梁 凱，王迎春（大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧大連116001）

急性上消化道出血（AUGIB）是消化科最常見(jiàn)急癥之一，而年齡與上消化道出血密切相關(guān)，年齡越大，出血的程度越重、預(yù)后越差、病死率越高[1-2]。由于我國(guó)人口老年化加劇，上消化道出血老年患者比例顯著增加。而且與其他年齡段人群相比，老年人因心腦血管疾病高發(fā)及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)的廣泛應(yīng)用，多有長(zhǎng)期服用抗血小板、抗凝藥，導(dǎo)致抗栓治療相關(guān)上消化道出血事件顯著增加。老年人機(jī)體衰弱，合并有其他基礎(chǔ)疾病，對(duì)缺血耐受性差，更容易出現(xiàn)多器官衰竭，預(yù)后較差，再出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。因此，對(duì)老年人AUGIB需要迅速、準(zhǔn)確而規(guī)范地診斷和治療。

1 老年人AUGIB的獨(dú)特性

1.1 伴隨疾病、預(yù)后及病死率 老年人身體功能逐漸衰退，伴隨高血壓、糖尿病、心血管疾病等多系統(tǒng)疾病概率增加。心腦血管意外、多器官功能障礙、嚴(yán)重心理應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致急性黏膜病變、應(yīng)激性潰瘍而并發(fā)出血[4]，而出血又使心腦血管疾病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高[5]。且老年患者合并心腦血管意外、肝腎功能不全、呼吸衰竭等情況將影響AUGIB的治療方案、療效及損傷組織的自我修復(fù)能力，這些使得老年患者預(yù)后差，再出血發(fā)生率、病死率高[3]。

1.2 AUGIB的病因 近年來(lái)，上消化道出血的病因較傳統(tǒng)病因發(fā)生明顯變化，食管靜脈曲張、藥物、胃腸吻合口、胃鏡及經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP）治療等導(dǎo)致出血明顯增多[6]。與其他年齡段人群比較，老年人上消化道出血病因無(wú)顯著差別，然而，各病因的發(fā)生率卻存在較大的區(qū)別。老年人幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染率增加，消化道黏膜細(xì)胞代謝水平降低，屏障功能減弱及黏膜修復(fù)能力不足，消化性潰瘍明顯高發(fā)。KAWAGUCHI等[7]回顧分析了504例上消化道出血老年患者，消化道潰瘍比例達(dá)60%，其中又以胃潰瘍多發(fā)（41%）。另外，由于人口老齡化，老年病例增多，消化道腫瘤、食管胃底靜脈曲張破裂也成為該人群AUGIB的常見(jiàn)病因[8]。

1.3 藥物性消化道出血 冠心病是老年人常見(jiàn)病，抗栓藥物廣泛用于其治療與預(yù)防，因此，老年人多有服用非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）、抗栓藥物史。我國(guó)老年人用藥比例（24.55%）顯著高于其他年齡段人群（2.67%）[9]。氯吡格雷和阿司匹林是導(dǎo)致藥物相關(guān)性潰瘍及上消化道出血的最常見(jiàn)藥物[10]，其主要機(jī)制是損害胃腸道黏膜、減少前列腺素生成而影響?zhàn)つさ男迯?fù)、抑制血栓形成。KOCOGLU等[11]研究提出，老年人服用NSAIDs和（或）阿司匹林引起上消化道出血的發(fā)生率與青年人無(wú)明顯差異，但其療程長(zhǎng)，預(yù)后較差。因此，對(duì)老年患者仔細(xì)采集病史及用藥史，對(duì)服用抗栓藥物的老年人需警惕上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 上消化道相關(guān)手術(shù)出血 由于內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展及內(nèi)鏡下治療廣泛開(kāi)展，內(nèi)鏡下治療導(dǎo)致上消化道出血發(fā)生率明顯增多，如胃黏膜病變內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）、內(nèi)鏡乳頭括約肌切開(kāi)術(shù)（EST）等，其引起消化道出血發(fā)生率分別可達(dá)到 0.6%～22.1%[12]、4.5%～10.4%[13]。胃ESD后出血主要為手術(shù)損傷及人工潰瘍形成，EST并發(fā)出血主要表現(xiàn)為十二指腸乳頭切開(kāi)、撕裂出血。汪潤(rùn)芝等[13]對(duì)383例ERCP患者并發(fā)上消化道出血病因的研究提出，應(yīng)用阿司匹林/氯吡格雷是引起ERCP后上消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，并發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)還與技術(shù)條件、手術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、患者身體狀況等密切相關(guān)。

2 AUGIB診斷

2.1 根據(jù)臨床表現(xiàn)初步診斷 嘔血與黑便是AUGIB的特征性表現(xiàn)，對(duì)其具有初步診斷價(jià)值。當(dāng)胃內(nèi)積血超過(guò)250 mL則表現(xiàn)為嘔血。而出血較少時(shí)，可只出現(xiàn)黑便，甚至無(wú)肉眼可見(jiàn)的顏色改變。另外，應(yīng)用特殊藥物（如鉍劑）、食物（帶色食物、動(dòng)物血液類(lèi)食品）也可出現(xiàn)黑便，需要與之鑒別。而老年人，尤其有糖尿病和（或）服用NSAIDs、利尿劑者，因胃腸功能紊亂多有便秘，也可表現(xiàn)為黑便，誤導(dǎo)判斷，因此，需要結(jié)合大便隱血試驗(yàn)明確。另外，AUGIB常伴隨腹痛，疼痛特點(diǎn)有助于判斷病因。老年患者腹痛癥狀多不明顯或無(wú)腹痛，這可能與年齡、神經(jīng)感覺(jué)減退、服用NSAIDs而表現(xiàn)不明顯有關(guān)，或被其他嚴(yán)重疾病癥狀掩蓋。故需全面詢(xún)問(wèn)患者病情，對(duì)有上消化道出血危險(xiǎn)因素的患者密切觀察。失血量較多時(shí)，可出現(xiàn)周?chē)h(huán)衰竭癥狀，如頭暈、乏力、心慌，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)炟省⑿菘?，這有助于評(píng)估出血量及病情程度。老年患者由于身體各項(xiàng)功能虛弱，機(jī)體承受打擊能力下降，對(duì)缺血耐受差，因而癥狀較普通人群明顯，同時(shí)，其伴隨心腦血管疾病、糖尿病、肝腎功能不全等其他系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)上述癥狀。故對(duì)這些老年患者需要及時(shí)篩查，明確病因。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)診斷

2.2.1 血常規(guī)改變 急性出血早期可無(wú)明顯變化甚至表現(xiàn)為濃縮，而僅有部分癥狀體征，如心率加快、血壓降低等。數(shù)小時(shí)后，由于組織液回流入血及臨床靜脈補(bǔ)液，循環(huán)容量擴(kuò)充，促使血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血細(xì)胞比容持續(xù)降低。老年人因腫瘤消耗、營(yíng)養(yǎng)吸收不良也有慢性貧血。因此，需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)血常規(guī)改變，輔助診斷出血及判斷是否持續(xù)出血。

2.2.2 氮質(zhì)血癥 上消化道出血導(dǎo)致血漿蛋白進(jìn)入小腸，經(jīng)腸道降解后進(jìn)入循環(huán)，使得血尿素氮升高，即腸源性氮質(zhì)血癥，另外，循環(huán)血容量下降引起腎功能不全甚至失血性多器官衰竭導(dǎo)致腎衰竭，也將加劇氮質(zhì)血癥。而老年患者機(jī)體應(yīng)激能力差，更容易發(fā)生多系統(tǒng)功能衰竭。KUMAR等[14]認(rèn)為，出血患者1 d內(nèi)尿素氮水平的變化與患者預(yù)后有密切關(guān)系，監(jiān)測(cè)尿素氮水平對(duì)老年人AUGIB診斷及預(yù)后判斷有一定價(jià)值。

2.3 胃鏡 根據(jù)病因，AUGIB由食管胃底靜脈曲張性出血（EVB）和非靜脈曲張性上消化道出血（ANVUGIB）構(gòu)成。胃鏡是其診斷、明確病因及治療的重要方法。但是對(duì)于合并有高血壓、糖尿病、慢性肺病、心腦血管疾病等多系統(tǒng)疾病的老年患者，內(nèi)鏡檢查風(fēng)險(xiǎn)較普通人群顯著增加。目前，國(guó)外指南推薦應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)AUGIB進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，預(yù)測(cè)再出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)內(nèi)鏡使用。Rockall評(píng)分（RS）與 Blatchford評(píng)分（GBS）是較成熟的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)。而RS依賴(lài)于內(nèi)鏡檢查結(jié)果，這導(dǎo)致其在應(yīng)用上受到一定限制。GBS是由BLATCHFORD等[15]提出，其根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果評(píng)分，用于內(nèi)鏡檢查前評(píng)估患者對(duì)內(nèi)鏡檢查及干預(yù)治療的需求，進(jìn)而明確哪些患者需要內(nèi)鏡檢查。通過(guò)該評(píng)分可以減少許多內(nèi)鏡操作，并降低檢查風(fēng)險(xiǎn)。大量研究表明，GBS評(píng)估AUGIB患者再出血風(fēng)險(xiǎn)與內(nèi)鏡需求的敏感性?xún)?yōu)于RS[16]。且GBS與RS在預(yù)測(cè)患者死亡方面均有較好的精確度。另外，2016年英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)和歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)《口服抗血小板藥物或抗凝藥物患者消化內(nèi)鏡診治指南》提出了抗栓治療患者內(nèi)鏡檢查風(fēng)險(xiǎn)分層：對(duì)診斷性（+/-活檢）等低風(fēng)險(xiǎn)胃鏡操作，患者可以正常應(yīng)用氯吡格雷等抗栓藥物，但使用風(fēng)險(xiǎn)較高的胃鏡操作，如息肉切除、食管胃底靜脈曲張治療，需根據(jù)患者病情考慮治療前停用氯吡格雷等藥物[17]。

3 藥物治療

隨著診療技術(shù)發(fā)展，對(duì)于AUGIB，內(nèi)鏡、介入、手術(shù)等治療方法得到廣泛應(yīng)用，但是由于技術(shù)水平、醫(yī)療條件及老年患者體質(zhì)獨(dú)特性的限制，在生命支持和容量復(fù)蘇治療的同時(shí)，藥物治療仍是首選方法。其發(fā)揮止血作用的同時(shí)，還為進(jìn)一步的內(nèi)鏡、手術(shù)等操作提供便利。EVB和ANVUGIB在藥物治療上存在一定差異。

3.1 抑酸藥物 抑酸藥物是ANVUGIB的首選治療藥物，也是EVB常用藥?？捎行Ф焖俚亟档臀杆岱置诩暗鞍酌富钚?，使胃內(nèi)pH升高到6.0，一方面，減輕胃酸對(duì)黏膜刺激，促進(jìn)修復(fù)；另一方面，促進(jìn)血小板與纖維蛋白凝集，抑制血栓過(guò)早溶解，進(jìn)而達(dá)到止血及預(yù)防再出血目的。SREEDHARAN等[18]對(duì)2 223例患者的薈萃分析表明，與H2受體拮抗劑、安慰劑相比，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療并不能降低病死率、再出血發(fā)生率及手術(shù)治療率，但早期應(yīng)用PPI可減少內(nèi)鏡下活動(dòng)性出血比例。國(guó)內(nèi)外指南均推薦選用PPI作為一線藥物[19-21]。有研究認(rèn)為，大劑量應(yīng)用PPI對(duì)患者病死率、再出血、外科介入及內(nèi)鏡治療并不優(yōu)于低劑量治療，靜脈滴注與口服也無(wú)明顯差別[22]。盡管如此，對(duì)高危再出血患者建議給予大劑量PPI，而低危患者可常規(guī)使用：每12小時(shí)1次，每次40 mg靜脈滴注。對(duì)于輕中度肝功能不全、腎功能不全的老年患者，目前，常用PPI是安全適用的，但老年患者基礎(chǔ)疾病多且有多重用藥，建議優(yōu)先選用對(duì)其他藥物代謝影響小的泮托拉唑與雷貝拉唑[23]。

老年人多有心血管疾病，服用抗血小板及抗凝藥物已成為其預(yù)防與治療的重要方法，這也導(dǎo)致老年人AUGIB發(fā)病率顯著升高[24]。對(duì)AUGIB患者是否停用抗栓藥物，臨床醫(yī)生面臨艱難抉擇。對(duì)抗栓治療合并消化道出血的老年患者，PPI仍是首選藥物[25]。同時(shí)，需評(píng)估患者出血與栓塞風(fēng)險(xiǎn)，判斷出血程度，對(duì)于少量出血[歐美出血學(xué)術(shù)研究會(huì)（BARC）出血分型小于3型]患者可不需停用抗栓藥物，而出血嚴(yán)重（BARC出血分型大于3型）患者則需調(diào)整抗栓藥物劑量和種類(lèi)，甚至是停止服藥，并在出血病情穩(wěn)定后盡快重啟抗凝治療[26]。不能停用抗栓藥物患者，則需長(zhǎng)期服用PPI預(yù)防出血[27]。近年來(lái)，關(guān)于PPI與氯吡格雷之間的相互影響受到重視。在藥代動(dòng)力學(xué)方面，部分PPI通過(guò)肝細(xì)胞色素P450，尤其CYP2C19可競(jìng)爭(zhēng)性拮抗氯吡格雷的代謝而削弱其抗血小板效果。龐軍等[28]對(duì)PCI術(shù)后應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合PPI患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PPI（尤其是奧美拉唑、埃索美拉唑）聯(lián)合氯吡格雷可增加心血管事件發(fā)生率，但不能減少患者消化道出血。而國(guó)外一項(xiàng)薈萃分析顯示，二者聯(lián)用與單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷相比，患者心血管事件發(fā)生率與病死率無(wú)明顯差異，但兩藥聯(lián)用能減少上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)[29]。當(dāng)前關(guān)于PPI影響氯吡格雷作用而增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚存爭(zhēng)議，但二者聯(lián)用使患者在預(yù)防出血方面獲益得到肯定。在常用PPI藥物中，雷貝拉唑與泮托拉唑?qū)Ω闻KCYP2C19酶的影響最弱，因此，對(duì)其他藥物的代謝影響較小。國(guó)內(nèi)相關(guān)專(zhuān)家達(dá)成共識(shí)，建議選擇雷貝拉唑或泮托拉唑聯(lián)合氯吡格雷防治出血[25]。

ESD、EST相關(guān)性上消化道出血近年來(lái)明顯增多，可分為術(shù)中和遲發(fā)性出血。對(duì)于術(shù)中發(fā)生的出血可立即于內(nèi)鏡下處理止血。PPI則是預(yù)防及治療遲發(fā)性出血、促進(jìn)損傷黏膜修復(fù)的推薦藥物[12]。在予以禁食、禁飲、補(bǔ)液等支持治療的同時(shí)，PPI抑酸能有效減少出血。

3.2 血管加壓素及衍生物 門(mén)靜脈高壓是引起食管胃底靜脈曲張甚至破裂出血的主要原因，降低門(mén)靜脈壓力是EVB主要治療手段。血管加壓素是治療EVB最常見(jiàn)的血管活性藥。其可刺激血管平滑肌，增加內(nèi)在血管阻力而減少門(mén)靜脈血流，降低門(mén)靜脈壓，因此，對(duì)EVB患者推薦盡早使用[30]。老年患者多有高血壓、心腦血管疾病病史，血管加壓素收縮血管作用存在誘發(fā)并加重其高血壓、心律失常、心肌梗死等風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)老年患者需要注意相關(guān)并發(fā)癥可能，可聯(lián)合應(yīng)用硝酸甘油減少相關(guān)不良反應(yīng)[19]。

3.3 生長(zhǎng)抑素及類(lèi)似物 生長(zhǎng)抑素被推薦用于肝硬化門(mén)靜脈高壓所致EVB的治療[30]，其主要通過(guò)抑制胃蛋白酶、胃泌素的釋放，減少胃、小腸及胰腺的分泌，改善胃腸黏膜循環(huán)及修復(fù)黏膜，并顯著減少肝臟血流，降低門(mén)靜脈及側(cè)支循環(huán)壓力，減少出血，對(duì)門(mén)靜脈高壓所致胃底靜脈曲張出血具有顯著效果，也適用于消化性潰瘍、糜爛性胃炎導(dǎo)致的上消化道出血[31]。然而，2015年歐洲指南不建議ANVUGIB患者內(nèi)鏡檢查前應(yīng)用生長(zhǎng)抑素或奧曲肽[26]。另外，生長(zhǎng)抑素可引起低血糖、心律失常、過(guò)敏性休克等不良反應(yīng)，對(duì)于合并有糖尿病、心血管疾病的老年患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者血糖及生命體征。SEO等[32]對(duì)780例EVB患者進(jìn)行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，特利加壓素、生長(zhǎng)抑素及奧曲肽對(duì)患者止血效果并無(wú)明顯差異。因此，生長(zhǎng)抑素同血管加壓素均可用于EVB的治療[20]。

3.4 止血藥物 老年患者因服用抗栓藥物、腎功能不全，多有凝血功能異常，而肝硬化食管胃底靜脈曲張出血患者肝功能損傷，也存在凝血功能障礙。止血藥物可以改善凝血功能，起到止血作用。然而，國(guó)內(nèi)外指南并不推薦一線應(yīng)用止血藥物[19-21]。對(duì)服用抗栓藥物的老年患者，須考慮血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，綜合評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益，停用或調(diào)整抗栓藥物，糾正凝血功能障礙。

3.5 抗菌藥物 上消化道出血常伴有胃食管黏膜炎癥水腫，且晚期肝硬化、糖尿病患者存在感染高風(fēng)險(xiǎn)，而感染增加患者早期再出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防性給予患者抗菌藥物有利于止血，并降低再出血、感染等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)及病死率[30]。2015年國(guó)內(nèi)指南推薦，對(duì)EVB患者給予第三代頭孢或喹諾酮類(lèi)藥物預(yù)防性抗感染治療，療程5～7 d[20]。另外，Hp感染可誘發(fā)消化性潰瘍，而消化性潰瘍出血又是ANVUGIB的首要病因，在我國(guó)Hp感染人群達(dá)50%，老年人則更高。對(duì)于潰瘍出血合并Hp感染，根除Hp治療能促進(jìn)損傷修復(fù)及減少并發(fā)癥[28]。2017年，我國(guó)Hp處理共識(shí)主張PPI+鉍劑+2種抗菌藥物方案用于根除Hp治療[33]。另外，ESD、EST術(shù)后可出現(xiàn)菌血癥、膽管炎等，而老年人多有糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫力減退等感染高危因素，術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)較大，可考慮抗菌治療預(yù)防感染。

總之，由于老年人存在身體功能衰退、多系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病等特點(diǎn)，AUGIB發(fā)病率、病因、臨床表現(xiàn)、治療用藥與其他年齡段人群多有不同，在積極診斷與治療的同時(shí)，需考慮這些特殊性，權(quán)衡利弊，使患者獲益最大。

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