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自2005年頒布首部《慢性乙型肝炎防治指南》，我國正式啟動(dòng)以抗病毒治療作為關(guān)鍵的乙型肝炎（乙肝）規(guī)范化治療。隨著新的抗病毒藥物不斷問世，基礎(chǔ)、臨床研究的廣泛開展以及臨床實(shí)踐中積累的豐富經(jīng)驗(yàn)，使得過去長期被認(rèn)為是“難治”疾病的乙肝，較快變成為“可治”的疾病，甚至可望達(dá)到實(shí)現(xiàn)“臨床治愈”的目標(biāo)。2015年，我國第3版《慢性乙型肝炎防治指南》隆重推出；同年，世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布首部乙肝防治指南；接著，美國（2016）也頒布了新的治療指南；2017年，又有歐洲版指南出爐；2018年，美國推出了指南補(bǔ)充版。這些權(quán)威指南，囊括了全球乙肝治療進(jìn)展的主要成果和經(jīng)驗(yàn)，對當(dāng)今如何更好治療乙肝具有重要指導(dǎo)作用。筆者結(jié)合個(gè)人學(xué)習(xí)體會(huì)和臨床實(shí)踐對如何治療乙肝進(jìn)行了總結(jié)，主要供基層醫(yī)生參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 初治方案的選擇

治療乙肝的藥物有干擾素類[普通干擾素（IFN）與聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）]和核苷（酸）類似物（NAs）[拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF）和替諾福韋艾拉酚胺（TAF）]。2018年美國指南補(bǔ)充版明確指出TAF的抗病毒療效與TDF相似，但應(yīng)用TAF時(shí)的骨骼和腎臟異常率低于TDF，故比TDF更為安全?？上г撍庍€未進(jìn)入國內(nèi)應(yīng)用，且價(jià)格非常昂貴。除TAF外，上述藥物都在不同時(shí)期的乙肝治療中發(fā)揮過積極作用。但基于療效、安全性和可行性，目前所有指南都一致推薦或優(yōu)先推薦ETV、TDF、PEGIFN作為一線治療的選擇藥物；原則上或明確指出不再推薦LAM、ADV、LdT和普通IFN用于初治患者。

不論是HBeAg陽性或陰性的慢性乙肝（CHB），均可根據(jù)患者的情況和意愿，從上述3種一線治療藥物中選用最適合治療的藥物。筆者建議：對于年輕的HBeAg陽性CHB患者，如果是初次發(fā)病，病情不重（中、輕度），特別是有生育計(jì)劃的女性，在經(jīng)過3～ 6個(gè)月觀察排除自發(fā)性 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（HBeAg消失、抗HBe轉(zhuǎn)陽性）可能，以及除外干擾素禁忌證的情況下，最好首選PEG-IFN作一次有限療程（一般是48周）治療，以爭取有更多機(jī)會(huì)獲得“滿意的治療終點(diǎn)”（HBVDNA持續(xù)抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、肝功能復(fù)常），甚至“理想的治療終點(diǎn)”（上述三項(xiàng)基礎(chǔ)上再加上 HBsAg消失和/或抗 HBs轉(zhuǎn)陽性）。但是PEG-IFN價(jià)格相對較貴，需要注射給藥，又常會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，患者甚至難以忍受或影響工作和生活。鑒于PEG-IFN這些不利因素，絕大多數(shù)成年 CHB和乙肝肝硬化患者均更適合選用ETV或TDV，這兩種藥都具有強(qiáng)效、低耐藥的特點(diǎn)，有利于長期安全治療，并且一般均可獲得持久的病毒抑制，實(shí)現(xiàn)最基本、最主要的治療終點(diǎn)（HBVDNA持續(xù)測不到，肝功能復(fù)常），從而有效控制或阻止疾病進(jìn)展，長期確保生活質(zhì)量和維持日常工作。依從性好、病毒持久徹底抑制并經(jīng)足夠療程治療的患者，也有較多機(jī)會(huì)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)“滿意的治療終點(diǎn)”以及部分實(shí)現(xiàn)“理想的治療終點(diǎn)”。

2 經(jīng)治患者的新方案

我國全面啟動(dòng)乙肝現(xiàn)代規(guī)范治療已有十余年的歷程。現(xiàn)有的CHB患者中，有部分是曾經(jīng)接受過抗病毒治療（包括正規(guī)治療后停藥及患者因?yàn)榉N種原因擅自停藥），或更多是正在接受抗病毒治療，其中多數(shù)（特別是療程較長的）患者一直沿用著LAM+ADV的聯(lián)合治療（多因LAM耐藥或LAM療效欠佳，也有因ADV療效欠佳），甚至極少數(shù)至今仍然單用LAM或ADV；主要原因有：我國TDF最近才降價(jià)并進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷范圍；ETV也相對偏貴，且農(nóng)村難以繼續(xù)配藥?，F(xiàn)在除TAF外，所有被正式批準(zhǔn)的乙肝抗病毒藥物均被列為醫(yī)保乙類藥物，且同類藥物有的已國產(chǎn)化，使得較多患者不再考慮價(jià)格而更加注重療效與安全。這些患者的治療方案是否需要調(diào)整？如何調(diào)整？何時(shí)調(diào)整？國內(nèi)外相關(guān)指南只指明了方向和思路，未直接提及解決方案。

筆者認(rèn)為有必要為這一大批患者制訂從實(shí)際出發(fā)的個(gè)體化調(diào)整方案，以達(dá)到患者利益的最大化。首先需要對患者過去的治療（藥物、療程、療效、不良反應(yīng)等）和目前患者的情況（年齡、相關(guān)疾病、肝腎功能等）作一次全面評估，然后尊重患者意愿分別給出具體方案：（1）現(xiàn)用LAM+ADV聯(lián)合治療，原則上均可換成單一的TDF繼續(xù)長期治療。這種替換，不僅療效不會(huì)受影響，或能更有效持久抑制病毒（HBVDNA測不到或達(dá)到最低濃度），又可減少對腎臟功能的潛在影響，并具有合適性價(jià)比。筆者已為多位患者成功實(shí)施了這種安全過渡，結(jié)果滿意。（2）現(xiàn)用LAM單藥治療的，筆者所見的太多是療程已在5～10年以上并顯著受益（病毒持續(xù)抑制、病情穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)）的老患者，雖然已過了耐藥高發(fā)期，但仍有發(fā)生耐藥風(fēng)險(xiǎn)，換成TDF可更放心長期安全治療。如患者暫不愿意換藥，且依從性好，則可繼續(xù)觀察。近期初治單用LAM已明顯減少，但仍屢有所見，主要來自非專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)首診患者，如療程在3個(gè)月之內(nèi)，應(yīng)及時(shí)改換為TDF或ETV；療程超過6個(gè)月的，潛在耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加，僅宜改為TDF而不是ETV。

3 新聯(lián)合治療的應(yīng)用

本文所指的“新聯(lián)合治療”僅限于新推薦的上述3種一線乙肝抗病毒治療藥物之間的聯(lián)合用藥。因?yàn)樵诖饲暗目共《局委煏r(shí)期，LAM+ADM的聯(lián)合治療曾被認(rèn)為是“黃金搭檔”而作為主導(dǎo)方案推出，并確實(shí)在應(yīng)對和預(yù)防耐藥方面發(fā)揮過重大作用。而目前推薦的是不耐藥的PEG-IFN及強(qiáng)效、低耐藥NA，是否還需要所謂“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”，包括兩種NA藥物聯(lián)治以及PEG-IFN與NA的聯(lián)治？近年來，國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道結(jié)果很不一致。特別是PEG-INF與NA的聯(lián)合，從理論上似乎是可以優(yōu)勢互補(bǔ)，故更被國內(nèi)一些專家所推崇。但美國指南則明確表明：PEG-INF聯(lián)合NA，不能獲得更高的停藥后血清學(xué)或病毒學(xué)應(yīng)答，故不推薦此治療方案。2017年歐洲版指南認(rèn)為：NA+NA聯(lián)合治療對基線HBVDNA高載量HBeAg陽性CHB患者具有更高的HBVDNA完全抑制率，但未能增加HBsAg的動(dòng)態(tài)清除。NA治療HBeAg陰性CHB，加用PEG-IFN可促進(jìn)HBsAg清除的動(dòng)力學(xué)過程；但僅有極少數(shù)可清除HBsAg，指出NA基礎(chǔ)上應(yīng)用PEG-IFN治療，治療費(fèi)用增加，不良反應(yīng)較多；因此，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況充分權(quán)衡利弊。

4 療程與停藥

如選用PEG-INF治療，原則上建議48周的療程，臨床稱之為“有限療程”。一般到療程結(jié)束才停藥。但在治療初期的頭3個(gè)月，如HBVDNA檢測無下降趨勢，可視為初治無效（醫(yī)學(xué)上稱為原發(fā)無應(yīng)答），宜早期停藥，改用NA長期治療。后者期限不定，綜合相關(guān)指南建議及作者臨床經(jīng)驗(yàn)，乙肝肝硬化患者原則上需要終生治療。HBeAg陰性CHB患者要求達(dá)到上述“理想終點(diǎn)”；HBeAg陽性CHB患者可有兩種停藥方案，一種是達(dá)到上述“滿意終點(diǎn)”后再鞏固治療至少1年，且總療程要在2年以上，可考慮試停藥觀察，但復(fù)發(fā)率較高；另一種是在達(dá)到“滿意終點(diǎn)”后繼續(xù)治療，直至進(jìn)一步達(dá)到“理想終點(diǎn)”。

國內(nèi)外多數(shù)專家對乙肝治療的前景充滿信心，因?yàn)閷?shí)踐已充分證明，通過不斷優(yōu)化乙肝規(guī)范治療，乙肝走向“臨床治愈”的機(jī)會(huì)已顯著增加；未來5～10年還可能出現(xiàn)重大突破，或許最終能像丙肝一樣可以治愈。