?；荻Y（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院/清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院，廣東清遠(yuǎn)511518）

藥物性肝損傷（DILI）指藥物和（或）其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷，或藥物及其代謝產(chǎn)物的過(guò)敏反應(yīng)所致的疾病，是最重要的藥源性疾病之一[1]。近年來(lái)，DILI發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，成為藥物上市前注冊(cè)失敗、上市后增加警示及撤市的主要原因[2]。由于可引起肝損傷的藥物種類(lèi)繁多，且同一種藥物在不同個(gè)體中可出現(xiàn)不同的臨床損傷類(lèi)型，其發(fā)生多具有不可預(yù)測(cè)性，輕者停藥后可自行恢復(fù)，嚴(yán)重者可致肝功能衰竭，甚至死亡，其所帶來(lái)的社會(huì)健康問(wèn)題已受到人們?nèi)找骊P(guān)注[3]。

目前，人們?nèi)粘Ｉ钪薪佑|的藥物及保健品已超過(guò)3萬(wàn)種，其中明確可能引起DILI的藥物超過(guò)1000種，其中包括中草藥、保健品及食品添加劑[4]。依據(jù)我國(guó)流行病學(xué)資料顯示，DILI的發(fā)生率占所有藥物不良反應(yīng)病例的10%～15%[5]，僅次于皮膚黏膜損害和藥物熱[6]。本研究收集本院住院及門(mén)診患者中發(fā)生DILI的70例病例，就其臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及引起DILI的藥物種類(lèi)進(jìn)行分析，為開(kāi)展進(jìn)一步的藥物警戒和臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過(guò)本院電子病案管理系統(tǒng)，以入院診斷之一為“DILI”或“藥物性肝病”或“藥物性炎”或或“藥物性肝硬化”或“藥物性肝衰竭”，收集2015年5月至2016年12月在本院住院及門(mén)診病例共47例，排除酒精藥物損傷，同時(shí)收集2015年5月至2016年12月出現(xiàn)“肝功能損傷”或“轉(zhuǎn)氨酶升高”的藥物不良反應(yīng)病例23例。

1.2 數(shù)據(jù)處理及分析 統(tǒng)計(jì)項(xiàng)目包括患者的性別及年齡、引起DILI的藥品、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與主要臨床表現(xiàn)、DI?LI轉(zhuǎn)歸及治療等，并根據(jù)《新編藥物學(xué)》（第17版），對(duì)所設(shè)計(jì)的藥物進(jìn)行規(guī)范化整理和分類(lèi)。所有數(shù)據(jù)采用Excel 2007軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 DILI患者性別及年齡特點(diǎn) 共收集到DILI患者資料70例，其中男40例（57.14%），女30例（42.86%），男女比例為 1.33∶1；年齡 15～80 歲，平均（54.52±14.02）歲，其中，＜30歲 3例（4.29%），30～＜40歲 5例（7.14%），40～＜50歲 11例（15.71%），50～＜60歲 19例（27.14%），≥60歲32例（45.71%）。DILI存在于各個(gè)年齡段，且60歲以上者最為常見(jiàn)。

2.2 DILI患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與主要臨床表現(xiàn) 47例患者中，20例（42.55%）入院時(shí)無(wú)明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)為生化指標(biāo)異常；27例有明顯臨床癥狀，主要表現(xiàn)為眼黃、尿黃32例（68.09%），消化道癥狀8例（17.02%），乏力8例（17.02%），發(fā)熱4例（8.51%）。發(fā)生“肝損傷”或“轉(zhuǎn)氨酶升高”不良反應(yīng)的患者主要表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常，患者入院時(shí)檢查谷丙轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ?谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ?GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）指標(biāo)異常情況見(jiàn)表1。

2.3 引起DILI的藥品情況 70例病例中，除2例用藥不詳外，其余68例中，24例為單一用藥（35.29%），44例為聯(lián)合用藥（64.71%）。引起肝損傷最多的藥物為抗菌藥物18例，占23.81%，其次依次為降脂藥12例（17.65%），中藥 10例（11.90%），抗痛風(fēng)藥物 9例（10.71%），解熱鎮(zhèn)痛藥8例（9.52%），抗甲狀腺藥物7例（8.33%），抗腫瘤藥物5例（5.95%），抗病毒藥5例（5.95%），消化系統(tǒng)藥物3例（3.57%），精神系統(tǒng)藥物3例（3.57%），激素 2例（2.38%），見(jiàn)表2。引起 DILI排名前5位的藥品有阿托伐他汀、對(duì)乙酰氨基酚、利福平、丙硫氧嘧啶、左氧氟沙星，見(jiàn)表3。

表1 入院時(shí)患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查結(jié)果（%）

表2 引起DILI的藥物種類(lèi)分析

表3 致肝損傷排名前5位的藥品

2.4 DILI轉(zhuǎn)歸及治療 70例DILI患者中，停藥后好轉(zhuǎn)10例（14.29%），接受藥物治療的患者中，好轉(zhuǎn)33例（47.14%），未愈 10例（14.29%），自動(dòng)出院 15例（21.43%），情況不詳者2例（2.86%）。使用頻次排序前3位的保肝藥物分別為還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂。

3 討 論

通過(guò)對(duì)70例DILI患者的統(tǒng)計(jì)分析，本院2015年5月至2016年12月診斷為DILI患者的臨床特點(diǎn)如下：（1）男性DILI所占比例高于女性，且發(fā)病率最高的年齡段為大于或等于60歲；（2）臨床癥狀主要表現(xiàn)為眼黃、尿黃，其次為食欲減退、腹脹等消化道癥狀，乏力，發(fā)熱；（3）合并用藥患者的肝損傷發(fā)病率高；（4）合并糖尿病、高脂血癥的患者DILI發(fā)生率較高。

DILI取決于藥物本身對(duì)肝臟的損傷及機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)。機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)體現(xiàn)在不同人群對(duì)藥物反應(yīng)的差異，特別是老年人容易產(chǎn)生DILI。藥物本身對(duì)肝臟的產(chǎn)生損傷的機(jī)制為：（1）藥物通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450（CYP）酶系代謝產(chǎn)生親電子基、自由基等產(chǎn)生肝毒性；（2）通過(guò)干擾細(xì)胞的正常代謝過(guò)程，使肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。臨床通過(guò)病理及生化指標(biāo)的檢測(cè)判斷是否發(fā)生DILI，其中，轉(zhuǎn)氨酶異常升高是肝臟損害的指標(biāo)之一，其對(duì)肝損傷的發(fā)生及分型起到重要的指導(dǎo)意義。根據(jù)國(guó)際分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[7]，將DILI分為3型：（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT＞2倍ULN或ALT/ALP≥5倍ULN；（2）膽汁淤積型：ALP＞2 倍 ULN 或 ALT/ALP≤2；（3）混合型：ALT＞2倍 ULN，ALP＞2倍 ULN 且 2＜ALT/ALP＜5。

70例DILI患者中，抗菌藥物引起的肝損傷居首位，占23.81%。其中，抗結(jié)核藥物6例，是抗菌藥物中引起DILI最多的藥物。臨床用抗結(jié)核藥物主要為異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺，這幾種藥物的單用或聯(lián)合使用均會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷，且聯(lián)用時(shí)DILI的發(fā)生率大大增加。DHIMAN等[8]研究表明，異煙肼在肝臟通過(guò)N?乙酰轉(zhuǎn)移酶2代謝為毒性產(chǎn)物乙酰肼，而慢乙?；幕颊呖稍隗w內(nèi)蓄積更多的乙酰肼，更易引起肝損傷。利福平代謝產(chǎn)物去乙?；哂懈味拘裕渫ㄟ^(guò)干擾膽紅素的吸收，引起血清膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶的升高，進(jìn)而引起肝損傷[9]。而吡嗪酰胺導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制尚未完全明確[10]。使用抗結(jié)核藥物后發(fā)生DILI的6例患者在服用護(hù)肝藥物后，轉(zhuǎn)氨酶明顯下降，癥狀好轉(zhuǎn)。因此，服用抗結(jié)核藥物的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能，可通過(guò)基因檢測(cè)判斷其代謝類(lèi)型，調(diào)整給藥方案。

阿托伐他汀是3?羥基?3?甲基戊二酰輔酶A（HMG?CoA）還原酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG?CoA還原酶降低膽固醇和脂蛋白水平，其導(dǎo)致的橫紋肌溶解是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。近年來(lái)，阿托伐他汀引起的肝損傷逐漸引起臨床關(guān)注。研究表明，阿托伐他汀引起肝損傷的機(jī)制主要包括以下兩方面[11]：（1）引起肝細(xì)胞染色體DNA斷裂和細(xì)胞形態(tài)變化，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡，從而產(chǎn)生細(xì)胞型肝損傷；（2）通過(guò)抑制膽鹽和膽汁酸排泄相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性導(dǎo)致膽汁淤積型肝損傷。因此，應(yīng)用他汀類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的肝臟功能。

其他導(dǎo)致肝損傷的藥物中，所占比例較高的有解熱鎮(zhèn)痛藥和抗甲狀腺藥物。解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)生肝損傷的原因可能與藥物中含有的對(duì)乙酰氨基酚有關(guān)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2011年發(fā)文，限制藥品中對(duì)乙酰氨基酚的含量不超過(guò)325 mg。對(duì)乙酰氨基酚的中間產(chǎn)物對(duì)乙酰苯醌亞胺有毒性，大量服用超過(guò)機(jī)體的解毒能力將導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南也指出，對(duì)于腫瘤患者，應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚鎮(zhèn)痛每天最高劑量不超過(guò)4 g/d，以免產(chǎn)生嚴(yán)重的肝毒性。臨床常用的抗甲狀腺藥物主要有丙硫氧嘧啶和甲硫咪唑，二者導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制不同：丙硫氧嘧啶可能通過(guò)葡萄糖氧化作用[12]或抑制谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性導(dǎo)致肝損傷[13]；甲硫咪唑可能通過(guò)中間代謝產(chǎn)物N?甲基硫脲和乙二醛[14]或減少脂質(zhì)過(guò)氧化及谷胱甘肽產(chǎn)生肝損傷[15]。因此，還原型谷胱甘肽可能為防治抗甲狀腺藥物所致肝損傷的有效藥物。

綜上所述，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)通過(guò)以下措施盡可能減少或避免DILI的發(fā)生：用藥前認(rèn)真評(píng)估患者的基礎(chǔ)情況，嚴(yán)格按照適應(yīng)證用藥；重點(diǎn)關(guān)注老年患者、伴高脂血癥及糖尿病的人群，合理用藥并密切監(jiān)測(cè)肝功能變化；制定合理用藥方案，盡可能減少藥物聯(lián)用，避免劑量過(guò)大、療程過(guò)長(zhǎng)。同時(shí)，臨床藥師應(yīng)積極開(kāi)展藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，并通過(guò)血藥濃度檢測(cè)及基因檢測(cè)，調(diào)整給藥方案，為臨床醫(yī)師合理用藥提供參考。

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