王艷妮，楊金奎，?，高 圓，王振剛，崔 莉，陳 楠，周建博

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 風(fēng)濕科，北京 100730；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100730）

肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA），既往稱為韋格納肉芽腫（Wegener's granulomatosis，WG），是一種壞死性肉芽腫性血管炎，病因不清。病變累及小動(dòng)脈、靜脈及毛細(xì)血管，偶爾累及大動(dòng)脈，其病理以血管炎、壞死、肉芽腫為特征，主要侵犯上、下呼吸道和腎臟。少數(shù)可累及垂體而引發(fā)中樞性尿崩癥及垂體前葉功能紊亂。GPA 累及垂體罕見(jiàn)，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道。我們現(xiàn)報(bào)道的5 例為國(guó)內(nèi)病例數(shù)最多的研究，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，綜合分析其特點(diǎn)，從而提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，為早期診斷提供參考，以改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收錄2009年5月1日～2018年5月17日于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院風(fēng)濕科住院治療，且明確診斷為GPA 的患者。所有患者年齡＞18歲，符合1990年ACR GPA 分類標(biāo)準(zhǔn)[1]；且符合中樞性尿崩癥診斷或存在垂體前葉功能異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他結(jié)締組織病，以及外傷、手術(shù)、腫瘤、組織細(xì)胞病、感染性疾病、席漢綜合征、缺氧性腦病等可能導(dǎo)致垂體病變的疾病。

1.2 GPA 緩解標(biāo)準(zhǔn)

參照伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分BVAS/WG[2]及張國(guó)華等[3]對(duì)GPA 療效評(píng)估，自制緩解標(biāo)準(zhǔn)：①系統(tǒng)緩解：BVAS/WG 下降≥50%，并持續(xù)2 個(gè)月；③系統(tǒng)未緩解：BVAS/WG 下降＜50%以下。

1.3 中樞性尿崩癥緩解標(biāo)準(zhǔn)

參照陳灝珠等[4]定義中樞性尿崩癥緩解標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)激素替代治療的情況下，飲水量、尿量明顯減少，食欲改善，體重增加，脫水糾正，尿比重、尿滲透壓及血生化接近或恢復(fù)正常。

1.4 研究方法

通過(guò)住院電子病例系統(tǒng)收集患者的一般情況、臨床表現(xiàn)，包括器官受累的情況、垂體功能的情況、影像學(xué)特點(diǎn)、治療方案等，電話及門診隨診患者的療效。

通過(guò)Medline 分別以 “Wegener，pituitary”和“Granulomatosis with Polyangiitis，pituitary”為關(guān)鍵詞檢索文獻(xiàn)，對(duì)患者的一般資料、系統(tǒng)受累、垂體激素、垂體MRI、治療及預(yù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 本中心5 例GPA 累及垂體患者的臨床情況

共收集GPA 病例135 例。其中5 例患者累及垂體（見(jiàn)表1），均為女性。GPA 發(fā)病年齡27～80歲，平均（49±18）歲；尿崩癥發(fā)病年齡27～80 歲，平均（50±18）歲。

5 例患者均為局限型GPA，均以垂體外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀。出現(xiàn)垂體受累的癥狀時(shí)，均存在其他部位的活動(dòng)性病變，包括耳鼻喉（ear-nose-throat，ENT）、肺、眼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）。5 例患者均有ENT 及肺受累；3 例眼部受累，主要表現(xiàn)為突眼、鞏膜炎、角膜炎、眼肌增粗；1 例存在CNS 受累，表現(xiàn)為硬腦膜炎。

5 例均存在尿崩癥，且伴有垂體前葉功能不同程度的紊亂，2 例（病例2、5）有卵泡刺激素/黃體生成素降低，1 例（病例1）促腎上腺皮質(zhì)激素降低，1 例（病例5）促甲狀腺激素降低，2 例（病例2、3）生長(zhǎng)激素缺乏，3 例（病例2、4、5）高泌乳素血癥。5 例均接受激素及環(huán)磷酰胺治療，隨訪2 個(gè)月以上，系統(tǒng)受累均緩解；除病例4 外，余4 例中樞性尿崩癥均緩解。

5 例患者均存在垂體MRI 異常表現(xiàn)，分別為垂體增大及垂體柄增粗各3 例（圖1，見(jiàn)封二），垂體后葉T1 高信號(hào)消失2 例（圖2，見(jiàn)封二），垂體信號(hào)不均勻強(qiáng)化1 例，垂體中央可見(jiàn)直徑5mm 的短T1 短T2 信號(hào)的結(jié)節(jié)影1 例。

表1 本中心5 例GPA 垂體受累患者的臨床資料

2.2 結(jié)合Medline 檢索結(jié)果的綜合分析

檢索文獻(xiàn)59 篇，除外重復(fù)及非相關(guān)文獻(xiàn)，選擇資料相對(duì)完整者，共納入41 篇文獻(xiàn)[5～45]（1995年～2017年），67 例病例。本中心5 例聯(lián)合文獻(xiàn)報(bào)道67 例共72 例進(jìn)行分析。

表2 垂體激素的情況

2.2.1 一般資料

72 例中男19 例、女53 例，男女比例0.4：1。年齡13～80 歲，平均（42±15）歲。局限型47 例（65.3%），全身型25 例（34.7%）。64 例垂體功能紊亂時(shí)完善ANCA 檢測(cè)，47 例（73.4%）c-ANCA/PR3陽(yáng)性，6 例（9.4%）p-ANCA/MPO 陽(yáng)性。

2.2.2 系統(tǒng)受累情況

GPA 累及垂體時(shí)常同時(shí)存在其他部位受累，ENT 受累52 例（72.2%）、肺受累32 例（44.4%）、眼受累15 例（20.8%）、CNS 受累13 例（18.1%）、腎臟受累11 例（15.3%）、關(guān)節(jié)受累10 例（13.9%）、皮膚7 例（9.7%）、外周神經(jīng)受累2 例（2.8%）、膽囊、心臟、淋巴結(jié)、肌肉、甲狀腺受累及牙齦各1 例（1.4%）。10 例（13.9%）患者垂體受累時(shí)無(wú)其他部分活動(dòng)性病變。

2.2.3 垂體激素情況

72 例患者中，64 例（88.9%）存在垂體后葉受累導(dǎo)致中樞性尿崩癥，也可出現(xiàn)部分或全部垂體前葉功能紊亂，導(dǎo)致促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、卵泡刺激素/黃體生成素降低，亦可合并泌乳素分泌異常，見(jiàn)表2。

2.2.4 垂體MRI 表現(xiàn)

72 例患者均完成垂體MRI 檢查，68例（94.4%）可見(jiàn)異常。其中，垂體增大62 例（86.1%）、垂體柄增粗或變形33 例（45.8%）、垂體信號(hào)不均勻強(qiáng)化32 例（44.4%）、垂體后葉高信號(hào)影消失27 例（37.5%）、視交叉受壓變形13 例（18.1%）、垂體信號(hào)均勻強(qiáng)化8 例（11.1%）、下丘腦、海綿竇、硬腦膜受累各3 例（4.2%）、腦積水、腦出血及腦橋受累各1 例（1.4%）。

2.2.5 治療方案

48 例患者可查閱到具體的治療方案。24 例（50.0%）接受激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺10 例（20.8%）、硫唑嘌呤6 例（12.5%）、甲氨蝶呤4 例（8.3%）。單用激素治療10例（20.8%）；單用免疫抑制劑治療9 例（18.8%），其中，硫唑嘌呤4 例（8.3%）、環(huán)磷酰胺2 例（4.2%）、甲氨蝶呤2 例（4.2%）。激素聯(lián)合利妥西單抗治療3 例（6.3%）。3 例（6.3%）未接受任何藥物治療。

2.2.6 預(yù)后情況

36 例患者隨訪資料完整，所有患者治療后系統(tǒng)受累均改善。垂體功能完全恢復(fù)正常及部分恢復(fù)各8 例（22.2%），20 例（55.6%）垂體功能持續(xù)紊亂。垂體MRI 檢查：7 例（19.4%）恢復(fù)正常，21 例（58.3%）改善，8 例（22.2%）較治療前無(wú)明顯變化。垂體功能恢復(fù)正常的8 例患者中，僅1 例垂體MRI 恢復(fù)正常。GPA 患者系統(tǒng)受累好轉(zhuǎn)、垂體功能恢復(fù)與MRI 改善之間無(wú)確定相關(guān)關(guān)系。

3 討論

垂體受累為GPA 罕見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，國(guó)外報(bào)道僅占1.1%～1.3%[11，16]。本中心135 例GPA 患者中，3.7%（5 例）垂體受累，高于文獻(xiàn)報(bào)道。GPA 垂體受累不易確診，往往耗時(shí)較長(zhǎng)，甚至達(dá)數(shù)年之久[11]，說(shuō)明其病情復(fù)雜、臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不足。目前國(guó)內(nèi)外多為個(gè)案報(bào)道，本研究為國(guó)內(nèi)首個(gè)對(duì)GPA 垂體受累進(jìn)行綜合分析的研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，GPA 累及垂體主要見(jiàn)于局限型GPA 患者，同時(shí)合并ENT 受累最為常見(jiàn)，占72.2%。本中心5 例病例，ENT 受累發(fā)生率高（100%），可能與本機(jī)構(gòu)為全國(guó)ENT 重點(diǎn)學(xué)科，匯集各地ENT 疑難雜癥患者有關(guān)。由于ENT 與顱腦解剖關(guān)系非常密切，有人推測(cè)可能為ENT 等局部病變擴(kuò)散至垂體所致[46]，這可能也是本中心GPA 垂體受累發(fā)病率高的原因之一。因此，當(dāng)ENT 受累的局限型GPA 患者出現(xiàn)垂體異常的任何跡象時(shí)，應(yīng)高度警惕GPA 累及垂體的可能性。

GPA 累及垂體時(shí)常累及垂體后葉導(dǎo)致尿崩癥[14]。尿崩癥可單獨(dú)出現(xiàn)，亦可與垂體前葉功能紊亂同時(shí)出現(xiàn)，而垂體前葉功能紊亂較少單獨(dú)出現(xiàn)。當(dāng)患者明確診斷為尿崩癥時(shí)，需同時(shí)評(píng)估垂體前葉功能有無(wú)受累。評(píng)價(jià)垂體腎上腺軸受累主要根據(jù)ACTH 及皮質(zhì)醇的降低，而長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素患者，下丘腦CRH（促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素）受抑，ACTH 分泌亦減少，需注意鑒別。評(píng)估下丘腦垂體性腺軸時(shí)，需考慮高泌乳素血癥及藥物（如激素、環(huán)磷酰胺）的影響，因其均可導(dǎo)致性腺功能減退，因此，垂體受累導(dǎo)致性腺功能減退可能被高估。而垂體受累導(dǎo)致生長(zhǎng)激素缺乏可能被低估，因?yàn)樵\斷生長(zhǎng)激素缺乏是基于胰島素樣生長(zhǎng)因子低于正常，而非動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，必要時(shí)應(yīng)完善胰島素耐量試驗(yàn)，該項(xiàng)檢查是目前確診生長(zhǎng)激素缺乏的金標(biāo)準(zhǔn)檢查。

GPA 垂體受累典型表現(xiàn)為多尿、多飲、口渴、喜冷飲、低血糖、低血壓、閉經(jīng)、異常泌乳等，但部分患者的臨床表現(xiàn)非常不特異，例如頭痛，在為明確頭痛原因完善影像學(xué)檢查時(shí)才發(fā)現(xiàn)垂體異常。本研究94.4%的患者存在垂體MRI 異常，常見(jiàn)的MRI 表現(xiàn)為垂體增大、外周強(qiáng)化、中央低信號(hào)囊性變、垂體后葉高信號(hào)消失、垂體柄增粗等，其中累及垂體后葉多表現(xiàn)為垂體后葉高信號(hào)影消失。

GPA 患者行垂體MRI 檢查發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，除考慮原發(fā)病累及垂體外，需與垂體瘤鑒別。盡管大部分垂體瘤在MRI 為等信號(hào)，與GPA 垂體受累表現(xiàn)不同，但有一部分垂體瘤亦可出現(xiàn)外周強(qiáng)化中心低信號(hào)的類似信號(hào)。在應(yīng)用激素及免疫抑制劑后能改善垂體影像學(xué)異常，但大部分垂體功能紊亂仍持續(xù)存在； 而垂體功能恢復(fù)正常者，垂體MRI 表現(xiàn)除1 例外均未恢復(fù)正常，仍遺留不同程度的垂體增大、空蝶鞍、垂體后葉高信號(hào)影消失等?？紤]到垂體功能恢復(fù)與MRI 表現(xiàn)并不匹配，因此難以用垂體MRI 的改善程度來(lái)預(yù)測(cè)預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后GPA 患者ENT 等系統(tǒng)受累的改善率高，可能與這部分患者多為局限性GPA 有關(guān)，但垂體的功能受損常難恢復(fù)，部分患者可能永久性的存在一個(gè)或以上垂體激素分泌異常。提示垂體預(yù)后與系統(tǒng)預(yù)后無(wú)確定相關(guān)關(guān)系。

有文獻(xiàn)[47]報(bào)道垂體受累導(dǎo)致的尿崩癥難以逆轉(zhuǎn)。但本中心5 例患者的尿崩癥緩解率為80%，進(jìn)一步探討其原因，可能與盡早應(yīng)用環(huán)磷酰胺有關(guān)，有文獻(xiàn)報(bào)道環(huán)磷酰胺治療尿崩癥療效佳[16]。另外，本中心5 例患者均同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用激素治療，激素及環(huán)磷酰胺療程與劑量基本一致。本研究中4例尿崩癥緩解的患者發(fā)病至治療的平均時(shí)間為1.5 個(gè)月，1 例尿崩癥未緩解的患者延遲6 個(gè)月確診后才開始治療，故推測(cè)尿崩癥緩解可能與早期治療有關(guān)。因此臨床應(yīng)提高警惕，充分重視。早期診斷、早期加強(qiáng)原發(fā)病的治療為關(guān)鍵，以避免垂體功能永久性喪失。