王 斌 ，劉 潔 ，王英月 ，曹紅波

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

化濁解毒方是天津中醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院吳深濤教授針對濁毒內(nèi)蘊(yùn)證的自擬方，現(xiàn)成為本院內(nèi)分泌科治療糖尿病的有效驗(yàn)方，在2型糖尿病血脂異常的療效上也很顯著[1-4]，但其調(diào)節(jié)糖脂代謝機(jī)制[5-6]仍未完全明確。本次研究觀察化濁解毒方聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病患者脂蛋白脂酶（LPL）的影響。

1 臨床資料

1.1 病例來源 本研究納入的病例均來源于2013年5月—2014年12月天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 2型糖尿病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用目前國際通用的1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病專家委員會提出的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[7]，凡符合下述條件之一者可診斷為2型糖尿?。?）有糖尿病癥狀，并且任意時(shí)間的靜脈血漿葡萄糖（RPG）水平≥11.1 mmol/L。2）無典型糖尿病癥狀，空腹靜脈血漿葡萄糖（FBG）水平≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖（PBG）≥11.1mmoI/L。3）口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中，餐后2 h靜脈血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L。

1.2.2 消渴病診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)衛(wèi)生部2002年制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中“中藥新藥治療糖尿病臨床研究指導(dǎo)原則”：凡具有口渴多飲、消谷易饑、形體漸見消瘦、尿多而甜等癥狀者即可確診。

1.2.3 濁毒內(nèi)蘊(yùn)型診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)目前沒有關(guān)于糖尿病濁毒內(nèi)蘊(yùn)型的確切診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和《糖尿病中醫(yī)防治指南》[9]的相關(guān)內(nèi)容，基本辨證要點(diǎn)如下。

癥狀與體征：口干多飲，口苦黏膩，頭昏蒙不清，神疲乏力，脘腹?jié)M悶，腰膝酸軟，小便赤濁，大便黏滯或干燥，皮膚外陰瘙癢，或伴癤腫瘡瘍，或伴肌膚甲錯(cuò)，或雙下肢皮膚可見褐色斑。舌脈：舌暗紅，或有瘀斑瘀點(diǎn)，苔白濁、黃膩或燥，脈濡數(shù)、弦滑或細(xì)澀。具備典型舌質(zhì)和其他（癥狀和舌苔）至少4項(xiàng)，參考脈象，可辨為濁毒內(nèi)蘊(yùn)[10-11]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡18～65歲，性別不限。2）符合上述中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證候診斷屬消渴病濁毒內(nèi)蘊(yùn)者。3）未經(jīng)任何調(diào)血脂的藥物治療，或服藥療程未滿1月并已停藥1周以上。4）西醫(yī)診斷符合2型糖尿病，病情穩(wěn)定，且7.0mmol/L≤FBG≤11.1mmol/L，同時(shí)滿足7.0%≤糖化血紅蛋白（HbA1c）≤9.0%。5）近1月內(nèi)無糖尿病酮癥、重度感染和原發(fā)心、肝、腎功能嚴(yán)重衰竭者。6）患者知情同意，并自愿接受臨床試驗(yàn)且依從性良好。滿足以上全部條件者方可納入。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 符合以下任何1條，不得入選：1）1型糖尿病。2）妊娠糖尿病，妊娠、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女。3）年齡在18歲以下或65歲以上者。4）近1月內(nèi)有糖尿病酮癥，酮癥酸中毒以及重度感染，或有嚴(yán)重心腦血管、肝臟、腎臟疾病及其并發(fā)癥，或合并其他內(nèi)分泌疾病、自身免疫性疾病、腫瘤患者。5）目前在使用具有調(diào)節(jié)血脂的西藥、中藥及保健品等。6）懷疑或確定有藥物濫用和依賴者，或?qū)χ兴庍^敏者。7）依從性差，易造成病例失訪的。8）正在參與其他藥物臨床試驗(yàn)者。

2 研究方法

2.1 分組方法 將符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的患者100例，按就診順序隨機(jī)分為治療組和對照組，每組50例。分組方法：采用簡單隨機(jī)化分組。用SPSS 19．0軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字及分組結(jié)果，并將分組結(jié)果制成分配卡放入相同序號的不透明信封里，按照患者的就診順序分配相同序號的信封，在試驗(yàn)過程中嚴(yán)格遵守序號的分組進(jìn)行治療。

2.2 治療方法

2.2.1 一般治療 包括糖尿病健康教育[12]、飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、心理調(diào)節(jié)等。

2.2.2 藥物治療 兩組患者均給予二甲雙胍腸溶片（由北京圣水制藥有限公司生產(chǎn)，批號：H10980064）250 mg口服，每日3次。治療組加服化濁解毒方（糖毒清顆粒，方藥組成為黃連、大黃、黃芩、姜黃、干姜、佩蘭、清半夏、柴胡、白僵蠶、蟬蛻、枳實(shí)、白芍，由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥廠提供），每袋10 g，每日2袋，溫水早晚沖服。

2.2.3 療程 兩組均以治療4周為1個(gè)療程，連續(xù)觀察2個(gè)療程。

2.3 臨床指標(biāo)觀察

2.3.1 療效性指標(biāo) 甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、游離脂肪酸（FFA）、LPL，治療前后各檢測1次。

2.3.2 安全性指標(biāo) 血、尿、便常規(guī)，心電圖、肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）]、腎功能[尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）]均在治療前后各檢查1次，并記錄用藥期間的不良反應(yīng)，包括患者自述和研究者觀察。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用軟件SPSS 19．0進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，所有資料檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若呈偏態(tài)分布則用中位數(shù)與四分位數(shù)間距描述，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 臨床資料分析

研究共入組100例，脫落9例，剔除0例，最終完成91例。兩組患者性別、年齡、病程等各項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者性別、年齡、病程比較Tab.1 Comparison of gender,age,course of the disease between two groups of patients

4 結(jié)果

化濁解毒方對 TG、TC、HDL、LDL、FFA，以及 LPL的影響：與治療前比較，治療后治療驗(yàn)組TG、TC、FFA、LDL 水平明顯降低，LPL 含量顯著增多（P＜0．01），治療后兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；治療后治療組患者HDL水平組內(nèi)比較及與對照組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05），說明化濁解毒方能降低糖尿病患者TG、TC、FFA、LDL水平，能顯著升高患者LPL水平，但對HDL無明顯影響，見表2。

5 安全性觀察

兩組患者治療觀察期間，均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，兩組患者治療前后的血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝腎功能等指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，沒有明顯變化。

6 討論

LPL是脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵酶，在富含TG的脂蛋白代謝中起主要作用，是TG降解為甘油和游離脂肪酸反應(yīng)的限速酶，與許多心血管及其相關(guān)性疾?。ㄈ鐒?dòng)脈粥樣硬化性疾病、糖尿病、肥胖）等關(guān)系密切。研究表明[13]，2型糖尿病患者LPL活性降低是引起高TG血癥及HDL水平降低的原因,并可能是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一。臨床研究結(jié)果顯示，經(jīng)過化濁解毒方治療后，治療組患者的各血脂相關(guān)指標(biāo)水平（包括 TG、TC、LDL、FFA）均顯著下降，HDL水平無明顯變化，且仍有增加趨勢，LPL水平明顯上升，且各指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組。

表2 兩組治療前后各指標(biāo)水平比較（x±s）Tab.2 Comparison of the indicators before and after treatment between two groups（x±s）

西醫(yī)糖尿病脂毒性作用的發(fā)生，與中醫(yī)濁毒理論的形成密切相關(guān)。吳深濤教授通過對消渴病病因病機(jī)的深入研究，提出濁毒為糖尿病病機(jī)啟變要素這一新的糖尿病病機(jī)理論，認(rèn)為由濁致毒的演變規(guī)律貫穿糖尿病發(fā)生發(fā)展的全過程[1]，并創(chuàng)立了化濁解毒方治療濁毒內(nèi)蘊(yùn)型糖尿病。糖尿病之濁邪的生變，是因患者脾弱而不能散精，升清降濁失司，水谷精微壅滯而化生的血濁等病理產(chǎn)物。而濁邪本為害清之邪氣，加之其黏滯之性與毒相類，黏滯于血分癖敗腐化必釀毒性。因此，由濁至毒生變的實(shí)質(zhì)與糖尿病脂毒性的形成過程和作用類似[14]。糖尿病糖脂代謝紊亂屬中醫(yī)學(xué)的消渴病范疇，其具體發(fā)病機(jī)制如《素問·奇病論》所曰：“此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！痹谔悄虿≈拘詸C(jī)制過程的研究[15-16]中發(fā)現(xiàn)，高血糖與濁毒之性趨同的瘦素、脂聯(lián)素等脂肪細(xì)胞因子相關(guān)，化濁解毒方可能通過升高脂聯(lián)素水平、降低瘦素水平來調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，最終可達(dá)到降糖效果。因此可確認(rèn)脂代謝的紊亂可致2型糖尿病中的糖代謝紊亂。

二甲雙胍作為目前國內(nèi)外糖尿病指南推薦治療2型糖尿病的首選用藥，不僅有直接抑制肝臟糖異生作用，同時(shí)還對減輕胰島素抵抗、減少小腸內(nèi)糖吸收等方面起作用[17]?；瘽峤舛痉绞墙?jīng)過長期臨床實(shí)踐，根據(jù)糖尿病濁毒病機(jī)演變規(guī)律[18-19]，以化濁泄?jié)?，輔以解毒清熱制定的方劑[20]。中藥化濁解毒方與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，從降糖作用機(jī)制和靶點(diǎn)既有協(xié)同性，又有互補(bǔ)性，提高降糖療效。從化濁解毒方主要通過整體調(diào)節(jié)胃腸功能，改善糖脂代謝角度考慮，其降糖機(jī)制可能與“胃-腸-胰島軸”具有相關(guān)性[21]。通過上述試驗(yàn)的研究證明，化濁解毒方能有效改善2型糖尿病患者的血脂水平，糾正血脂異常情況，并緩解患者的臨床癥狀與體征，其對血脂的部分作用機(jī)制可能是通過增加血清LPL的水平，從而影響患者的脂代謝狀況，這可能是該方改善血脂異常的機(jī)制之一。

[1]吳深濤.糖尿病病機(jī)的啟變要素——濁毒[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2004,18(1)：24.

[2]廉 潔.吳深濤對濁毒的新認(rèn)識[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2014,21（5）：104-105.

[3] 吳深濤.中醫(yī)藥防治糖尿病的新理念[J].中國臨床醫(yī)生,2013,41(10):10.

[4] 王 斌，鄔金玲,羅 昆,等.化濁解毒法干預(yù)2型糖尿病合并高脂血癥臨床研究[J].山東中醫(yī)雜志,2011,31(5):304-306.

[5]王 斌，吳深濤，王 亭,等.化濁解毒方對糖尿病大鼠血清GLP-1的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2016,31(1):271.

[6] 王 斌，吳深濤.化濁解毒方聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病患者腸促胰素 GLP-1 的影響[J].天津中醫(yī)藥，2015，32（7）：397-399.

[7]WHO.關(guān)于糖尿病的新診斷標(biāo)準(zhǔn)與分型[J].中國糖尿病雜志,2000,8(1):5-6.

[8] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:121-126.

[9] 中華中醫(yī)藥學(xué)會.糖尿病中醫(yī)防治指南[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社,2007.

[10]趙 偉，李雙蕾，唐愛華，等.糖尿病濁毒內(nèi)蘊(yùn)辨證研究[J].四川中醫(yī)，2010，28(5)：25-26.

[11]王洪武，王玉興.2型糖尿病證候研究規(guī)律的思考[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，30(1)：6-8.

[12]韋繼紅.糖尿病健康教育的研究與進(jìn)展[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2013,19(13):14-15.

[13]鐘海新,陳玉駒,嚴(yán) 棠.2型糖尿病患者脂蛋白脂酶活性的變化[J].廣東醫(yī)學(xué),2002,40(7):698-699.

[14]Kusunoki M,T sutsumi K,Hara T,et al.A lipoprotein lipase activator,NO-1886 prevents impaired endo thelium-dependent relaxation of aorta caused by exercise in aged rats[J].Exp Gerontol,2002,37(7):891-896.

[15]吳深濤.濁毒與糖尿病糖毒性和脂毒性的相關(guān)性[J].中醫(yī)雜志，2004,45（9）：648.

[16]章清華，吳深濤.化濁解毒方對大鼠糖脂代謝的影響[J].四川中醫(yī)，2013，31(4)：50-52.

[17]母義明,紀(jì)立農(nóng),寧 光,等.二甲雙胍臨床應(yīng)用共識[J].中國糖尿病雜志,2014,22(8):673-681.

[18]吳深濤,閆冬雪.從濁毒論糖尿病血脂異常之防治[J].中華中醫(yī)藥雜志,2009,24(8):1047-1049.

[19]于曉輝，檀金川.從濁毒論糖尿病腎病[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013,32(3)：183-185.

[20]常 柏，甄 仲，陳 良,等.苦寒藥在肥胖2型糖尿病中的應(yīng)用[J].天津中醫(yī)藥，2009，26(2)：35-36.

[21]甄 仲，常 柏，李 敏,等.開郁清熱方對自發(fā)2型糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞功能的影響[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，29(4)：200-203.