吳忠梅，龍方懿，劉 寒，杜小華綜述，賈 萍審校（四川省婦幼保健院，成都610041）

隨著臨床對(duì)陰道炎與陰道微生態(tài)聯(lián)系的認(rèn)識(shí)越來(lái)越全面，陰道微生態(tài)制劑的使用也越來(lái)越廣泛，但對(duì)微生態(tài)制劑的性質(zhì)了解不夠深，在臨床使用中，時(shí)常發(fā)生不合理使用現(xiàn)象。本文對(duì)目前國(guó)內(nèi)的陰道用微生態(tài)制劑即乳桿菌制劑的微生物學(xué)性質(zhì)、藥理作用機(jī)制、在陰道的定植能力作了歸納。結(jié)合陰道炎患者常規(guī)治療前后的陰道自身乳桿菌數(shù)量，加用乳桿菌治療后治療效果的優(yōu)勢(shì)，闡明陰道炎患者補(bǔ)充應(yīng)用乳桿菌制劑的重要性，使臨床醫(yī)生在治療中更加合理地使用乳桿菌制劑，提高陰道炎及其相關(guān)疾病的治愈率，減少陰道炎復(fù)發(fā)，提高婦女生活質(zhì)量。

1 陰道的正常微生態(tài)

陰道微生態(tài)環(huán)境是一相互制約、相互協(xié)調(diào)的動(dòng)態(tài)平衡體系，其會(huì)隨卵巢功能、妊娠、月經(jīng)周期等因素的變化而變化，其在生理范圍內(nèi)的波動(dòng)有益于宿主的生態(tài)演替的動(dòng)態(tài)平衡[1]。定植于健康育齡婦女陰道內(nèi)的微生物包括：（1）革蘭陽(yáng)性需氧菌，如乳酸桿菌、棒狀桿菌、非溶血性鏈球菌、腸球菌、表皮葡萄球菌等；（2）革蘭陰性需氧菌，如大腸桿菌、加德納菌等；（3）厭氧菌，如梭狀芽孢桿菌、消化鏈球菌、類桿菌及梭形桿菌等；（4）其他，如支原體及分假絲酵母菌等。各種微生物通過(guò)黏附機(jī)制生長(zhǎng)于陰道壁黏膜。正常陰道微生物群中數(shù)量最多的優(yōu)勢(shì)菌是乳酸桿菌，當(dāng)外來(lái)病原微生物增加或機(jī)體抵抗力下降，其優(yōu)勢(shì)地位發(fā)生改變時(shí)，就會(huì)發(fā)生菌群失調(diào)，引發(fā)陰道感染。陰道正常pH值為3.8～4.5。陰道pH值的變化可直接反映陰道內(nèi)以乳桿菌為主的微生物菌群變化。

2 陰道炎患者的陰道微生態(tài)狀況

在陰道炎患者的陰道菌群檢測(cè)中，外源性革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌數(shù)量增多或假絲酵母菌等條件致病菌數(shù)量增多成為優(yōu)勢(shì)菌群；陰道內(nèi)pH值大于4.5，均值在4.9左右，乳桿菌檢出率及過(guò)氧化氫陽(yáng)性檢出率遠(yuǎn)低于正常人群[2]。優(yōu)勢(shì)菌群的改變對(duì)陰道微生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生極大的沖擊，乳桿菌繁殖能力下降及其對(duì)陰道壁的附著能力下降，導(dǎo)致乳桿菌數(shù)量下降；乳桿菌受到明顯抑制，分泌過(guò)氧化氫減少，極難維持自身所需的酸性微生態(tài)環(huán)境[3?4]。部分患者乳酸桿菌總量正常，但有活性的能產(chǎn)過(guò)氧化氫的乳酸桿菌數(shù)量減少或消失，產(chǎn)過(guò)氧化氫的功能下降，同時(shí)陰道pH值也發(fā)生異常；對(duì)致病菌的抑制力減弱，陰道炎的發(fā)生可能與這些乳酸桿菌功能異常有關(guān)[5?7]。

3 常規(guī)治療陰道炎后的陰道微生態(tài)并未恢復(fù)，且易復(fù)發(fā)

目前，我國(guó)的陰道炎診治指南：《滴蟲(chóng)陰道炎診治指南（草案）》《外陰陰道假絲酵母菌?。╒VC）診治規(guī)范修訂稿》治療方案中未推薦微生態(tài)制劑的選用；《細(xì)菌性陰道病診治指南（草案）》治療方案提到可選用恢復(fù)陰道正常菌群的制劑，但未推薦具體的使用療程、用法用量。在對(duì)各型陰道炎的治療中，抗菌藥物無(wú)論是采用口服給藥還是陰道給藥，特別是廣譜抗菌藥物治療后，陰道炎癥狀雖消失，但陰道的菌群并未恢復(fù)[8]。乳酸桿菌數(shù)量仍然較正常數(shù)量減少，陰道微生態(tài)環(huán)境并未恢復(fù)，對(duì)致病菌的抵抗力弱，易引起陰道炎的復(fù)發(fā)[9]。有研究顯示，細(xì)菌性陰道炎臨床治愈率達(dá)90%左右，但容易在3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)[10]，而陰道炎的反復(fù)發(fā)作，重復(fù)使用抗菌藥物，導(dǎo)致抗菌藥耐藥性增強(qiáng)，直接影響著患者的治愈情況，使得治愈率越來(lái)越低，疾病的復(fù)發(fā)率也在逐年升高[2]。

4 乳桿菌制劑在臨床各型陰道炎中的使用

研究表明，對(duì)陰道炎常規(guī)治療并補(bǔ)充使用乳桿菌制劑后治療效果更好，復(fù)發(fā)率更低。經(jīng)檢測(cè)，陰道乳桿菌數(shù)量較未使用患者的數(shù)量上升，更利于陰道微生態(tài)恢復(fù)。

4.1 乳桿菌在特異性陰道炎治療中的應(yīng)用 在對(duì)非特異性陰道炎治療后的檢測(cè)中，應(yīng)用陰道乳桿菌治療的試驗(yàn)組患者白帶增多、白帶性狀異常、外陰瘙癢、外陰紅腫等癥狀、體征均得到明顯改善，且顯著優(yōu)于甲硝唑?qū)φ战M。治療后試驗(yàn)組白帶清潔度正常率、乳桿菌計(jì)數(shù)正常率均顯著高于甲硝唑?qū)φ战M，總治療有效率也顯著優(yōu)于對(duì)照組，且未發(fā)生任何不良反應(yīng)，而對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)4例[11]。

4.2 乳桿菌在細(xì)菌性陰道炎治療中的應(yīng)用 在對(duì)細(xì)菌性陰道炎治療的效果對(duì)照分析中，甲硝唑治療后加乳桿菌治療的觀察組患者治療總有效率為96.7%，只用甲硝唑的對(duì)照組治療總有效率為76.7%，觀察組顯著高于對(duì)照組；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率僅3.3%，對(duì)照組為30.0%，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組；觀察組治療后線索細(xì)胞轉(zhuǎn)陰率（90.0%）、胺試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰率（92.6%）及pH恢復(fù)正常率（93.3%）均略高于對(duì)照組；治療后1、3個(gè)月的復(fù)發(fā)率也明顯低于對(duì)照組。觀察組的療效優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)觀察組患者的乳桿菌數(shù)量也多于對(duì)照組，據(jù)此可證明觀察組患者的陰道內(nèi)乳桿菌水平上升，微生態(tài)環(huán)境逐漸恢復(fù)，逐漸趨向平衡，菌群紊亂現(xiàn)象消失，從而使炎性反應(yīng)消失[12]。在另一細(xì)菌性陰道炎的療效觀察中，加用乳桿菌組患者陰道生態(tài)恢復(fù)率達(dá)90.9%，顯著高于未加用乳桿菌組。與抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用能夠有效補(bǔ)充患者的陰道乳桿菌數(shù)量，從而恢復(fù)患者陰道內(nèi)的微生態(tài)平衡，治愈率、總有效率均高于未使用組[13]。

4.3 乳桿菌在念珠菌性陰道炎治療中的應(yīng)用 在對(duì)念珠菌性陰道炎治療的對(duì)照研究中，加用乳桿菌組患者的治療總有效率高于參照組，患者外陰瘙癢灼燒、尿頻尿急、白帶異常等癥狀、體征消退時(shí)間較參照組更快；治療組復(fù)發(fā)率低于參照組，特別是12周后患者的復(fù)發(fā)率更低，且3個(gè)月總復(fù)發(fā)率也更低，差異有顯著性；不良反應(yīng)發(fā)生率僅為5.0%，顯著低于參照組的27.5%[14?16]。乳桿菌數(shù)量的補(bǔ)充，可有效避免抗菌藥治療過(guò)程中患者出現(xiàn)陰道菌群失衡的情況，乳桿菌制劑對(duì)念珠菌性外陰陰道炎的治療可以獲得顯著的治療效果，且延長(zhǎng)乳桿菌療程也不會(huì)增加不良反應(yīng)，并能降低復(fù)發(fā)率[17]。

4.4 乳桿菌在解脲支原體感染性陰道炎治療中的應(yīng)用 在解脲支原體感染治療的效果評(píng)價(jià)中，口服多西環(huán)素加用乳桿菌的治療組，在停藥14 d后解脲支原體的治愈率為88.0%，對(duì)照組為77.2%，治療組高于對(duì)照組；在治療期間及復(fù)查前停藥階段，治療組外陰陰道假絲酵母菌病的發(fā)生率為8.0%，對(duì)照組為18.9%，治療組低于對(duì)照組；兩組停藥滿3個(gè)月內(nèi)，治療組解脲支原體感染復(fù)發(fā)率為8.9%，對(duì)照組為16.1%，差異無(wú)顯著性[18]。

4.5 乳桿菌在妊娠期及圍生期陰道炎治療中的應(yīng)用 在妊娠中晚期合并陰道炎患者的治療及圍產(chǎn)結(jié)局研究中，妊娠中晚期只應(yīng)用乳桿菌的治療組總有效率為89.6%，孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破、低出生體重兒、新生兒感染和產(chǎn)褥感染的發(fā)生率低于未治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；產(chǎn)褥期應(yīng)用乳桿菌的觀察組，乳桿菌定植成功率為86.0%，應(yīng)用甲硝唑栓的對(duì)照組乳桿菌定植成功率為68.0%，觀察組顯著高于對(duì)照組；30 d后隨訪，觀察組復(fù)發(fā)率為11.4%，對(duì)照組復(fù)發(fā)率為31.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[19]。另有研究報(bào)道出，陰道微生態(tài)的改變、生殖道感染的發(fā)生是導(dǎo)致未足月胎膜早破的首要致病因素[20]，因此，應(yīng)用乳桿菌調(diào)整陰道微生態(tài)，對(duì)于妊娠合并陰道炎的患者具有優(yōu)生意義。

4.6 乳桿菌在治療人乳頭瘤病毒（HPV）感染中的應(yīng)用 在對(duì)HPV感染患者4～6個(gè)月的治療研究中，應(yīng)用陰道乳桿菌的觀察組降低宮頸高危型人乳頭瘤病毒（HR?HPV）的感染率相對(duì)于對(duì)照組在同期明顯降低，經(jīng)治療后 4、6、12、24個(gè)月隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組、觀察組HR?HPV的轉(zhuǎn)陰率分別為 20.64%、29.58%，33.33%、47.06%，38.33%、56.92%，51.85%、70.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)（P＜0.05）。觀察組對(duì)HR?HPV 的清除作用及清除速率均顯示出優(yōu)勢(shì)。在用藥觀察早期，未顯示宮頸癌Ⅰ期（CINⅠ）的逆轉(zhuǎn)率較對(duì)照組明顯升高，而在治療后1～2年的時(shí)間內(nèi)，CINⅠ的逆轉(zhuǎn)率明顯升高，于12個(gè)月逆轉(zhuǎn)率達(dá)38.3%，24個(gè)月達(dá)51.85%，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這與HPV的轉(zhuǎn)陰率相一致，乳桿菌活菌膠囊調(diào)整陰道內(nèi)環(huán)境后，減少了HR?HPV感染和CIN形成的高危因素，可降低HR?HPV的再感染，促進(jìn)HR?HPV的清除和CIN的逆轉(zhuǎn)，從而降低CIN的發(fā)病率。說(shuō)明陰道乳桿菌作為生物調(diào)節(jié)劑對(duì)宮頸癌可進(jìn)行防治。這種從微生態(tài)角度應(yīng)用乳桿菌進(jìn)行抗腫瘤治療，具有安全、高效、無(wú)或較小不良反應(yīng)，節(jié)約經(jīng)濟(jì)成本等優(yōu)勢(shì)，有望與HPV疫苗聯(lián)合應(yīng)用而成為宮頸癌的一級(jí)預(yù)防的新模式[21]。在另一宮頸電熱圈環(huán)切術(shù)（LEEP）術(shù)后聯(lián)用乳桿菌的療效觀察中，觀察組于LEEP術(shù)后3 d予以乳桿菌活菌膠囊聯(lián)合干擾素α?2b栓治療，對(duì)照組予以單用干擾素α?2b栓治療，2組連用3個(gè)月經(jīng)周期，結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后陰道出血量、創(chuàng)面愈合時(shí)間及陰道流液時(shí)間均少于或短于對(duì)照組；觀察組和對(duì)照組術(shù)后分別出現(xiàn)并發(fā)癥2例和8例，觀察組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組；術(shù)后6個(gè)月，觀察組CIN病變治愈率高于對(duì)照組；CIN病變持續(xù)或殘存率低于對(duì)照組；HR?HPV清除率明顯高于對(duì)照組。結(jié)果表明，乳桿菌制劑、干擾素α?2b栓聯(lián)合LEEP治療CIN伴HR?HPV感染可促進(jìn)術(shù)后創(chuàng)面的愈合，減少陰道出血量，縮短陰道流液時(shí)間，減少術(shù)后并發(fā)癥，并可提高CIN病變治愈率，更有效清除HR?HPV感染[22]。

5 乳桿菌的性質(zhì)[23]

目前國(guó)內(nèi)的乳桿菌制劑通用名稱是陰道用乳桿菌活菌膠囊，是德氏乳桿菌乳酸亞種DM8909菌株人工轉(zhuǎn)代繁殖制成的。DM8909菌株從健康婦女陰道分泌物中分離選種，未攜帶質(zhì)粒。

5.1 乳桿菌的微生物學(xué)性質(zhì) DM8909為革蘭陽(yáng)性桿菌，無(wú)芽孢、鞭毛及莢膜，為兼性厭氧菌。最佳生長(zhǎng)溫度為37℃，在pH值為3.0～8.0條件下生長(zhǎng)，最佳生長(zhǎng)pH值為6.0，隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，培養(yǎng)基內(nèi)的pH值逐漸降低。

5.2 乳桿菌的理化性質(zhì) DM8909對(duì)溫度敏感，在液體中60℃下10 min即可被滅活，在干燥粉末中60℃下30 min仍可存活。對(duì)酸耐受性強(qiáng)，pH值2.5～8.0條件下均可存活。

5.3 乳桿菌的耐藥性 DM8909對(duì)甲硝唑耐藥，對(duì)氨芐西林、青霉素、麥迪霉素、慶大霉素等高度敏感，對(duì)多黏菌素、阿米卡星中度敏感。

6 乳桿菌的作用機(jī)制[23?26]

6.1 乳桿菌產(chǎn)生乳酸 乳桿菌能分解陰道黏膜上皮中貯存的糖原，產(chǎn)生乳酸、乙酸等酸性物質(zhì)；同時(shí)本身也能產(chǎn)生乳酸，對(duì)維持陰道pH值起重要作用，使陰道保持正常的酸性環(huán)境，抑制非嗜酸性微生物如滴蟲(chóng)等的生長(zhǎng)繁殖。

6.2 乳桿菌能產(chǎn)生抗菌因子過(guò)氧化氫及菌素 乳桿菌產(chǎn)生的抗菌因子過(guò)氧化氫及菌素在陰道內(nèi)發(fā)揮生物拮抗作用，保持其種群的優(yōu)勢(shì)地位，恢復(fù)陰道正常菌群的組成和比例，以及抵抗外來(lái)菌侵?jǐn)_能力。乳桿菌對(duì)葡萄球菌、腸桿菌都有明顯的拮抗作用。過(guò)氧化氫可提供一個(gè)有效的、非特異性的保護(hù)機(jī)制，對(duì)維持正常陰道生態(tài)平衡、防止感染具有重要意義。

6.3 乳桿菌在陰道黏膜中的黏附占位、黏附抑制 乳桿菌能在陰道上皮細(xì)胞表面特異性占位并具有高黏附性，能黏附定植于陰道黏膜上，形成空間性的占位保護(hù)作用，維持了陰道上皮的定植抗力，從而抑制病原菌的定植。對(duì)已被其他細(xì)菌黏附的陰道上皮細(xì)胞能排斥其黏附的細(xì)菌，并取代其位置，黏附于該處。在pH值下降的酸性環(huán)境中更能發(fā)揮排斥其他菌黏附的作用。

6.4 產(chǎn)表面活性物質(zhì) 有些乳桿菌能產(chǎn)生生物表面活性物質(zhì)，對(duì)病原菌的黏附和定植有抑制作用。

6.5 免疫刺激作用 乳桿菌及其代謝產(chǎn)物刺激陰道上皮細(xì)胞的免疫功能，抑制致病菌的生長(zhǎng)繁殖。

6.6 營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng) 大量定植于陰道中的乳桿菌營(yíng)養(yǎng)處于競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)狀態(tài)，利用陰道上皮細(xì)胞中的糖原，減少其他菌群的碳源供應(yīng)，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物而干擾一些厭氧菌的生長(zhǎng)。

6.7 直接阻滯作用 乳桿菌能直接抑制陰道加德納桿菌、滴蟲(chóng)、假絲酵母菌、葡萄球菌的生長(zhǎng)。

7 乳桿菌制劑的藥動(dòng)學(xué)及定植[23]

7.1 藥動(dòng)學(xué) 給藥1粒（含活菌數(shù)不低于2.5×105CFU）后2 h藥物全部在陰道中融化，此時(shí)測(cè)活菌數(shù)量不變；8 h后活菌數(shù)降低10倍，24 h后活菌數(shù)降至0.8×106CFU/mL，故應(yīng)在24 h后再次給藥。

7.2 定植情況 每天1粒，連續(xù)給藥10 d。停藥4 d后連續(xù)檢查DM8909菌株，能分離出該菌株，說(shuō)明該菌株成功定植。同時(shí)并不影響自身乳桿菌數(shù)量。

8 聯(lián)用其他藥物對(duì)乳桿菌的影響

8.1 與抗菌藥物聯(lián)用 乳桿菌對(duì)多種抗菌藥物敏感，如同時(shí)用藥，乳桿菌的活菌數(shù)定受到影響，降低了乳桿菌療效，不符合用藥目的。建議抗菌藥物療程結(jié)束后再用乳桿菌，以達(dá)到藥物的最佳療效調(diào)理陰道微生態(tài)環(huán)境。

8.2 與堿性洗液聯(lián)用 乳桿菌的最佳生長(zhǎng)pH值為6，堿性洗液會(huì)使陰道pH值升高，對(duì)乳桿菌生長(zhǎng)不利，導(dǎo)致在陰道的定植力下降，不符合用藥目的。建議在乳桿菌的治療中，不用堿性洗液。

9 正確使用乳桿菌的重要意義

陰道炎的發(fā)生與陰道微生態(tài)紊亂緊密相連，陰道乳桿菌減少提示陰道微生態(tài)紊亂，可導(dǎo)致某些定植菌或條件致病菌感染[27]。而陰道炎的治療目的除殺滅病原微生物外，還要注重對(duì)微生態(tài)群的調(diào)整，治療理念由純粹殺菌轉(zhuǎn)向殺菌的同時(shí)也促進(jìn)了有益菌的生長(zhǎng)；應(yīng)用陰道微生態(tài)制劑以增加陰道內(nèi)乳桿菌的數(shù)量，重建正常陰道微生物菌群，恢復(fù)以有產(chǎn)過(guò)氧化氫功能的乳桿菌為主的弱酸性環(huán)境，促進(jìn)陰道微生態(tài)的平衡和免疫調(diào)節(jié)，恢復(fù)其抵抗病原菌侵襲的能力，減少陰道感染的反復(fù)發(fā)作[28?29]。適當(dāng)?shù)匮娱L(zhǎng)乳桿菌治療時(shí)間、徹底恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡將顯著降低陰道炎復(fù)發(fā)率，既往發(fā)生陰道炎次數(shù)越多重建陰道微生態(tài)平衡所需時(shí)間越長(zhǎng)[30]。陰道微生態(tài)紊亂不僅可致陰道炎，還與宮頸HPV感染也有一定的相關(guān)性[31]，因此，陰道微生態(tài)的調(diào)整對(duì)婦女身體健康有著重要意義。

10 小 結(jié)

乳桿菌制劑是活菌制劑，為保證其能在陰道的生長(zhǎng)定植，要避免溫度、酸堿度等因素對(duì)活菌的影響。運(yùn)輸、儲(chǔ)存都應(yīng)在低溫環(huán)境下。在給藥時(shí)，應(yīng)注意其他藥物對(duì)乳桿菌的不利影響，避免與抗菌藥物、堿性洗液同時(shí)使用。乳桿菌對(duì)陰道黏膜無(wú)刺激性，無(wú)其他不良反應(yīng)，可用于各型陰道炎患者的陰道微生態(tài)調(diào)節(jié)，提高陰道炎治愈率，增強(qiáng)抵抗病原菌能力，防止陰道炎復(fù)發(fā)，是生殖道感染治療的必然趨勢(shì)，對(duì)提高婦女生活質(zhì)量有重要意義。

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