孫利昆 ，張迅杰 ，劉志燕 ，張詢研 ，田 華 ，柳 芳 ，張相林

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100102；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029；3.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，北京 100191）

膝骨關(guān)節(jié)炎是一種具有不同病因?qū)W但卻有相似生物學(xué)、形態(tài)學(xué)及臨床特征的疾病。膝骨關(guān)節(jié)炎在中醫(yī)學(xué)屬于“骨痹”范疇，病因是肝腎虧損，筋骨失榮并夾雜風(fēng)寒濕痹。西醫(yī)常用非甾體抗炎藥（NSAID）和激素類藥物治療，但該類藥物對心血管、胃腸道、人體免疫系統(tǒng)存在一定不良反應(yīng)。中醫(yī)治療當(dāng)以強(qiáng)筋骨、活血通絡(luò)、消腫止痛，藥效學(xué)研究證明，奇正消痛貼外部涂抹能抑制醋酸引起的毛細(xì)血管通透性增高；對二甲苯和角叉萊膠引起的水腫有明顯的緩解作用。表明奇正消痛貼具有明顯的抗炎和鎮(zhèn)痛作用。近年來，已有大量臨床報道中西藥物治療膝骨關(guān)節(jié)炎具有較好療效，但有效性和安全性尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，為了更全面、直觀地評價藥物療效，本研究對收集的11種治療措施療效和安全性進(jìn)行評價分析，旨在為臨床合理、有效用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 資料的研究類型為治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中西藥隨機(jī)對照試驗（RCT），無論是否使用隱藏、盲法；研究對象是膝骨關(guān)節(jié)炎患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》、西醫(yī)參照《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》；治療組與對照組患者的基本資料、疾病病程和疾病的嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義；以有效例數(shù)或有效率作為療效評價指標(biāo)，1）痊愈：癥狀消失，功能活動正常。2）顯效：主訴癥狀減輕或消失，表現(xiàn)為用藥部位腫消，痛止并且關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。3）有效：主訴癥狀減輕表現(xiàn)為疼痛及腫脹減輕，關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)。4）無效：主訴癥狀無變化，腫痛癥狀并無好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)功能沒有恢復(fù)。療程≥1周。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）研究對象無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)或伴有膝骨關(guān)節(jié)炎癥狀。2）研究內(nèi)容不符或重復(fù)發(fā)表。3）未設(shè)對照組或組間均衡性差，無可比性。4）理論綜述，動物實(shí)驗研究等。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 評價標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》和《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定的骨關(guān)節(jié)炎療效評定。主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率、最佳有效率；次要結(jié)局指標(biāo)為癥狀積分、疼痛積分、ADR發(fā)生數(shù)等。

1.2 檢索策略 通過計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WF）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫（CBMdisk）、Pubmed數(shù)據(jù)庫，以“奇正消痛貼”、“雙氯芬酸二乙胺乳膏”、“雙氯芬酸鈉片”、“玻璃酸鈉”、“針灸療法”、“氨基葡萄糖膠囊”、“玻璃酸鈉+針灸療法”、“玻璃酸鈉+中藥熏洗法”、“玻璃酸鈉+倍他米松”、“玻璃酸鈉+臭氧”、“玻璃酸鈉+內(nèi)服中藥”、“膝骨關(guān)節(jié)炎”、“knee osteoarthritis”、“traditional Chinese medicine”為檢索詞，檢索時限均為數(shù)據(jù)庫建庫至2016年7月。檢索出相關(guān)文獻(xiàn)451篇。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 按照納入標(biāo)準(zhǔn)，制定資料提取表提取信息。主要內(nèi)容包括作者及發(fā)表年份、研究對象、治療措施、療程、結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)等。由2名文獻(xiàn)研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，通過剔除重復(fù)發(fā)表、閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，篩除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，對RCT則閱讀全文，以確定是否最終符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，按照Cochrane Handbook提供的偏倚風(fēng)險評估工具對納入的RCT再進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，主要有選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、報告偏倚等幾方面內(nèi)容。其包括：1）隨機(jī)分配方法。2）分配方案隱藏。3）預(yù)后指標(biāo)基線是否相似。4）納入標(biāo)準(zhǔn)。5）是否采用盲法。6）是否有結(jié)局指標(biāo)測量值。7）是否有依從性。8）是否有意向性治療分析（ITT）。每條內(nèi)容均有3個等級“是”、“不清楚”和“否”。回答“是”表明存在低偏倚風(fēng)險，回答“否”表明高偏倚風(fēng)險，回答“不清楚”表明不確定偏倚風(fēng)險。質(zhì)量評價由2位研究員獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對，如遇分歧討論解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用R軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用優(yōu)勢比值比（OR）或相對危險度（RR），計量資料用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），如果對相同的變量采用不同的測量工具，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行分析,對兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示?；谪惾~斯理論框架運(yùn)用MCMC方法對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行評估與處理，以P＜0．05和95%CI作為有統(tǒng)計學(xué)差異，并繪制各干預(yù)措施的網(wǎng)狀關(guān)系圖和排序圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選情況 按照檢索策略初檢文獻(xiàn)451篇，均為中文文獻(xiàn)。借助文獻(xiàn)工具NoteExpress v3．2查找重復(fù)題錄的功能剔除重復(fù)文獻(xiàn)41篇，納入410篇；通過閱讀文題和摘要后，剔除文獻(xiàn)類型、研究設(shè)計、研究對象、治療措施、結(jié)局指標(biāo)等明顯不符的文獻(xiàn)284篇，納入126篇；通過閱讀全文剔除研究設(shè)計不符、治療措施不符或描述不清、結(jié)局指標(biāo)評定不符的文獻(xiàn)100篇，最后共26篇文獻(xiàn)[1-26]關(guān)于奇正消痛貼治療膝骨關(guān)節(jié)炎的RCT納入評價。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究基本特征 26篇文獻(xiàn)共納入患者3 484例，治療組1 881例，對照組1 603例?；颊咝詣e不限，此病多發(fā)于中老年人群，患者年齡分布在35～86歲，療程在1～4周。研究總臂數(shù)為54，均為雙臂研究，共包括11種干預(yù)措施。為了更清晰表示干預(yù)措施間的關(guān)系，繪制網(wǎng)狀Meta分析圖。圖中各頂點(diǎn)分別代表11種治療措施，直線的粗細(xì)表示各種干預(yù)措施最終納入的研究數(shù)目（D與H，D與G研究數(shù)最多，其次是A與B、A與C，E與F、F與D、K與D研究數(shù)較少）。詳見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Document screening process

2.3 納入研究質(zhì)量評價 26項RCT均采用Cochrane文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚質(zhì)量評估，26篇文獻(xiàn)均提及使用隨機(jī)方法，其中3篇有具體說明；納入研究除1篇提及使用單盲法外，其他均未提及盲法和分配隱藏；22篇有詳細(xì)的納入標(biāo)準(zhǔn)；23篇描述研究人群的基線水平差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義；26篇文獻(xiàn)均未提及依從性問題和意向性治療（ITT）分析。詳細(xì)情況見表1。

2.4 不同干預(yù)措施治療膝骨關(guān)節(jié)炎網(wǎng)狀Meta分析

2.4.1 11種干預(yù)措施治療膝骨關(guān)節(jié)炎的有效性比較 以干預(yù)措施奇正消痛貼治療膝骨關(guān)節(jié)炎作為參照比較，雙氯芬酸二乙胺乳膏、雙氯芬酸鈉片、玻璃酸鈉、氨基葡萄糖膠囊、玻璃酸鈉+臭氧在治療膝骨關(guān)節(jié)炎有效率方面的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）；而針灸療法、玻璃酸鈉+針灸療法、玻璃酸鈉+中藥熏洗法、玻璃酸鈉+倍他米松、玻璃酸鈉+臭氧、針灸+內(nèi)服中藥在治療膝骨關(guān)節(jié)炎有效率方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。詳見圖 3。

圖2 11種干預(yù)措施網(wǎng)狀關(guān)系圖Fig.2 11 kinds of interventions network diagram

2.4.2 4種干預(yù)措施的亞組分析 本研究亞組有效性排序顯示：玻璃酸鈉組＞奇正消痛貼組＞針灸療法組＞針灸+內(nèi)服中藥組。雖各組及組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），但因本研究納入樣本量較少，并不能完全反映出各組及組間有效性，有待更多大樣本RCT數(shù)據(jù)支持。

2.4.3 收斂診斷圖 從分析結(jié)果看，各干預(yù)措施的收斂診斷圖縮減因子的中位值經(jīng)過5 000次迭代計算后趨向于1并達(dá)到穩(wěn)定；縮減因子的97．5%經(jīng)5 000次迭代計算后趨向于1并達(dá)到穩(wěn)定；經(jīng)gelman．diag（results）語句命令 PSRF 值為 1；提示本模型收斂程度滿意。詳見圖4。

2.4.4 軌跡和密度圖 11種干預(yù)措施兩兩比較迭代次數(shù)設(shè)定為5 000及20 000的結(jié)果。各條MCMC鏈從起始部分已達(dá)到穩(wěn)定融合，并且在后續(xù)計算中重疊面積占鏈波動范圍的大部分，且肉眼不能識別單條鏈的波動，收斂程度滿意。密度圖為一種表現(xiàn)參數(shù)后驗數(shù)值的分布形態(tài)圖，其作用與軌跡圖一致，均用于診斷模型的程度。曲線分布形態(tài)已接近正態(tài)分布，可判斷 n．a(chǎn)dapt=5 000 及 n．inter=20 000 下模型收斂程度滿意。詳見圖5。

表1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價Tab.1 Quality assessment included literature

圖3 11種干預(yù)措施療效森林圖Fig.3 Forest plot of 11 kinds of intervention efficacy

2.4.5 11種干預(yù)措施柱狀排序圖 11種干預(yù)措施治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效排序見圖6，可以看出J（玻璃酸鈉+內(nèi)服中藥）方案療效排名最佳，其次A（奇正消痛貼）方案，其他治療措施排序依次為C（雙氯芬酸鈉片）方案、H（玻璃酸鈉+中藥熏洗法）方案、G（玻璃酸鈉+針灸療法）方案、E（針灸療法）方案、B（雙氯芬酸鈉二乙胺乳膏）方案、D（玻璃酸鈉）方案、K（針灸+內(nèi)服中藥）方案、I（玻璃酸鈉+倍他米松）方案、F（氨基葡萄糖膠囊/片）方案排名最差。

2.4.6 安全性 在納入的26項研究中，其中有6篇文獻(xiàn)對奇正消痛貼進(jìn)行了不良反應(yīng)報告，有61例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，癥狀包括瘙癢、紅疹、紅腫、起水泡等。癥狀均較輕，停藥后可自行恢復(fù)。其他10種干預(yù)治療措施未見明確不良反應(yīng)描述，暫不評價，還需相關(guān)研究數(shù)據(jù)證實(shí)。

3 討論

基于貝葉斯理論對治療膝骨關(guān)節(jié)炎的11種干預(yù)措施進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，分析結(jié)果顯示，各干預(yù)措施均能降低膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，并且這11種治療措施兩兩之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。網(wǎng)狀Meta排序療效最好的為玻璃酸鈉+臭氧方案，其次為中藥奇正消痛貼，最差的為氨基葡萄糖膠囊（片）。玻璃酸鈉效果雖佳，但是以注射方式使用難免會有機(jī)械性的損傷，也未描述該藥不良反應(yīng)。值得注意的是中藥奇正消痛貼療效不僅顯著，患者用后不良反應(yīng)也較少見，主要為紅疹、皮疹、瘙癢等癥狀較輕，停藥后即可恢復(fù)正常。針灸療法也是一種很好的治療手段，不需要病人服藥到體內(nèi)，通過針刺指定的穴位、經(jīng)絡(luò)進(jìn)而達(dá)到通調(diào)全身的臟腑功能，利用物理-生物效應(yīng)對病位產(chǎn)生治療作用，治療損傷小，做好治療用針衛(wèi)生消毒基本無毒副作用。在大部分干預(yù)措施缺少直接比較的前提下，通過間接比較首次分析了兩兩比較結(jié)果，同時對11種干預(yù)措施的療效進(jìn)行排序，為研究者進(jìn)一步研究提供線索，也為臨床使用提供參考。

圖4 收斂診斷圖Fig.4 Convergence diagnostic plot

圖5軌跡和密度圖Fig.5 Track density map

圖6 11種干預(yù)措施療效排序圖Fig.6 Sort column of 11 kinds of intervention efficacy

由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，樣本量較小，整體研究質(zhì)量普遍偏低，對基線特征中的隨機(jī)方法、盲法、隱藏沒有詳細(xì)描述，治療方式不同、給藥劑量也有所差別，且研究中各種干預(yù)措施對診斷標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)也不一致，不可避免存在一定偏倚。

綜上所述，11種干預(yù)措施治療膝骨關(guān)節(jié)炎均有效，玻璃酸鈉+臭氧療法、奇正消痛貼、針灸療法效果顯著。因受納入研究方法學(xué)質(zhì)量限制，本研究結(jié)論還需多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床RCT進(jìn)行進(jìn)一步評價。

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