寧曉金

【摘要】阿爾茨海默病是發(fā)生在老年人的一種以漸進性認知能力障礙為主的神經(jīng)退行性疾病。研究AD的發(fā)生發(fā)展過程的分子機制是生命科學(xué)的熱點，蛋白質(zhì)的O-GlcNAc糖基化可調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)參與多種生物學(xué)過程，包括轉(zhuǎn)錄、翻譯、蛋白質(zhì)降解、細胞的遷移、凋亡及細胞周期的控制。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，許多的蛋白質(zhì)都經(jīng)歷O-GlcNAc糖基化修飾，現(xiàn)對O-GlcNAc糖基化修飾在AD中的作用做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 阿爾茨海默病;O-GlcNAc糖基化修飾;糖代謝??? 【中圖分類號】R365????? 【文獻標識碼】A???? 【文章編號】2095-6851（2018）12-071-01

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是發(fā)生在老年人的一種以漸進性認知能力障礙為主的神經(jīng)退行性疾病。隨著人類社會進入老齡化，AD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，由于缺乏有效的治療手段，已成為危害人類健康的主要疾病之一[1] 。AD 是以腦組織中老年斑（senile plaque，SP）和神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）為主要病理生理學(xué)特征。SP主要是由淀粉樣前體蛋白被β分泌酶1和早老素依賴分泌酶γ水解后產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白組成;NFTs 是由成對的螺旋狀細絲組成， 主要成分是過度磷酸化的微管相關(guān)蛋白（Tau 蛋白），SP和NFTs最終導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡與丟失以及腦功能的缺損[2] 。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)耗能率高，其基本上完全依賴葡萄糖的有氧代謝所產(chǎn)生的能量來維持。正常的能量供應(yīng)是腦功能維持必需的前提[3] 。在AD患者的腦中，糖代謝明顯不足，葡萄糖的利用率顯著下降，此時葡萄糖可在6-磷酸果糖酶及谷氨酰胺果糖6磷酸?；D(zhuǎn)移酶的作用下生成UDP-N-乙酰葡萄糖胺（UDP- N-acetyl-D-glucosamine，UDP-GlcNAc），其可在OGT的作用下將UDP-GlcNAc基團通過β-O-連接糖苷鍵連接到蛋白質(zhì)的絲氨酸或蘇氨酸上，從而保護神經(jīng)元免受損傷[4] 。在體內(nèi)，O-GlcNAc糖基化修飾需要兩個酶的參與，即N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶（N-acetylglucosamine transferase，OGT）和N-乙酰氨基葡萄糖糖苷酶（O-GlcNAcase，OGA），其中OGT負責O-GlcNAc的添加，而OGA負責O-GlcNAc的移除[5] 。研究發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的O-GlcNAc糖基化可調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)參與多種生物學(xué)過程，包括轉(zhuǎn)錄、翻譯、蛋白質(zhì)降解、細胞的遷移、凋亡及細胞周期的控制。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，許多的蛋白質(zhì)都經(jīng)歷O-GlcNAc修飾。有研究表明，在大鼠的大腦中，有274種蛋白質(zhì)發(fā)生O-GlcNAc修飾[4] 。在神經(jīng)退行性疾病如AD的發(fā)病過程中，O-GlcNAc修飾的調(diào)節(jié)發(fā)揮了重要作用。AD中Tau蛋白可發(fā)生O-GlcNAc修飾，其可以抑制Tau磷酸化，當O-GlcNAc糖基化水平降低時可使得Tau蛋白磷酸化水平的升高，神經(jīng)元出現(xiàn)凋亡[5] 。在AD中有多種蛋白發(fā)生O-GlcNAc糖基化修飾，現(xiàn)就部分蛋白予以闡述。

1 tau蛋白的糖基化

據(jù)報道阿爾茨海默病中大腦葡萄糖的攝取/代謝受損，這一過程是通過降低tau的糖基化進而伴隨tau的高度磷酸化，最終導(dǎo)致NFTs。而過表達OGT可以增加tau的糖基化而降低某些位點的磷酸化。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)tau的Ser-409，Ser-412，Ser-413的糖基化可降低tau蛋白的磷酸化，在AD中tau蛋白的糖基化與磷酸化相互作用，影響tau發(fā)揮作用[6]。綜合這些觀察可得糖基化位點負調(diào)節(jié)磷酸化位點是通過近端或者是占據(jù)相同位點所致。

2 蛋白酶體的糖基化

在AD中存在降解損傷蛋白的蛋白酶體系統(tǒng)異常，其參與蛋白質(zhì)的聚集，在體內(nèi)和體外實驗中，許多蛋白酶體的調(diào)節(jié)和催化亞型是糖基化修飾的。糖基化的升高降低蛋白酶體的活性。蛋白酶體的糖基化是可逆的，它可抑制轉(zhuǎn)錄因子Sp1的蛋白水解，Sp1是廣泛存在的一種O-GlcNAc修飾的轉(zhuǎn)錄因子，在高血糖和葡糖胺增加的情況下，Sp1是高度糖基化，并且Sp1 轉(zhuǎn)錄激活區(qū)的 O-GlcNAc 修飾， 抑制自身二聚體形成， 以及其與轉(zhuǎn)錄起始區(qū)TATA結(jié)合蛋白相關(guān)因子110 （TAF110）的結(jié)合， 進而抑制了Sp1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活 [7]。

3 突觸小體蛋白的糖基化

突觸的丟失是AD的一個神經(jīng)病理過程。突觸小體蛋白是高度糖基化的，在胞質(zhì)和突觸小體中存在豐富的OGT和OGA。網(wǎng)格蛋白組分蛋白AP-180和AP-3有糖基化修飾。在AD患者的大腦中AP-3的糖基化降低，表明糖基化的降低可能導(dǎo)致突觸小泡循環(huán)丟失有關(guān)[8]。突觸蛋白I錨定突觸小泡到細胞骨架上，從而保持穩(wěn)定的可溶性突觸小泡的供應(yīng)。突觸蛋白I是大腦中廣泛存在的磷酸化蛋白，其磷酸化在錨定突出小泡到細胞骨架有重要作用。突觸蛋白I在七個特定的位點上存在糖基化。有趣的是，這七個位點都定位在調(diào)解突觸蛋白相互作用的結(jié)構(gòu)域[9]。

綜上所述，這些研究表明， AD中的許多重要的蛋白質(zhì)都存在O-GlcNAc糖基化修飾。其在AD的發(fā)生發(fā)展過程中有重要作用，然而，糖基化調(diào)節(jié)AD病理發(fā)展的分子機制還需進一步完善。

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