韓文勇，崔寶東，陳永正（遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州遵義563006）

藥物合成反應(yīng)是制藥工程專業(yè)的專業(yè)必修課程，其主要是研究藥物合成單元的反應(yīng)條件、反應(yīng)機(jī)制、影響因素等。該課程以有機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ)，講述藥物合成過程中藥物合成路線設(shè)計(jì)的基本理論和方法，使學(xué)生系統(tǒng)和深入學(xué)習(xí)藥物合成中常用的有機(jī)單元反應(yīng)和特殊方法，具體內(nèi)容涵蓋鹵化反應(yīng)、烴化反應(yīng)、酰化反應(yīng)、縮合反應(yīng)、重排反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和藥物合成設(shè)計(jì)共8個(gè)章節(jié)[1]。近年來，許多新的有機(jī)合成方法和合成策略相繼被報(bào)道，而教材中的內(nèi)容更新較慢，導(dǎo)致課堂教學(xué)的內(nèi)容與當(dāng)今有機(jī)化學(xué)的發(fā)展嚴(yán)重脫節(jié)。如何將新的反應(yīng)、新的方法及新的試劑應(yīng)用于藥物合成反應(yīng)中是當(dāng)前藥物合成反應(yīng)課堂教學(xué)的一個(gè)亟待解決的問題。因此，在藥物合成反應(yīng)課堂教學(xué)中引入最新的科研成果，體現(xiàn)“科教融合、協(xié)同育人”的教學(xué)理念，對(duì)于提高藥物合成反應(yīng)課堂教學(xué)效果具有重要意義[2]。本文結(jié)合多年來對(duì)有機(jī)化學(xué)前沿領(lǐng)域的接觸與探索，并通過近幾年在藥物合成反應(yīng)課堂教學(xué)過程中的探索和實(shí)踐，列出了幾個(gè)有關(guān)科研成果在藥物合成反應(yīng)課堂教學(xué)中滲透的實(shí)例并對(duì)其教學(xué)效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 氟化學(xué)在藥物合成反應(yīng)鹵化反應(yīng)中的滲透

1954年，F(xiàn)ried研究小組合成了α-氟化醋酸可的松，結(jié)果表明，相比于醋酸可的松，α-氟化醋酸可的松作為糖皮質(zhì)激素的消炎活性可提高10～12倍，首次向人們展示了向有機(jī)化合物中引入氟原子可提高其生物活性[3]。經(jīng)過多年來化學(xué)和藥學(xué)工作者在有機(jī)氟化學(xué)領(lǐng)域的深入研究，將氟原子或含氟基團(tuán)引入到母體化合物中被認(rèn)為是一種開發(fā)新藥研究的有效途徑[4]。

在藥物合成反應(yīng)鹵化反應(yīng)章節(jié)，可以先向?qū)W生介紹常見的親電反應(yīng)、親核反應(yīng)和自由基反應(yīng)在含氟化合物中的應(yīng)用及各自的缺點(diǎn)，如反應(yīng)可控性差、污染環(huán)境等。接下來介紹當(dāng)今氟化學(xué)領(lǐng)域的前沿科學(xué)在合成含氟藥物分子中的應(yīng)用。通過介紹最新科研成果——構(gòu)建4-取代-3-三氟甲基取代吡唑類化合物的方法，使學(xué)生將鹵化反應(yīng)與氟的嵌入二者很好地結(jié)合起來。

科研成果實(shí)例——構(gòu)建4-取代-3-三氟甲基取代吡唑類化合物的方法[5]：以2-（2-硝基乙烯基）呋喃以及三氟甲基重氮甲烷為起始原料，在氧化銀的作用下，得到4-（2-呋喃基）-3-三氟甲基取代吡唑類化合物，再經(jīng)5步反應(yīng)以65%的總收率合成抗菌劑penthiopyrad。見圖1。

通過在鹵化反應(yīng)中引入新型氟試劑——三氟甲基重氮甲烷在抗菌藥物penthiopyrad合成中的應(yīng)用，不僅解決了傳統(tǒng)鹵化反應(yīng)存在的不足，更能擴(kuò)展學(xué)生的知識(shí)面及提高學(xué)生解決實(shí)際問題的能力，從而達(dá)到素質(zhì)教育的目的。

2 不對(duì)稱[3+2]反應(yīng)在藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)中的滲透

五元環(huán)廣泛存在諸多天然產(chǎn)物和藥物分子中，如何高立體選擇性構(gòu)建五元環(huán)狀化合物是有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)工作者必須面臨的任務(wù)。其中，[3+2]環(huán)加成反應(yīng)被認(rèn)為是高效構(gòu)建五元環(huán)狀化合物的最佳策略。

在講述縮合反應(yīng)時(shí)，作者引入近年來熱點(diǎn)領(lǐng)域之一——不對(duì)稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)。以手性亞胺為1，3偶極子，AgOAc和 1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯（DBU）為催化劑，通過不對(duì)稱[3+2]環(huán)加成策略與丙烯酸甲酯反應(yīng)，以73%的收率獲得手性四氫吡咯化合物，再經(jīng)6步反應(yīng)即可得到一種合成神經(jīng)氨酸酶抑制劑的關(guān)鍵中間體[6]。見圖 2。

通過不對(duì)稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)與縮合反應(yīng)的融合，使學(xué)生能夠很好地在掌握簡單縮合反應(yīng)的基礎(chǔ)上，通過不對(duì)稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)實(shí)現(xiàn)合成神經(jīng)氨酸酶抑制劑關(guān)鍵中間體的制備，為藥物的合成和制備奠定扎實(shí)的理論基礎(chǔ)。

3 生物催化的氧化反應(yīng)在藥物合成反應(yīng)氧化反應(yīng)中的滲透

生物催化是有機(jī)合成的新興研究領(lǐng)域之一，近年來隨著綠色化學(xué)和可持續(xù)發(fā)展化學(xué)的發(fā)展，微生物酶作為一類新型的、具有高選擇性、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好的生物催化劑，正廣泛應(yīng)用于有機(jī)化學(xué)合成中。在講述藥物合成反應(yīng)氧化反應(yīng)章節(jié)時(shí)，引入作者所在研究小組在生物催化氧化領(lǐng)域取得最新研究成果，不僅可以激發(fā)學(xué)生對(duì)前沿科學(xué)的好奇心，還可以使學(xué)生樹立“綠色化學(xué)”的概念，為后續(xù)制藥工藝學(xué)課程的學(xué)習(xí)奠定基礎(chǔ)?？蒲谐晒麑?shí)例——以假單胞菌P.plecoglossicida ZMU-T04為生物催化劑，實(shí)現(xiàn)了四氫喹啉的選擇性氧化反應(yīng)，再經(jīng)2步反應(yīng)即可實(shí)現(xiàn)抗抑郁藥物的合成[7]。見圖3。

在氧化反應(yīng)的講述過程中，通過引入假單胞菌P.plecoglossicida ZMU-T04為生物催化劑，實(shí)現(xiàn)四氫喹啉的選擇性氧化反應(yīng)的整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程的展示，使學(xué)生不僅理解了氧化反應(yīng)，而且理解了生物催化氧化反應(yīng)。與此同時(shí)，通過實(shí)驗(yàn)過程圖片的展示和講解，使學(xué)生充分了解了該生物催化氧化反應(yīng)是如何進(jìn)行的，以及如何以高收率得到目標(biāo)藥物分子，為以后科研興趣的培養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)室操作奠定了良好的基礎(chǔ)。

圖1 抗菌劑penthiopyrad的合成

圖2 不對(duì)稱[3+2]反應(yīng)在合成神經(jīng)氨酸酶抑制劑中間體的應(yīng)用

圖3 抗抑郁藥物的合成

圖4 基于C-H活化策略在6-H菲啶類化合物合成中的應(yīng)用

4 C-H活化在藥物合成反應(yīng)合成設(shè)計(jì)單元的滲透

C-H鍵是構(gòu)成有機(jī)化合物的基本單元，以簡單、高效的方法實(shí)現(xiàn)C-H鍵的官能團(tuán)化，不僅可以簡化有機(jī)反應(yīng)的步驟，還可以提高有機(jī)合成的原子經(jīng)濟(jì)性，減少環(huán)境的污染[8]。這為有機(jī)合成化學(xué)，尤其是藥物化學(xué)研究提供了非常強(qiáng)有力的工具。近年來，過渡金屬催化的C-H鍵活化取得了諸多進(jìn)展，而且C-H活化已逐步在藥物和天然產(chǎn)物的合成中得到應(yīng)用。在學(xué)習(xí)合成設(shè)計(jì)原理時(shí)，作者引入C-H活化概念，可以極大縮短反應(yīng)的合成步驟，高效得到目標(biāo)有機(jī)分子。

2015年，作者所在的研究小組以簡單易得的N-Ms芳胺和商業(yè)易得的2-溴芐溴類化合物為原料，通過鈀催化的親核取代/C-H活化/芳構(gòu)化串聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了一類6-H菲啶化合物的合成[9]，見圖4。由于合成6-H菲啶類化合物的方法比較煩瑣，大多數(shù)是以較復(fù)雜的底物為原料，如鄰位官能化的聯(lián)苯類化合物，通過光催化、微波輔助等方法來實(shí)現(xiàn)。因此，該反應(yīng)是對(duì)6-H菲啶類化合物傳統(tǒng)合成方法的一個(gè)很好的補(bǔ)充。重要的是，作者發(fā)展的方法學(xué)可以用于天然生物堿trisphaeridine的合成，這是目前利用商業(yè)易得原料合成該生物堿的最短合成路徑。

基于C-H活化策略在6-H菲啶類化合物合成中的應(yīng)用這一科研案例，在應(yīng)用于藥物合成反應(yīng)合成設(shè)計(jì)單元的講解中，使學(xué)生認(rèn)識(shí)到在藥物合成的設(shè)計(jì)中如何縮短合成工藝，降低生產(chǎn)成本。將在藥物合成反應(yīng)學(xué)習(xí)中起到提綱挈領(lǐng)、融會(huì)貫通的作用。

5 教學(xué)效果評(píng)價(jià)

通過將不同內(nèi)容的最新科研成果恰當(dāng)?shù)厝谌胨幬锖铣煞磻?yīng)不同章節(jié)的講解中，不僅能夠使學(xué)生充分理解和掌握該章節(jié)合成反應(yīng)的核心知識(shí)，而且能夠激發(fā)學(xué)生的求知欲和科研興趣。通過3年的教學(xué)探索與實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)將最新科研成果融入藥物合成反應(yīng)的教學(xué)過程中，取得了很好的課堂反饋。通過教學(xué)調(diào)查問卷的設(shè)計(jì)、發(fā)放、填寫和回收，最終統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，學(xué)生對(duì)科研成果在教學(xué)過程的融合所取得的教學(xué)效果評(píng)分可達(dá)到90分以上。與此同時(shí)，為了考查學(xué)生對(duì)知識(shí)及科研成果與理論知識(shí)聯(lián)系的掌握情況，特在該課程最后階段的“合成設(shè)計(jì)原理”章節(jié)中，以“奧美拉唑的合成”和“米格列奈鈣的合成”為綜合訓(xùn)練項(xiàng)目，采用以問題為基礎(chǔ)的學(xué)習(xí)（PBL）教學(xué)模式考察學(xué)生的藥物設(shè)計(jì)能力。在進(jìn)行PBL教學(xué)前1周把題目告知學(xué)生，同時(shí)將制藥工程專業(yè)學(xué)生分為6組，每組5人，并選1人為組長，負(fù)責(zé)講授。根據(jù)各小組選擇的藥物分子，組員通過Scifinder、ACS等數(shù)據(jù)庫查找相關(guān)資料，設(shè)置講述內(nèi)容。講述內(nèi)容按照藥物的簡介、傳統(tǒng)合成工藝、改進(jìn)后的合成工藝以及各工藝的優(yōu)缺點(diǎn)4個(gè)模塊進(jìn)行。在講述過程中，學(xué)生均能通過查閱相關(guān)資料將最新的研究成果融入藥物分子的合成中，并根據(jù)自己所學(xué)的有機(jī)化學(xué)和藥物合成反應(yīng)等相關(guān)課程設(shè)計(jì)了更佳的藥物合成工藝。

6 結(jié) 語

在過去20年里，有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，在藥物合成反應(yīng)課堂教學(xué)過程中，教學(xué)內(nèi)容也應(yīng)該跟隨有機(jī)化學(xué)發(fā)展的腳步而不斷更新。作為授課教師更應(yīng)注重將新知識(shí)滲透到課堂教學(xué)中，使學(xué)生在掌握藥物合成反應(yīng)課程內(nèi)容的基礎(chǔ)上，有機(jī)會(huì)接觸當(dāng)代有機(jī)化學(xué)的前沿領(lǐng)域，實(shí)現(xiàn)教學(xué)內(nèi)容的不斷更新，從而激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和熱情，為今后從事藥物研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

[1]聞韌.藥物合成反應(yīng)[M].3版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010：1-344.

[2]李忠云，鄧秀新.科教融合協(xié)同育人提升人才培養(yǎng)質(zhì)量[J].中國高?？萍迹?012（9）：6-8.

[3]FRIED J，SABO EF.9α -Fluoroderivativesofcortisoneand hydrocortione[J].J Am Chem Soc，1954，76（5）：1455-1456.

[4]DAVID O′HAGAN.Fluorine in health care：organofluorine containing blockbuster drugs[J].J Flu Chem，2010，131（11）：1071-1081.

[5]CHEN Z，ZHENG Y，MA JA.Use of a Traceless activating and directing group for the construction of trifluoromethylpyrazoles：one-pot transformation of nitroolefins and trifluorodiazoethane[J].Angew Chem Int Ed Engl，2017，56（16）：4569-4574.

[6]GáLVEZ JA，DíAZ-DE-VILLEGAS MD，ALíAS M，et al.Chiral iminoesters derived from D-glyceraldehyde in[3+2]cycloaddition reactions.Asymmetric synthesis of a key intermediate in the synthesis of neuramidinase inhibitors[J].J Org Chem，2013，78（22）：11404-11413.

[7]ZHENG D，ZHOU X，CUI B，et al.Biocatalytic α-oxidation of cyclic amines and N-methylanilines for the synthesis of lactams and formamides[J].Chem Cat Chem，2016，9（6）：937-940.

[8]余金權(quán)，丁奎嶺.C-H鍵官能團(tuán)化——化學(xué)的圣杯[J].化學(xué)學(xué)報(bào)，2015，73（12）：1223-1224.

[9]HAN W，ZHOU X，YANG S，et al.Palladium-Catalyzed Nucleophilic Substitution/C-H Activation/Aromatization Cascade Reaction：One Approach To Construct 6-Unsubstituted Phenanthridines[J].J Org Chem，2015，80（22）：11580-11587.