常見免疫組化指標(biāo),與腫瘤的分化程度密切相關(guān),并可協(xié)助腫瘤進行分級和分型［13］。如在分化較好的胃NEN中,CgA、VMAT-2表達陽性,而 CgA、VMAT-2表達陰性時提示腫瘤分化差［14］。其中CgA是目前顯示神經(jīng)內(nèi)分泌細胞最敏感、特異性最強、最有價值的胃腸道NEN的標(biāo)志物。

《腫瘤病理學(xué)診斷規(guī)范》(2017年版)［15］中規(guī)定NEN必須檢測的免疫組化指標(biāo)是Syn和CgA,輔助標(biāo)記可以為CD56,聯(lián)合檢測可以提高神經(jīng)內(nèi)分泌成分的檢出率；CEA、CK8/18、CK7等上皮腫瘤標(biāo)志物檢測則有助于證實MANEC中的上皮性腫瘤成分。

2.6 其它檢查 MANEC還有其它一些檢查方法,如24 h尿5-羥吲哚醋酸(5-hydroxy-indole aceticacid,5-HLAA)的測定等。近些年來,一些新技術(shù)如生長抑素受體顯影(SRS)、納米探針等正在不斷地被用于診斷MANEC領(lǐng)域,但其效果仍有待觀察。基因檢測也有應(yīng)用。Hussein等［16］報道胃MANEC兩個組分中有相似的基因組多態(tài)性,即 FGFR3,EGFR,MET和TP53突變。

3 治療

MANEC的治療是在個體化基礎(chǔ)上的多學(xué)科綜合治療(multidisciplinary team,MDT)。其主要治療手段包括根治性手術(shù)、抗癌藥物應(yīng)用、放射介入治療、激素治療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)等。但不幸的是,有報道顯示一半以上的患者在確診腫瘤時已經(jīng)出現(xiàn)了淋巴結(jié)及其他臟器的轉(zhuǎn)移,常見轉(zhuǎn)移的臟器為肝臟。此時大部分患者依靠手術(shù)切除的效果并不理想,需要其他治療手段的配合,其中最常用的是化療。由于MANEC的病例報告較少,且人們對于其認識不夠深入,因此目前在治療策略上尚未有一個統(tǒng)一的基本標(biāo)準(zhǔn)。筆者在閱讀大量文獻后,將美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)癌癥分期系統(tǒng)(第 8 版)［17－18］和目前臨床上常采用的方法結(jié)合起來,并參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)腫瘤指南(2017版),得出了胃腸道MANEC近些年的治療進展,涉及手術(shù)和放、化療三個方面的治療。下面將分部位進行闡述。

3.1 胃MANEC 胃MANEC是一種臨床上少見的特殊類型的胃NEN,其發(fā)病率很低,常見于中老年男性,其好發(fā)的部位為胃竇部,臨床表現(xiàn)缺乏特異性,發(fā)現(xiàn)主要依靠胃鏡,適當(dāng)?shù)乜蛇M行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)。具體治療方法詳見表1。

胃癌術(shù)前放化療的臨床價值目前尚不清楚,但對于無遠處轉(zhuǎn)移的進展期胃癌,可行術(shù)前的新輔助化療,這有望降低根治術(shù)后的復(fù)發(fā)率。阿帕替尼是一種治療晚期胃癌的新藥,它可以高選擇性地與胞內(nèi)的VEGFR-2競爭ATP的結(jié)合位點從而阻斷下游的信號傳遞來抑制腫瘤組織的新血管生成［19］。研究者認為可以將血清甲胎蛋白(AFP)作為阿帕替尼治療ATP型胃癌的療效評估指標(biāo),但效果仍需進一步研究證實［20］。

表1 胃MANEC的AJCC分期與推薦的治療方法

3.2 結(jié)腸MANEC 結(jié)直腸MANEC屬于高度惡性腫瘤,容易出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移,腫瘤的發(fā)生機制仍不明確。結(jié)腸的MANEC診斷方法雖然較多,但卻是消化系統(tǒng)MANEC中最難發(fā)現(xiàn)的一種。其起病隱匿,癥狀沒有特異性,如腹瀉、排便不暢等,難以與其它結(jié)腸常見疾病鑒別。加之人們普遍不重視結(jié)腸疾病的檢查,致使結(jié)腸MANEC在發(fā)現(xiàn)時多出現(xiàn)了淋巴結(jié)和(或)臟器的轉(zhuǎn)移,對治療造成了極大的困難,良好的預(yù)后也不能保證。具體治療方法詳見表2。若結(jié)腸癌伴發(fā)腸梗阻,則不適用腹腔鏡行手術(shù),緊急時需剖腹探查并植入支架［28］。另外,日本的一項研究［29］表明抗表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGRF)抗體可能對結(jié)腸和直腸的MANEC有效。生長抑素類似物如奧曲肽被證實可以有效抑制類癌綜合征并抑制腫瘤的發(fā)展［30］,有效改善患者的生活質(zhì)量。3.3 闌尾MANEC 闌尾腫瘤MANEC非常罕見。完全或部分由神經(jīng)內(nèi)分泌細胞組成的闌尾腫瘤分為兩類：經(jīng)典類癌腫瘤和闌尾杯狀細胞類癌(GCCT)。Romeo等［38］證實將MANEC與GCCT和類癌/神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤區(qū)分開來是非常重要的,因為MANEC是具有更具侵襲性,在治療方法上差異大。對于闌尾杯狀細胞癌合并神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者,由于高轉(zhuǎn)移率以及對預(yù)后的考慮,歐洲和北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會指南推薦右半結(jié)腸切除術(shù)［39］。

表2 結(jié)腸MANEC的AJCC分期與推薦的治療方法

4 預(yù)后

對于MANEC患者來說,早期發(fā)現(xiàn)和治療對改善生活質(zhì)量、提高生存率起著至關(guān)重要的作用。術(shù)前對患者進行正確的病情評估對患者的良好預(yù)后起著不可或缺的影響。腫瘤內(nèi)不同成分的構(gòu)成比例及腫瘤分期是影響 MANEC預(yù)后的關(guān)鍵因素［40］。胃MANEC的預(yù)后較胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌預(yù)后差,這可能與癌細胞的分化程度有關(guān)。Nie等人［41］在其研究中指出,胃MANEC中腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌的癌細胞的分化程度會影響患者的預(yù)后,細胞分化程度越低者其預(yù)后越差。最近的一項回顧性分析報告指出［42］,MANEC的治療結(jié)果取決于主要侵襲成分,而不是每個成分的比例。此外,評估預(yù)后的指標(biāo)有甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1 的陽性率［43］、總病灶糖酵解(TLG)［44］等。

5 展望

MANEC是較為罕見的腫瘤,其特征性臨床表現(xiàn)很少,早期診斷需依靠臨床醫(yī)生豐富的經(jīng)驗以及胃鏡等檢查方法等。MANEC的治療是以手術(shù)治療為主,聯(lián)合化療的模式為主要的治療方式,但療效尚不滿意,個體差異性較大。近年來,新的靶向治療藥物、免疫治療等正開始被應(yīng)用于 MANEC［45］。這反映了MANEC的治療離不開多學(xué)科綜合治療。隨著人們對MANEC的不斷深入了解,在未來會有更好的診療方案,以改善患者的生活質(zhì)量,提高患者的生存期。