賀 娟綜述，羅曉紅審校（甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅蘭州730000）

腸道菌群作為與人體共生的一個重要部分，影響著宿主的營養(yǎng)、能量代謝和免疫狀況。腸道菌群失調參與了2型糖尿病的發(fā)病，可引發(fā)機體免疫力下降、慢性炎性反應、能量代謝失衡等一系列問題，進而導致代謝失調、胰島素抵抗，最終可促使2型糖尿病的發(fā)生。糾正腸道菌群失調可能成為預防和治療肥胖和2型糖尿病的新靶點。本文就腸道菌群與2型糖尿病的關系做一綜述。

1 腸道菌群概述

腸道菌群是寄生在人體腸道中的微生物群落，容納數(shù)萬億的微生物細胞，其中超過95%可歸納為放線菌門、擬桿菌門、厚壁菌門3個菌門，其中厚壁菌門數(shù)量最多，由乳桿菌屬、支原體、芽孢桿菌屬、梭菌屬等多個菌屬組成，其次為擬桿菌門，包括20余種菌屬[1]。成人腸道定植細菌主要在結腸，數(shù)量達到1×1014，大概為自身細胞數(shù)的10倍，基因數(shù)約為人類的100倍，形成質量約1.5 kg的菌群生態(tài)系統(tǒng)[2]。

如此龐大的腸道菌群和宿主形成一個超級生物體，相互作用，實現(xiàn)生態(tài)共享。腸道菌群通過發(fā)酵膳食和宿主衍生的底物，以及通過微生物細胞與宿主細胞的相互作用來影響生理學的許多方面[3]。飲食結構、運動、抗生素使用、壓力，甚至分娩方式和進餐次數(shù)等各種人體所處的外環(huán)境或體內環(huán)境發(fā)生改變的因素都會導致腸道菌群發(fā)生相應變化，促使影響人類健康的致病菌增多[4]。腸道菌群失調會引起多種疾病，如糖尿病、心血管疾病和炎性腸病等慢性疾病[5-6]。

2 腸道菌群與2型糖尿病的關系

腸道菌群與2型糖尿病的發(fā)生有密切聯(lián)系。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群組成改變可以影響相關代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展[7]。2型糖尿病有一個重要的發(fā)病機制，即胰島素抵抗，腸道菌群結構和功能改變可促進肥胖的發(fā)生，以致產生胰島素抵抗，導致2型糖尿病發(fā)病[8]。相對于非糖尿病人群，2型糖尿病患者中擬桿菌的數(shù)量顯著減少，并且擬桿菌和厚壁菌門的比例與血糖值關系密切[9]。有學者通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，將肥胖小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠體內，被移植過菌群的小鼠與消瘦小鼠相比，其體脂含量顯著增加，并產生胰島素抵抗[10]。HARTMAN等[11]通過對肥胖人群體內菌群研究發(fā)現(xiàn)，其體內厚壁菌群的數(shù)量增多，而擬桿菌數(shù)目則減少。測序比較肥胖小鼠和正常小鼠的腸道基因組發(fā)現(xiàn)，二者的基因構成存在差異，并且肥胖小鼠腸道內的微生物富含更多參與能量代謝的基因，更容易從食物中獲取能量而導致肥胖。ZHANG等[12]研究發(fā)現(xiàn)，產丁酸菌如Akkermansia muciniphila和Faecalibacterinm prausnitzii的數(shù)量在健康人群較糖尿病前期人群多，擬桿菌數(shù)在糖尿病人群中僅為糖尿病前期或健康人群的50%左右，尤其微菌綱數(shù)目在糖尿病人群中呈明顯減少趨勢。有實驗表明，腸道內乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌的數(shù)目隨著血糖值的升高而降低，而血糖值在低水平時，其數(shù)量呈增長趨勢[13]。徐海波[14]對315例老年2型糖尿病患者的研究證實，糖尿病組與非糖尿病組腸道菌群比較，糖尿病組存在腸球菌數(shù)量增多，而腸道雙歧桿菌、擬桿菌數(shù)量減少的現(xiàn)象。新近研究表明，調節(jié)腸道菌群可明顯改善糖尿病患者的血糖水平；在膳食中補充益生菌，能調節(jié)宿主的腸道菌群平衡，改善小鼠的胰島素分泌，調節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)[15]。此外，降糖藥物、抗生素、糞菌移植等也可通過調節(jié)腸道菌群對肥胖及糖尿病等代謝疾病產生影響[16]。

3 腸道菌群參與糖尿病的發(fā)病機制

2型糖尿病的病理生理基礎是胰島素抵抗和胰島素分泌不足。有研究表明，胰島素抵抗的發(fā)生與內毒素血癥、慢性炎性反應、短鏈脂肪酸、膽汁酸代謝等有關，而且糖尿病患者的腸道菌群存在著明顯的失衡現(xiàn)象[17]。腸道菌群失衡是由于腸道菌群結構改變、細菌代謝活性變化或菌群在局部分布的變化引起的失衡狀態(tài)。腸道菌群失衡可引發(fā)機體免疫力下降、慢性炎性反應、能量代謝失衡等一系列問題，進而導致代謝失調、胰島素抵抗，最終可促使2型糖尿病的發(fā)生[18]。

3.1 腸道菌群與脂多糖（LPS） 大量研究結果表明，LPS在2型糖尿病的炎性反應中具有重要作用。LPS又稱內毒素，是革蘭陰性菌細胞壁外膜的主要成分，由革蘭陰性菌溶解后釋放，是引發(fā)系統(tǒng)炎性反應的關鍵因子。LPS被釋放入血循環(huán)后，與脂多糖結合蛋白（LBP）結合，再與其受體CD14結合，構成LPS-LBP-CD14復合物，激活Toll樣受體4（TLR-4），引發(fā)炎癥級聯(lián)反應，導致大量炎癥因子的轉錄合成，參與炎性反應和代謝性疾病的發(fā)生[19]。

3.2 腸道菌群與短鏈脂肪酸 最近的一項研究提出，膳食中補充適量的短鏈脂肪酸能夠改善血糖水平和增強胰島素敏感性[20]。短鏈脂肪酸包括乙酸、丙酸和丁酸，是腸道菌群酵解腸道中未被宿主消化分解的碳水化合物的產物，是腸道上皮細胞重要的能量來源，能維持腸道黏膜的屏障作用；同時是一種重要的信號分子，能直接激活G蛋白偶聯(lián)受體41（GPR41）和GPR43。短鏈脂肪酸（SCFA）與GPR43結合可以抑制炎性反應，誘導遠端小腸和結腸上皮的L細胞分泌胰高血糖素樣肽1（GLP-1），參與血糖穩(wěn)態(tài)調節(jié)，起到降低血糖的效應。有實驗證明，高脂飲食誘導的胰島素抵抗在缺乏GPR43的小鼠體內表現(xiàn)更加突出，SCFA與GPR41結合活化后可誘導L細胞表達胃腸肽類激素酪酪肽（PYY），并抑制腸道蠕動，提高胰島素敏感性[21]。這些研究提示，腸道菌群可以通過其代謝產物短鏈脂肪酸影響宿主的代謝，而短鏈脂肪酸對人體的作用復雜，能影響許多生理進程，并對健康和肥胖、糖尿病、高血壓等疾病產生影響。

3.3 腸道菌群與膽汁酸代謝 腸道菌群可通過調控膽汁酸的代謝參與肥胖和代謝相關疾病的發(fā)生、發(fā)展。膽汁酸是脂類食物消化不可缺少的物質，在膽固醇、膳食脂肪和脂溶性維生素的吸收過程中起重要作用。膽汁酸及其腸道菌群代謝產物次級膽汁酸作為重要的代謝調節(jié)者和關鍵信號分子，與法尼醇X受體（FXR）、G蛋白偶聯(lián)受體5（TGR5）結合，參與糖、脂代謝的過程[22]。初級膽汁酸隨食物進入腸道，在促進脂類消化吸收的同時在腸道菌群的作用下代謝成次級膽汁酸。次級膽汁酸與腸上皮L細胞上的TGR5結合可以誘導GLP-1的分泌，調節(jié)糖代謝穩(wěn)態(tài)。

4 以腸道菌群為干預靶點的糖尿病防治策略

調節(jié)腸道菌群，調控腸道免疫可作為治療糖尿病的新的靶點。有研究表明，腸道菌群可能是預防和治療代謝性疾病的關鍵[7]。

4.1 益生菌 益生菌是作為膳食補充劑的活菌，許多乳酸菌菌株和雙歧桿菌菌株都被認為是益生菌，能調節(jié)宿主的腸道菌群平衡。例如，雙歧桿菌被證明可以改善高脂飼料小鼠的胰島素分泌，調節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)，減少體重和體脂肪[23]。動物實驗證明，服用益生元可以使腸道菌群中的雙歧桿菌增多，炎性反應減輕，提高糖耐量，改善葡萄糖引起的胰島素分泌[24]。然而，益生菌和益生元對代謝性疾病的作用還有待進一步研究。

4.2 降糖藥物 阿卡波糖通過調節(jié)腸道菌群發(fā)揮降糖作用。國外一項關于阿卡波糖對結腸發(fā)酵作用的隨機、雙盲、交叉對照研究表明，阿卡波糖可通過調節(jié)腸道菌群，顯著增加腸道內丁酸的生成[25]。MARUHAMA等[26]研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖治療組患者糞便微生物群發(fā)生改變，碳水化合物依賴性細菌數(shù)量增加，而蛋白依賴性細菌數(shù)量下降，說明阿卡波糖對維護正常腸道菌群具有正性作用。阿卡波糖通過調節(jié)腸道菌群增加雙歧桿菌等益生菌的含量，改善炎癥、胰島素抵抗及相關代謝紊亂[27]。二甲雙胍是2型糖尿病治療的一線藥物，在臨床上被廣泛應用。新近研究表明，給高脂飼養(yǎng)小鼠服用二甲雙胍6周后降血糖效果顯著，同時其腸道微生物變化明顯，以Akkermansia muciniphila數(shù)量增加為特征；而且單獨給高脂飼養(yǎng)小鼠服用Akkermansia muciniphila后，其糖耐受能力提高和脂肪組織炎癥減弱。該研究提示，Akkermansia muciniphila參與二甲雙胍的降糖機制有可能成為2型糖尿病的新治療方法[28]。另一項研究證實，二甲雙胍治療能使Akkermansia muciniphila數(shù)量增加，同時其豐度與血糖值呈負相關。體外研究證實，培養(yǎng)液中加入二甲雙胍，Akkermansia muciniphila數(shù)量也會增加，這說明二甲雙胍對Akkermansia muciniphila增殖可能具有直接作用，二甲雙胍發(fā)揮降糖作用效果與腸道菌群及代謝相關[29]。另有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以引發(fā)2型糖尿病患者腸道微生物的有利改變，從而增強細菌產生特殊類型的短鏈脂肪酸的能力，比如丁酸和丙酸等，這些脂肪酸可從多種途徑有效降低血糖水平；而未進行二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的機體中產生促健康效應的短鏈脂肪酸的細菌水平均較低[30]。然而，是否缺失特定的產短鏈脂肪酸的腸道細菌是引發(fā)2型糖尿病的主要原因，目前尚無定論，還有待進一步探索。因此，未來應多重視藥物治療對腸道菌群的影響。此外，其他一些降糖藥物如沙格列汀、吡格列酮、胰高血糖素樣肽1抑制劑等均可通過調節(jié)腸道菌群對肥胖、糖尿病等代謝性疾病產生影響[31-33]，但其機制尚需進一步研究。

4.3 抗生素 TLR5基因敲除后的小鼠可出現(xiàn)高脂血癥、肥胖、胰島素抵抗等表現(xiàn)，同時腸道菌群也發(fā)生改變，而當給予小鼠抗生素治療后，上述表現(xiàn)均可得到明顯改善。另外，將治療前的小鼠腸道菌群移植到野生型瘦小鼠體內后，后者可出現(xiàn)與前者相同的表現(xiàn)。氨芐西林、諾氟沙星均能改善小鼠的血糖控制情況及胰島素抵抗程度。四環(huán)素能改善肥胖小鼠和糖尿病大鼠胰島素的敏感性，提示改變腸道菌群能誘導機體胰島素抵抗，甚至糖尿病的發(fā)生，而使用抗生素可能起到改善作用。

4.4 糞菌移植 在一項關于糞便移植的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖患者移植了體瘦者的糞便后，其胰島素的敏感性得到明顯改善。這個結果對2型糖尿病的防治極其有利，但目前相關研究的樣本量較小、說服力不夠，仍需大量樣本研究來進一步證實，糞便移植有望成為治療2型糖尿病的新策略。

5 小結與展望

腸道菌群作為與人體共生的一個重要部分，影響著宿主的營養(yǎng)、能量代謝和免疫狀況。腸道菌群失調參與了肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病，涉及的機制包括過度能量存儲及代謝性內毒素血癥導致的慢性低度炎癥等。糾正腸道菌群失調可能成為預防和治療肥胖和2型糖尿病的新靶點。盡管過去數(shù)十年對于腸道屏障作用的科學認知已經增多，但是對于人類確切的證據(jù)仍需要大量的研究數(shù)據(jù)。動物個體與人體代謝等差異及大型臨床試驗的缺乏都將是未來研究需要解決的問題。

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