張志華 鞏曉歡 韓永榮 蔣青風(fēng)

青海西寧富康醫(yī)院消化內(nèi)科1(810028) 功能科2

目前國內(nèi)外廣泛應(yīng)用的肝硬化患者預(yù)后的評估系統(tǒng)主要包括Child-Pugh、終末期肝病評估模型(model for end-stage liver disease, MELD)評分和一些特定患者的肝硬化評估系統(tǒng)，如酒精性肝病肝硬化的Lille模型、原發(fā)性膽汁性肝硬化的Mayo生存曲線等，為患者預(yù)后的評估提供了重要的指導(dǎo)價值[1-3]。近年研究表明，MELD評分可有效評價各種中晚期肝臟疾病的嚴重程度，并可作為終末期肝病患者接受肝移植術(shù)的器官分配標準。但在臨床實際使用過程中發(fā)現(xiàn)MELD評分并未包含其他一些能反映終末期肝病患者預(yù)后的重要指標，如嚴重的低鈉血癥、年齡和腹水等。MELD-Na和integrated MELD(iMELD)評分納入了血清鈉和年齡等指標，對肝硬化患者的預(yù)后有較好的評估作用[4-5]。本研究通過比較Child-Pugh、MELD、MELD-Na和iMELD評分評估乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后的作用，旨在為臨床準確評估乙型肝炎肝硬化患者的預(yù)后提供一定的幫助。

對象與方法

一、病例選擇

選取2012年1月—2016年12月西寧富康醫(yī)院收治的乙型肝炎肝硬化患者236例，其中男167例，女69例，年齡30～78歲，平均(64.3±14.1)歲。所有患者均根據(jù)病史、癥狀和體征、生化和影像學(xué)檢查等結(jié)果確定，符合2000年中華醫(yī)學(xué)會修訂的《病毒性肝炎防治方案》[6]中乙型病毒性肝炎肝硬化的診斷標準，無論HBeAg陽性或陰性。排除標準：①合并其他嚴重的原發(fā)性心血管、神經(jīng)、腎臟、呼吸等系統(tǒng)疾??；②合并惡性腫瘤包括肝癌；③暴發(fā)性肝功能衰竭；④已行經(jīng)頸靜脈門體靜脈分流術(shù)(TIPS)或肝移植術(shù)；⑤病毒重疊感染。所有患者的內(nèi)科治療基本相似，即在核苷類似物抗HBV治療基礎(chǔ)上，給予補充能量和維生素、應(yīng)用甘草酸制劑以及多烯磷脂酰膽堿等保肝藥治療，并維持水、電解質(zhì)平衡以及防治并發(fā)癥的發(fā)生。

二、研究方法

1. 各評分的計算：收集所有患者一般資料(包括性別、年齡等)以及住院后24 h內(nèi)首次實驗室檢查指標，包括白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、血清肌酐(Scr)、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比率(INR)、血清鈉，判斷初入院時患者的主要病史、臨床癥狀和體征，并重點觀察患者的腹水和肝性腦病情況，并對其進行分期和分級。根據(jù)上述臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果，分別計算Child-Pugh、MELD、MELD-Na和iMELD評分。Child-Pugh評分系統(tǒng)包括5個指標，即腹水、Alb、TBil、肝性腦病和PT，評分范圍5～15分。根據(jù)Mayo臨床小組的MELD評分公式，MELD評分=-3.8×lnTBil+11.2×lnINR+9.6×lnScr+6.4×ln病因(膽汁性或酒精性為0，其他為1)。MELD-Na評分=MELD+1.59×(135-Na)，其中血清鈉水平>135 mmol/L者按135 mmol/L計算，<120 mmol/L者按120 mmol/L計算，血清鈉為120～135 mmol/L者按具體數(shù)值計算。iMELD評分=MELD評分+0.3×年齡-0.7×血清鈉+100[7]。

2. 預(yù)后情況：觀察起點為入院當(dāng)日，終點為入院后3個月和1年。預(yù)后情況分為生存和死亡兩種狀態(tài)，在觀察期內(nèi)死亡者(死亡原因均與肝病有關(guān))歸為死亡組，存活≥3個月和1年者歸為生存組，記錄患者評分后在觀察期內(nèi)的實際生存時間。

3. 研究指標：主要終點事件為乙型肝炎肝硬化患者3個月和1年的生存率；次要終點事件為乙型肝炎肝硬化患者Child-Pugh、MELD、MELD-Na和iMELD評分情況。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況和結(jié)局

在236例乙型肝炎肝硬化患者中，隨訪3個月時43例死亡，死亡原因為上消化道出血19例(44.2%)、肝性腦病9例(20.9%)、肝腎綜合征6例(14.0%)、自發(fā)性腹膜炎和感染9例(20.9%)。隨訪1年時71例患者死亡，死亡原因為上消化道出血34例(47.9%)、肝性腦病14例(19.7%)、肝腎綜合征10例(14.1%)、自發(fā)性腹膜炎和感染13例(18.3%)。

3個月和1年生存組的性別、年齡等一般資料與死亡組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而TBil、Alb、PT、INR、Scr、血清鈉、腹水和肝性腦病相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或0.01)，3個月和1年生存組Child-Pugh、MELD、MELD-Na和iMELD評分均顯著低于死亡組(P<0.01)(表1)。

二、評估患者3個月生存時間的準確性

Child-Pugh、MELD、MELD-Na和iMELD評分預(yù)測乙型肝炎肝硬化患者3個月預(yù)后的AUC分別為0.791(95% CI: 0.742～0.841)、0.818(95% CI: 0.754～0.902)、0.853(95% CI: 0.792～0.930)、0.897(95% CI: 0.782～0.932)(圖1)，iMELD評分的預(yù)測價值最佳，組間相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

三、評估患者1年生存時間的準確性

Child-Pugh、MELD、MELD-Na和iMELD評分預(yù)測乙型肝炎肝硬化患者1年預(yù)后的AUC分別為0.772(95% CI: 0.725～0.832)、0.832(95% CI: 0.761～0.914)、0.861(95% CI: 0.795～0.936)、0.906(95% CI: 0.798～0.941)(圖2)，四組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

進一步分析顯示，iMELD和MELD-Na評分的AUC優(yōu)于MELD評分(P<0.05)，iMELD評分優(yōu)于MELD-Na評分(P<0.05)。在判斷肝硬化患者3個月和1年的短期預(yù)后上，Child-Pugh、MELD、MELD-Na和iMELD評分的準確性分別為70.1%、79.8%、86.2%和89.3%。

討 論

表1 236例乙型肝炎肝硬化患者隨訪3個月和1年的臨床特征比較

與相應(yīng)時間點生存組比較，*P<0.05，**P<0.01

圖1Child-Pugh、MELD、MELD-Na和iMELD評分判斷乙型肝炎肝硬化患者3個月預(yù)后的ROC曲線

圖2Child-Pugh、MELD、MELD-Na和iMELD評分判斷乙型肝炎肝硬化患者1年預(yù)后的ROC曲線

肝硬化患者肝功能儲備功能的評估對患者治療方案的選擇和預(yù)后判斷有重要的參考價值。目前Child-Pugh、MELD等評分系統(tǒng)在臨床上的應(yīng)用較多[8]。Child-Pugh評分是40余年前由Child和Turcotte提出，經(jīng)Pugh等修改形成的預(yù)后評估模型，是目前國內(nèi)外學(xué)者評估肝硬化患者肝臟儲備功能以及預(yù)后判斷最常用的評估系統(tǒng)。其優(yōu)點是全面考慮了反映肝臟疾病病情的指標，每項指標易于獲得，方法簡便，是使用最為廣泛且最實用的評價功能的方法。當(dāng)然，Child-Pugh評分的不足在于： ①腹水、肝性腦病的分級受主觀影響較大，且短期內(nèi)治療亦可使其發(fā)生波動；②因血漿制品的廣泛應(yīng)用，容易造成Alb數(shù)值假象，不能真實反映肝臟本身的功能；③總分僅為各項指標評分的簡單相加，未考慮不同指標對肝硬化預(yù)后的不同影響； ④評分范圍較小，對不同肝硬化患者的病情區(qū)分度較差。MELD評分自提出以來，通過對大量肝硬化患者的臨床資料進行嚴格統(tǒng)計學(xué)分析，從而獲得相關(guān)評價指標，故該評價方法更為科學(xué)、合理。MELD評分范圍較Child-Pugh評分明顯增寬，不受穹頂效應(yīng)的影響，對病情的反映能力和預(yù)后的預(yù)測能力顯著增加。此外，MELD評分呈連續(xù)分布，對臨床各種診療措施的指導(dǎo)意義更為精細；MELD評分對各個指標賦予不同權(quán)重比例，使其評價能力較Child-Pugh評分更準確。MELD評分的不足為：血清TBil可受到膽管梗阻性疾病的影響而發(fā)生波動；肝硬化患者使用利尿劑時，Scr可有不同程度的升高，而這些變化對肝病本身的預(yù)后影響甚??；食管胃底靜脈曲張、頑固性胸腹水、肝性腦病、肝肺綜合征等均是造成病情急劇惡化的重要因素，但在MELD評分中未得到體現(xiàn)；缺乏清晰的MELD評分閾值預(yù)測個體死亡的危險性。需注意的是，MELD評分建立的群體基礎(chǔ)是以酒精性肝病為主的歐美患病人群，能否很好地應(yīng)用于以乙型肝炎患者為主體的中國人，有待進一步研究[9]。多項研究[2,4]結(jié)果顯示MELD評分預(yù)測肝硬化患者短期或長期生存率優(yōu)于Child-Pugh評分。本研究中，MELD評分預(yù)測乙型肝炎肝硬化患者3個月和1年預(yù)后的準確性高于Child-Pugh評分。MELD評分優(yōu)于Child-Pugh評分的原因之一是其增加了Scr這一客觀指標，既往研究[10]證實，Scr與肝硬化代償期和失代償期患者的死亡率均密切相關(guān)。Kamath等[11]發(fā)現(xiàn)MELD計算公式去掉病因項后，對MELD的判斷價值無明顯影響。這一點對患者存在多種病因時尤為重要，如對病毒性肝硬化患者同時因酗酒存在酒精性肝硬化的可能性時，利用MELD判斷預(yù)后可去掉病因后再進行分析，可使判斷結(jié)果更準確、更標準化。

血清鈉是臨床常用的一個實驗室檢查指標，低鈉血癥在失代償期肝硬化患者中非常常見。本研究通過比較各模型的預(yù)測能力發(fā)現(xiàn)，MELD-Na評分的AUC高于MELD評分。MELD-Na模型由Biggins等[12]于2006年提出，其考慮了電解質(zhì)紊亂的問題，較MELD評分具有更好的應(yīng)用價值。與MELD評分和傳統(tǒng)Child-Pugh評分相比，MELD-Na評分不僅考慮了肝、腎功能和病因，而且還兼顧了電解質(zhì)情況，血清鈉水平對終末期肝病患者短期預(yù)后的評估能力彌補了MELD評分的不足。因此，MELD-Na評分系統(tǒng)對失代償期肝硬化患者短期預(yù)后的評估能力較MELD和Child-Pugh評分更強，臨床應(yīng)用價值更高[13-14]。MELD-Na模型能更好地準確判斷肝硬化患者的預(yù)后。另有多項資料均表明，MELD評分結(jié)合血清鈉可提高對患者短期預(yù)后的評估能力，因為血清鈉水平與肝硬化患者的門靜脈高壓程度相關(guān)，其還是早期肝腎綜合征的獨立預(yù)測因子，短期預(yù)后評估能力的提高更能反映肝臟疾病的危急程度[15]。但需注意血清鈉水平易受治療干預(yù)而發(fā)生波動，導(dǎo)致預(yù)測長期預(yù)后的可靠性并不穩(wěn)定。年齡亦是影響肝硬化患者預(yù)后的較重要的因素之一，iMELD評分系統(tǒng)考慮了患者年齡對其預(yù)后的影響[7,15-16]。Lee等[17]對825例失代償期肝硬化患者3、6個月的預(yù)后進行分析，iMELD、MESO、MELD-Na評分的AUC高于MELD評分，其中iMELD在兩個時間段判斷預(yù)后的AUC均最高，該研究認為聯(lián)合血清鈉和年齡因素可提高MELD判斷患者預(yù)后的準確性。本研究結(jié)果顯示，在現(xiàn)有的經(jīng)典肝硬化預(yù)后評估系統(tǒng)如Child-Pugh和MELD的基礎(chǔ)上，增加常用的臨床指標，如腹水、年齡和血清鈉等指標，可明顯提高對乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后的預(yù)測價值，值得今后進一步推廣應(yīng)用。

1 Singal AK, Kamath PS. Model for End-stage Liver Disease[J]. J Clin Exp Hepatol, 2013, 3 (1): 50-60.

2 Cheng XP, Zhao J, Chen Y, et al. Comparison of the ability of the PDD-ICG clearance test, CTP, MELD, and MELD-Na to predict short-term and medium-term mortality in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2016, 28 (4): 444-448.

3 Mayo MJ, Parkes J, Adams-Huet B, et al. Prediction of clinical outcomes in primary biliary cirrhosis by serum enhanced liver fibrosis assay[J]. Hepatology, 2008, 48 (5): 1549-1557.

4 Jiang M, Liu F, Xiong WJ, et al. Comparison of four models for end-stage liver disease in evaluating the prognosis of cirrhosis[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14 (42): 6546-6550.

5 Lai JC, Covinsky KE, Dodge JL, et al. Development of a novel frailty index to predict mortality in patients with end-stage liver disease[J]. Hepatology, 2017, 66 (2): 564-574.

6 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2001, 40 (1): 62-68.

7 Luca A, Angermayr B, Bertolini G, et al. An integrated MELD model including serum sodium and age improves the prediction of early mortality in patients with cirrhosis[J]. Liver Transpl, 2007, 13 (8): 1174-1180.

8 Zhang QB, Chen YT, Lian GD, et al. A combination of models for end-stage liver disease and cirrhosis-related complications to predict the prognosis of liver cirrhosis[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012, 36 (6): 583-591.

9 Boursier J, Cesbron E, Tropet AL, et al. Comparison and improvement of MELD and Child-Pugh score accuracies for the prediction of 6-month mortality in cirrhotic patients[J]. J Clin Gastroenterol, 2009, 43 (6): 580-585.

10 Fernández-Esparrach G, Sánchez-Fueyo A, Ginès P, et al. A prognostic model for predicting survival in cirrhosis with ascites[J]. J Hepatol, 2001, 34 (1): 46-52.

11 Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease[J]. Hepatology, 2001, 33 (2): 464-470.

12 Biggins SW, Kim WR, Terrault NA, et al. Evidence-based incorporation of serum sodium concentration into MELD[J]. Gastroenterology, 2006, 130 (6): 1652-1660.

13 Giannini E, Botta F, Testa R. Utility of the MELD score for assessing 3-month survival in patients with liver cirrhosis: one more positive answer[J]. Gastroenterology, 2003, 125 (3): 993-994.

14 Wong VW, Chim AM, Wong GL, et al. Performance of the new MELD-Na score in predicting 3-month and 1-year mortality in Chinese patients with chronic hepatitis B[J]. Liver Transpl, 2007, 13 (9): 1228-1235.

15 Lee YH, Hsu CY, Hsia CY, et al. Defining the severity of liver dysfunction in patients with hepatocellular carcinoma by the model for end-stage liver disease-derived systems[J]. Dig Liver Dis, 2012, 44 (10): 868-874.

16 Nusrat S, Khan MS, Fazili J, et al. Cirrhosis and its complications: evidence based treatment[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20 (18): 5442-5460.

17 Lee YH, Hsu CY, Huo TI. Assessing liver dysfunction in cirrhosis: role of the model for end-stage liver disease and its derived systems[J]. J Chin Med Assoc, 2013, 76 (8): 419-424.