顧麗英 唐華 陳潔 符佩華

2008版《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》（以下簡(jiǎn)稱《指南》）建議，≥5歲兒童哮喘的長(zhǎng)期治療方案中，中度持續(xù)性哮喘（第3級(jí)）的控制藥物可選擇低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）或聯(lián)合白三烯受體拮抗劑（LTRA）[1]。在臨床治療中筆者發(fā)現(xiàn)，患兒對(duì)這兩種治療方案的應(yīng)答反應(yīng)并不完全相同，初步統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，部分應(yīng)用ICS+LABA方案治療效果不理想的患兒，尤其是外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（EOS）增多者，采用ICS+LTRA方案可能獲得更大的收益，但是目前國(guó)內(nèi)對(duì)于該問(wèn)題的研究報(bào)道較少。因此，為了進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)論，本研究對(duì)比了中度持續(xù)性哮喘患兒中EOS增多者和正常者應(yīng)用不同治療方案的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 納入2015年6月至2016年6月本院收治的學(xué)齡期中度持續(xù)性哮喘患兒108例，男62例，女46例；年齡 6～14（7.24±2.35）歲；病程 3 個(gè)月～4 年，平均（1.03±0.60）年。診斷標(biāo)準(zhǔn)和病情嚴(yán)重程度均參照《指南》。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全及其他肺部疾病者；（2）入組前4周內(nèi)診斷過(guò)急性上呼吸道感染者及使用過(guò)全身激素和免疫治療者；（3）依從性差，無(wú)法配合檢查或問(wèn)卷回答可信度較低者。患兒入院后檢查血常規(guī)，外周血 EOS 參考范圍：EOS（0.05～0.3）×109/L為正常，EOS百分比0.5%～5.0%為正常。按照外周血EOS和百分比是否正常，將兩者均升高的63例患兒納入EOS增多組，將兩者均正常的45例患兒納入EOS正常組。再將兩組患兒按照治療方案的差異分為ICS+LABA和ICS+LTRA亞組。EOS增多組男36例，女27例；平均年齡（7.15±2.10）歲；平均病程（1.06±0.53）年；ICS+LABA亞組33例，ICS+LTRA亞組30例。EOS正常組男26例，女 19例；平均年齡（7.29±2.48）歲；平均病程（1.03±0.64）年；ICS+LABA亞組24例，ICS+LTRA 亞組21例。兩組患兒性別、年齡、病程和分組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 治療方案

1.2.1 ICS+LABA方案 沙美特羅替卡松氣霧劑（1吸含50μg沙美特羅和100μg丙酸氟替卡松），應(yīng)用帶口含器的儲(chǔ)物罐吸入，每次1吸，2次/d。

1.2.2 ICS+LTRA方案 丙酸氟替卡松吸入氣霧劑（1吸含125μg丙酸氟替卡松），應(yīng)用帶口含器的儲(chǔ)物罐吸入，每次1吸，2次/d，并嚼服孟魯司特鈉咀嚼片5mg/次，1次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 比較EOS增多組和EOS正常組患兒應(yīng)用ICS+LABA和ICS+LTRA方案治療前和治療12周后日間哮喘評(píng)分、夜間哮喘評(píng)分、兒童哮喘測(cè)試（C-ACT）評(píng)分、肺功能指標(biāo)的變化，同時(shí)采集兩組患兒空腹靜脈血，外送檢測(cè)血清半胱氨酸白三烯（CysLTs）和IL-5水平的變化。肺功能的檢測(cè)由本院肺功能檢查室同一位檢查人員完成，觀察指標(biāo)包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力呼氣25%肺活量時(shí)的呼氣流速（FEF25）、用力呼氣50%肺活量時(shí)的呼氣流速（FEF50）。

1.4 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 日間哮喘評(píng)分：日間無(wú)任何癥狀計(jì)0分，日間出現(xiàn)1次短暫的哮喘相關(guān)癥狀計(jì)1分，日間出現(xiàn)2次或2次以上短暫的哮喘相關(guān)癥狀計(jì)2分，日間經(jīng)常出現(xiàn)哮喘相關(guān)癥狀計(jì)3分。夜間哮喘評(píng)分：夜間無(wú)任何癥狀計(jì)0分，夜間由于哮喘相關(guān)癥狀醒來(lái)1次或早醒計(jì)1分，夜間由于哮喘相關(guān)癥狀醒來(lái)2次或2次以上計(jì)2分，夜間由于哮喘相關(guān)癥狀多次醒來(lái)計(jì)3分。C-ACT問(wèn)卷包括7個(gè)問(wèn)題，其中1～4題采用0～3分評(píng)分法，由患兒獨(dú)自完成，若患兒無(wú)法獨(dú)自完成，可由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員幫助其閱讀和理解后由患兒自己進(jìn)行回答；5～7題采用0～5分評(píng)分法，由家長(zhǎng)完成；總分27分，≤19分為未得到妥善控制，≥20分為控制良好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒應(yīng)用不同方案治療前后哮喘癥狀和CACT評(píng)分的變化 兩組患兒無(wú)論用何種方案，治療后日間哮喘評(píng)分、夜間哮喘評(píng)分和C-ACT評(píng)分均較治療前顯著改善（均P＜0.01）。EOS增多組中ICS+LTRA亞組夜間哮喘評(píng)分和C-ACT評(píng)分的改善幅度顯著大于ICS+LABA亞組（均P＜0.05）。EOS正常組中兩亞組日間哮喘評(píng)分、夜間哮喘評(píng)分和C-ACT評(píng)分的改善幅度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患兒應(yīng)用不同方案治療前后血清CysLTs和IL-5水平的變化 兩組患兒無(wú)論用何種方案，治療后血清CysLTs和IL-5水平均較治療前顯著改善（均P＜0.01）。EOS增多組中ICS+LTRA亞組血清CysLTs和IL-5的改善幅度顯著大于ICS+LABA亞組（均P＜0.05）。EOS正常組中兩亞組血清CysLTs和IL-5的改善幅度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

2.3 兩組患兒應(yīng)用不同方案治療前后肺功能指標(biāo)比較兩組患兒無(wú)論用何種方案，治療后FVC、FEV1、FEF25和FEF50水平均較治療前顯著改善（均P＜0.05）。EOS增多組中ICS+LTRA亞組FVC和FEV1的改善幅度顯著大于ICS+LABA亞組（均P＜0.05）。EOS正常組中兩

表1 兩組患兒應(yīng)用不同方案治療前后哮喘癥狀和C-ACT評(píng)分比較（分）

表2 兩組患兒應(yīng)用不同方案治療前后血清CysLTs和IL-5水平比較

3 討論

同2008版《指南》類似，最新的2016版《指南》[2]中也建議，≥6歲兒童哮喘的長(zhǎng)期治療方案中，中度持續(xù)性哮喘的控制藥物可選擇低劑量ICS+LABA或低劑量ICS+LRTA，其中前者為優(yōu)選方案。由于本研究啟動(dòng)時(shí)2016版《指南》尚未正式發(fā)布，因此筆者所參照的診斷和治療方案仍以2008版為準(zhǔn)。學(xué)齡期是指6～7歲入小學(xué)起至12～14歲進(jìn)入青春期為止的一個(gè)年齡段，該時(shí)期的兒童生長(zhǎng)發(fā)育仍處于特殊時(shí)期，且智力和心理發(fā)育處于十分關(guān)鍵的階段，如果哮喘患兒氣道慢性炎癥長(zhǎng)期存在，可能導(dǎo)致其出現(xiàn)氣道重塑，引發(fā)喘息、呼吸困難、咳嗽等呼吸系統(tǒng)癥狀，且這些癥狀會(huì)反復(fù)發(fā)生，影響生活和學(xué)習(xí)，嚴(yán)重者可影響機(jī)體各方面的發(fā)育[3]，因此，該時(shí)期哮喘患兒的治療同樣十分重要。另外，本研究中所用藥物需要患兒配合使用帶口含器的儲(chǔ)物罐，檢測(cè)指標(biāo)中包括肺功能和C-ACT評(píng)分，大多數(shù)學(xué)齡期兒童可以良好地配合，這樣有利于提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

表3 兩組患兒應(yīng)用不同方案治療前后肺功能指標(biāo)比較

大多數(shù)研究認(rèn)為哮喘的發(fā)生可能與機(jī)體免疫力、內(nèi)分泌水平、神經(jīng)功能、精神狀態(tài)、遺傳與環(huán)境因素有關(guān)[4-5]，而這些不同的因素都可導(dǎo)致慢性氣道炎癥的發(fā)生，無(wú)論是輕度還是中重度哮喘，這一炎癥狀態(tài)均持續(xù)存在。針對(duì)這些炎性反應(yīng)的抗炎治療是哮喘治療方案中的關(guān)鍵。ICS是兒童哮喘最為有效的抗炎藥物，可有效改善肺功能，緩解臨床癥狀，但是單藥治療哮喘的控制情況仍不理想，且隨著劑量不斷增大，療效增加的速度反而減慢，藥物不良反應(yīng)更為明顯，這與患者依從性差、吸入方法不正確等因素有關(guān)，也可能與傳統(tǒng)ICS顆粒較大，未能到達(dá)小氣道緩解炎癥有關(guān)，因此需要減少該藥劑量并聯(lián)合其他藥物來(lái)提高療效，而不是增大ICS的劑量[6]。ICS+LABA是最為常用的聯(lián)合治療方案，本研究所選用的是沙美特羅替卡松，其中沙美特羅是長(zhǎng)效LA-BA，丙酸氟替卡松是ICS，前者可擴(kuò)張痙攣的小氣道，后者可有效抑制氣道炎癥反應(yīng)，兩者從不同作用途徑緩解哮喘癥狀。另外，沙美特羅還可有效提高丙酸氟替卡松的抗炎活性，最終降低ICS的使用劑量，減少不良反應(yīng)。

但是，筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，有些患兒即使遵照醫(yī)囑長(zhǎng)期、規(guī)律地吸入ICS+LABA，哮喘癥狀仍然得不到良好的控制，這可能是由于患兒氣道內(nèi)存在ICS所無(wú)法完全抑制的炎性介質(zhì)。目前已知，哮喘患兒的氣道炎性細(xì)胞、結(jié)構(gòu)細(xì)胞和細(xì)胞組分共同參與機(jī)體慢性氣道炎癥的發(fā)生，其中氣道炎性細(xì)胞包括EOS、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，EOS在哮喘患兒氣道高反應(yīng)性的形成中起到至關(guān)重要的作用，其被激活后可釋放各種細(xì)胞因子和毒性蛋白顆粒，氣道上皮細(xì)胞受損并從黏膜脫落，從而導(dǎo)致氣道損傷[7]。李權(quán)恒等[8]研究發(fā)現(xiàn)部分哮喘患兒外周血EOS水平較高，這可能與EOS凋亡與抗凋亡機(jī)制失調(diào)有關(guān)。EOS聚集在氣道內(nèi)，通過(guò)脫顆粒釋放白三烯，而白三烯是一種可導(dǎo)致氣道平滑肌收縮痙攣和黏液大量分泌的炎性介質(zhì)，可通過(guò)IL-5的作用促進(jìn)EOS向氣道遷徙并活化。CysLTs是白三烯發(fā)揮生理作用時(shí)的主要生理活性物質(zhì)，其在患兒大氣道和小氣道中均有表達(dá)，且分泌量直接影響患兒的炎性反應(yīng)程度[9]。LTRA是一種非糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)效抗炎藥，它可以競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合CysLTs受體，抑制白三烯的活性以及其介導(dǎo)的氣道EOS浸潤(rùn)和支氣管痙攣加重，從而減輕氣道高反應(yīng)性，緩解哮喘癥狀。本研究中筆者采用的聯(lián)合治療方案為丙酸氟替卡松+孟魯司特鈉，后者為目前發(fā)現(xiàn)的最為強(qiáng)效且特異性較高的LTRA，該藥可誘導(dǎo)外周血和氣道EOS的凋亡，從而降低機(jī)體EOS的含量，減輕炎性反應(yīng)，還可通過(guò)抑制促炎因子IL-5的合成分泌來(lái)阻斷EOS向氣道的遷徙和活化反應(yīng)，因此兩藥聯(lián)用可針對(duì)不同的炎癥通路，發(fā)揮對(duì)炎癥反應(yīng)的雙重抑制作用而減輕氣道高反應(yīng)性，在一定程度上彌補(bǔ)了單獨(dú)應(yīng)用ICS的不足，以及EOS增多患兒哮喘控制不理想的狀態(tài)。

本研究中，筆者依據(jù)哮喘患兒EOS水平是否正常進(jìn)行分組，并分別采用ICS+LABA和ICS+LTRA兩種方案進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，兩組患兒無(wú)論用何種方案，治療后日間哮喘評(píng)分、夜間哮喘評(píng)分、C-ACT評(píng)分、血清CysLTs、IL-5水平和肺功能指標(biāo)均較治療前顯著改善，說(shuō)明《指南》中建議的這兩種方案均可有效改善患兒的哮喘癥狀、炎性反應(yīng)和肺功能。但EOS增多組中ICS+LTRA亞組夜間哮喘評(píng)分、C-ACT評(píng)分、血清CysLTs、IL-5水平、FVC和FEV1的改善幅度顯著大于ICS+LABA亞組，而EOS正常組中兩亞組上述各指標(biāo)的改善幅度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明對(duì)于外周血EOS增多的中度持續(xù)性哮喘患兒，ICS+LTRA方案較ICS+LABA方案對(duì)其哮喘癥狀、炎性反應(yīng)和肺功能的改善更為顯著，有利于哮喘的控制，而對(duì)于外周血EOS正常的患兒，使用兩種治療方案對(duì)哮喘的控制作用相當(dāng)，兩種方案均可應(yīng)用。

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