柳 暉 劉 菲

上海市東方醫(yī)院(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院)體檢科1(200120) 消化內(nèi)科2

阿司匹林在心、腦血管疾病預(yù)防中的應(yīng)用十分廣泛，然而即使是低劑量阿司匹林亦可引起上消化道損傷，如出血性胃炎、胃十二指腸潰瘍。阿司匹林相關(guān)胃腸道黏膜損傷的危險(xiǎn)因素包括高齡、消化性潰瘍病史、潰瘍并發(fā)癥等[1]。此外，聯(lián)合使用非甾體消炎藥(NSAIDs)、抗凝劑、皮質(zhì)激素或其他抗血小板藥也是阿司匹林相關(guān)胃腸道黏膜損傷的危險(xiǎn)因素。通常存在1個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的患者被認(rèn)為在使用阿司匹林時(shí)有較高的胃腸道黏膜損傷風(fēng)險(xiǎn)。然而相關(guān)研究[2]顯示，盡管有39%的NSAIDs相關(guān)和75%的低劑量阿司匹林相關(guān)潰瘍出血患者具有高潰瘍出血風(fēng)險(xiǎn)，仍有相當(dāng)一部分NSAIDs/阿司匹林相關(guān)潰瘍出血患者并不屬于高危人群。

研究發(fā)現(xiàn)血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)水平與胃酸分泌顯著相關(guān)[3]，而胃泌素17(gastrin 17, G17)則與胃酸分泌形成負(fù)反饋循環(huán)[4]，兩者均可反映胃酸分泌情況，由此推測兩者可能作為阿司匹林相關(guān)胃十二指腸損傷的潛在預(yù)測指標(biāo)。幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染是消化性潰瘍病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通常認(rèn)為Hp感染可增加阿司匹林相關(guān)胃十二指腸損傷風(fēng)險(xiǎn)，但目前對此尚存爭議[5]。本研究通過檢測長期使用阿司匹林者的血清PG、G17水平和Hp感染情況，分析這些參數(shù)與阿司匹林相關(guān)胃十二指腸損傷的相關(guān)性，旨在明確其作為阿司匹林用藥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測指標(biāo)的可行性。

對象與方法

一、研究對象

隨機(jī)納入2013年8月—2016年5月期間同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院收治的已連續(xù)服用腸溶性阿司匹林(>100 mg/d)1～3個(gè)月的患者240例，其中男性144例，女性96例，年齡54～72歲，平均(68.54±9.54)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)服用NSAIDs、抗凝劑、皮質(zhì)激素或其他抗血小板藥；②過去2周內(nèi)服用抗胃分泌藥(如H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑等)；③過去4周內(nèi)服用抗菌藥物；④Hp根除治療史；⑤消化性潰瘍或出血史；⑥胃部或身體其他部位手術(shù)史；⑦惡性腫瘤史。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象簽署知情同意書。

二、方法

采集入組患者人口學(xué)資料、上消化道癥狀、既往疾病和用藥史以及煙酒嗜好等信息。抽取肘靜脈血5 mL，使用特異性ELISA試劑盒(芬蘭Biohit公司)測定血清PGⅠ、PGⅡ和G17水平。分別以14C-尿素呼氣試驗(yàn)(UBT)和內(nèi)鏡檢查評估Hp感染狀態(tài)和胃十二指腸損傷情況。

采用改良Lanza評分將內(nèi)鏡下胃十二指腸黏膜損傷程度分為6級[6]：0級，無糜爛/出血點(diǎn)；1級，局限于1個(gè)區(qū)域的1～2個(gè)糜爛/出血點(diǎn)；2級，局限于1個(gè)區(qū)域的3～5個(gè)糜爛/出血點(diǎn)；3級，1個(gè)區(qū)域≥6個(gè)糜爛/出血點(diǎn)，但總數(shù)不超過10個(gè)，或≥2個(gè)區(qū)域的糜爛/出血點(diǎn)；4級，≥3個(gè)區(qū)域的糜爛/出血點(diǎn)，總數(shù)超過10個(gè)；5級，直徑>5 mm的潰瘍性缺損。分級判定經(jīng)小組討論后達(dá)成共識。分級≥ 4級者歸為重度胃十二指腸損傷(intensive gastroduodenal injury, IGI)，1～3級者歸為輕度胃十二指腸損傷(mild gastroduodenal injury, MGI)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、阿司匹林相關(guān)胃十二指腸損傷程度與臨床參數(shù)的關(guān)系

本組240例長期服用阿司匹林患者的十二指腸損傷經(jīng)內(nèi)鏡分級，180例歸入MGI組，60例歸入IGI組。有惡心、腹脹、上腹不適、胃灼熱癥狀者分別為12例(5.0%)、40例(16.7%)、60例(25.0%)和28例(11.7%)；Hp陽性117例(48.8%)。MGI與IGI組間血清PG Ⅰ 水平和Hp感染狀態(tài)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，患者性別、年齡、吸煙、飲酒情況、糖尿病、高血壓病史以及血清PG Ⅱ、G17水平和PG Ⅰ/Ⅱ 在兩組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)(表1)。

二、阿司匹林相關(guān)胃十二指腸損傷危險(xiǎn)因素分析

單因素和多因素Logistic回歸分析顯示，血清PGⅠ水平和Hp感染是阿司匹林相關(guān)胃十二指腸損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

三、Hp陽性與陰性患者血清PG、G17水平比較

Hp陽性與陰性患者間血清PGⅠ、PGⅡ水平和PGⅠ/Ⅱ差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；Hp陽性患者血清G17水平明顯高于陰性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

四、血清PG、G17水平對阿司匹林相關(guān)IGI的預(yù)測價(jià)值

IGI組患者血清PGⅠ、PGⅡ水平、PGⅠ/Ⅱ、G17水平預(yù)測阿司匹林相關(guān)胃十二指腸損傷的ROC曲線分析結(jié)果見表4，血清PGⅠ水平預(yù)測準(zhǔn)確性相對較高，ROC曲線下面積(AUC)為0.751，cut-off值為125.50 ng/mL，敏感性和特異性分別為80.15%和62.54%。

五、Hp陽性和陰性高PGⅠ患者阿司匹林相關(guān)IGI風(fēng)險(xiǎn)分析

根據(jù)ROC曲線分析得出的預(yù)測阿司匹林相關(guān)IGI的血清PGⅠcut-off值(125.50 ng/mL)，123例Hp陰性患者中高PGⅠ者68例(55.3%)，其中IGI組12例(17.6%)，MGI組56例(82.4%)，單因素和多因素Logistic回歸分析顯示Hp陰性高PGⅠ患者發(fā)生IGI的風(fēng)險(xiǎn)無明顯增高；117例Hp陽性患者中高 PGⅠ者53例(45.3%)，其中IGI組37例(69.8%)，MGI組16例(30.2%)，單因素和多因素分析結(jié)果顯示Hp陽性高PGⅠ患者發(fā)生IGI的風(fēng)險(xiǎn)增高15倍以上(表5)。

表1 阿司匹林相關(guān)胃十二指腸損傷程度與臨床參數(shù)的關(guān)系

表2 阿司匹林相關(guān)胃十二指腸損傷危險(xiǎn)因素分析

表3 Hp陽性與陰性患者血清PG、G17水平比較M(P25, P75)

表4 血清PG、G17水平預(yù)測阿司匹林相關(guān)IGI的ROC曲線分析

表5 Hp陽性與陰性高PGⅠ患者阿司匹林相關(guān)IGI風(fēng)險(xiǎn)分析

*根據(jù)性別、年齡、吸煙和飲酒情況進(jìn)行調(diào)整

討 論

阿司匹林廣泛應(yīng)用于心、腦血管疾病的預(yù)防和治療，其應(yīng)用可引發(fā)顯著的胃腸道不良反應(yīng)。然而并非所有患者服用阿司匹林后均會發(fā)生胃腸道黏膜損傷，高齡、有潰瘍病史以及聯(lián)合使用NSAIDs、其他抗血小板藥或抗凝藥物者為高?；颊遊1]。阿司匹林用藥風(fēng)險(xiǎn)的分類標(biāo)準(zhǔn)目前尚未完善，且研究[2]發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)一部分NSAIDs/阿司匹林相關(guān)潰瘍出血患者并不屬于高風(fēng)險(xiǎn)類別。本研究旨在探索更為客觀的阿司匹林高危使用者的篩查方法。

PG和G17可反映胃十二指腸黏膜功能狀態(tài)，可作為胃部病理學(xué)改變?nèi)缥s性胃炎的血清學(xué)標(biāo)記物[7]。本研究檢測結(jié)果顯示，阿司匹林相關(guān)IGI患者血清PGⅠ水平顯著升高，且多因素分析顯示PGⅠ是阿司匹林相關(guān)胃十二指腸損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往Iijima等[8]發(fā)現(xiàn)低劑量阿司匹林相關(guān)胃黏膜損傷患者血清PGⅠ水平明顯升高、PGⅠ/Ⅱ?yàn)橹囟任葛つp傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素相一致。高血清PGⅠ水平患者胃酸分泌水平較高[3]，可用于解釋 PGⅠ對阿司匹林相關(guān)胃十二指腸損傷的預(yù)測作用。

盡管G17已被證實(shí)可影響胃酸分泌，并與胃酸分泌形成負(fù)反饋循環(huán)[4]，但本研究結(jié)果顯示IGI與MGI患者間血清G17水平差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往研究表明胃部病變患者血清G17水平顯著升高，Hp感染在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用[9]。本研究結(jié)果證實(shí)血清G17水平與Hp感染有關(guān)，而與阿司匹林相關(guān)胃十二指腸損傷無明顯相關(guān)性，分析其原因可能與G17水平與胃酸分泌并不呈線性關(guān)系以及樣本量過小有關(guān)。此外，除Hp感染外，許多其他因素如年齡、吸煙、飲酒、主要病變部位以及服用其他藥物亦可影響血清G17水平[10]。

Hp感染對阿司匹林相關(guān)胃腸道黏膜損傷如消化性潰瘍的作用尚不清楚[5]。鑒于血清學(xué)檢測無法準(zhǔn)確評估Hp現(xiàn)癥感染，本研究采用14C-UBT檢測Hp感染狀態(tài)，結(jié)果顯示入組患者的Hp感染率為48.8%，與中國人群Hp現(xiàn)癥感染率42%～64%相一致[11]。分析發(fā)現(xiàn)阿司匹林相關(guān)IGI患者Hp感染率顯著高于MGI患者，且多因素分析顯示Hp感染是阿司匹林相關(guān)胃十二指腸損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步的分析顯示，以125.50 ng/mL為cut-off值，血清PGⅠ預(yù)測阿司匹林相關(guān)IGI有相對較高的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性；Hp陽性且具有高水平 PGⅠ(≥125.50 ng/mL)的患者有著更高的阿司匹林相關(guān)IGI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而Hp陰性患者即使具有高水平PGⅠ，亦未見IGI風(fēng)險(xiǎn)增高。因此，Hp根除治療可能有助于降低高PGⅠ阿司匹林使用者的胃十二指腸損傷風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示阿司匹林在平均胃十二指腸損傷風(fēng)險(xiǎn)患者中仍可誘導(dǎo)IGI，高血清PGⅠ 水平(≥125.50 ng/mL)和Hp感染是阿司匹林相關(guān)胃十二指腸損傷的危險(xiǎn)因素，臨床上可通過檢測血清PGⅠ水平和Hp感染狀態(tài)篩查潛在的阿司匹林相關(guān)胃十二指腸損傷高危患者，并給予預(yù)防性使用黏膜保護(hù)劑，兩項(xiàng)檢查聯(lián)合有望成為阿司匹林相關(guān)胃腸道疾病的診斷和療效評價(jià)指標(biāo)。本研究的局限性主要在于樣本量較小且為單中心研究。血清PGⅠ水平和Hp感染狀態(tài)用于篩查高阿司匹林用藥風(fēng)險(xiǎn)患者的有效性和準(zhǔn)確性，仍有待大樣本前瞻性研究加以驗(yàn)證。

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