仲美楠 綜述，李玉子 審校(延邊大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 延吉 133000)

棕櫚酸(palmitate acid，PA)，為飽和脂肪酸，在脂肪中以甘油酯的形式存在，是人體內(nèi)含量最多的游離脂肪酸。隨著肥胖、糖尿病患者數(shù)的增多，我國(guó)心血管疾病發(fā)病率逐年增高，例如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)、心力衰竭等，心血管疾病的發(fā)生與體內(nèi)游離脂肪酸含量的升高密不可分。

新時(shí)代新世紀(jì)下，人們的生活方式逐步改變?yōu)楦邿崃匡嬍?、缺乏充足運(yùn)動(dòng)的不良生活方式，肥胖癥、糖尿病患病率飛速增長(zhǎng)，由此心血管事件誘發(fā)率也隨之大大提升[1]。

體內(nèi)游離脂肪酸(fatty acid，F(xiàn)FA)長(zhǎng)時(shí)間的分配與儲(chǔ)存不合理，尤其是在確診為糖尿病的患者及體重指數(shù)超標(biāo)的肥胖人群中顯得尤為突出。體內(nèi)游離脂肪酸分布不均衡直接導(dǎo)致了心臟及外周器官細(xì)胞脂質(zhì)沉積，并轉(zhuǎn)化為三酰甘油[2]，在人體內(nèi)通過(guò)多種途徑，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能出現(xiàn)嚴(yán)重障礙。血漿脂質(zhì)代謝紊亂是導(dǎo)致血管動(dòng)脈粥樣硬化的首要因素。游離脂肪酸參與了內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)、細(xì)胞炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激增加等一系列變化，使機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞逐漸喪失功能，出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化及心力衰竭的表現(xiàn)。多種啟動(dòng)因子(如高脂血癥，內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)等)和發(fā)病機(jī)制是形成動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的必要條件，當(dāng)體內(nèi)影響動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素過(guò)多時(shí)，AS的發(fā)生率也會(huì)隨之提高。一般而言動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)出現(xiàn)多種形式的病理性改變，其中就包括了內(nèi)皮細(xì)胞的損害及凋零，組織內(nèi)膜之間的通透性隨之增加，血漿脂質(zhì)及平滑肌細(xì)胞在內(nèi)皮下組織大量聚集，隨之組織周圍出現(xiàn)大量的單核細(xì)胞，并伴有蛋白聚糖增多，在內(nèi)皮下發(fā)展成粥樣斑塊。當(dāng)體內(nèi)脂質(zhì)超負(fù)荷時(shí)，將會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡以及功能障礙，從而促進(jìn)了AS的發(fā)生與發(fā)展。血管內(nèi)皮細(xì)胞是存在于血液和血管內(nèi)膜下組織之間的細(xì)胞組織，它參與了多種細(xì)胞因子的合成、調(diào)節(jié)膽固醇和脂質(zhì)平衡以及免疫炎性反應(yīng)等多項(xiàng)生理過(guò)程，血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是AS的始動(dòng)位點(diǎn)，AS主要的病理生理改變是血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的改變，這不僅僅是診斷AS的金標(biāo)準(zhǔn)，也是AS起始的一項(xiàng)重要指標(biāo)。糖尿病、肥胖人群中的FFA較正常人明顯增高，F(xiàn)FA水平的上升與AS、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)等心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。以動(dòng)脈粥樣硬化為病理特征的心腦血管并發(fā)癥，是造成患者死亡的主要原因，其在我國(guó)的發(fā)病率也呈逐年上升的發(fā)展趨勢(shì)。

眾所周知，過(guò)量攝入膳食飽和脂肪酸會(huì)導(dǎo)致心力衰竭[3-4]。心力衰竭(heart failure，HF)包括左心力衰竭及右心力衰竭，常常伴有心臟結(jié)構(gòu)和功能障礙的改變 ，心力衰竭的發(fā)病率在我國(guó)呈逐年上升的趨勢(shì)，2016年北京舉辦的“2016年中國(guó)國(guó)際心力衰竭大會(huì)”上獲悉，全球每1 000人中就有9例心力衰竭患者，其中老年人發(fā)病概率很高，成為老年人的主要負(fù)擔(dān)。盡管醫(yī)學(xué)進(jìn)展很快，但是HF發(fā)病后的死亡率仍然存在。心力衰竭最主要的危險(xiǎn)因素是CHD，因此，體內(nèi)游離脂肪酸的增高，大大地增加了心力衰竭的發(fā)病率。

棕櫚酸(palmitate acid，PA)是血漿脂質(zhì)中含量最豐富的游離脂肪酸，是飽和的高級(jí)脂肪酸，以甘油酯的形式廣泛存在于動(dòng)植物油脂中。有證據(jù)表明，血液中主要飽和脂肪酸PA的積累可能通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致心肌細(xì)胞脂毒性最終誘導(dǎo)炎性反應(yīng)、細(xì)胞肥大[5-10]、細(xì)胞功能障礙甚至細(xì)胞死亡[11-13]。PA誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)和細(xì)胞死亡包括細(xì)胞凋亡和自噬，已被廣泛研究在不同的細(xì)胞類型中[14]。此外，研究表明，心臟中飽和脂肪酸的累積也參與心肌病的發(fā)展[15]。此外，棕櫚酸可以改變心肌細(xì)胞心磷脂的水平，心肌細(xì)胞心磷脂是線粒體內(nèi)膜的重要組成部分[16]。心血管疾病的發(fā)生多半有其參與，并以不同形式促進(jìn)了心血管疾病的進(jìn)展。

1Caspase-3

Caspase家族是一組天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶，通過(guò)剪切底物致使細(xì)胞發(fā)生凋亡。有研究表明可通過(guò)AnnexinⅤ-FITC/PI法檢測(cè)到棕櫚酸增加了Caspase-3的活性，促使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，引起血管活性減低，促使心臟功能減退，從而引起心血管疾病的發(fā)生。眾多研究表明caspase-3蛋白酶是致使細(xì)胞凋亡最主要的終末剪切酶，是細(xì)胞凋亡關(guān)鍵的執(zhí)行分子，起著不可替代的作用[17]。

2ROS

氧化應(yīng)激是由于機(jī)體產(chǎn)生過(guò)量的活性氧(ROS)或者活性氧清除減少造成了體內(nèi)活性氧自由基蓄積，ROS是機(jī)體有氧代謝生成的副產(chǎn)物，在有外來(lái)微生物入侵機(jī)體時(shí)，生理量的ROS在體內(nèi)可以啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答發(fā)揮有益作用，生理水平的ROS還可作為細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的第二信使，但是過(guò)多ROS積累作為高反應(yīng)活性分子可損害DNA、蛋白質(zhì)、脂肪酸等細(xì)胞內(nèi)大分子，大量ROS的產(chǎn)生通過(guò)以下兩種途徑促使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，一種是與核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；另一種是通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。ROS對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用還包括促進(jìn)LDL過(guò)氧化修飾生成氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)，ROS和OX-LDL均可促進(jìn)炎性因子及內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(VCAM)的產(chǎn)生，如VCAM-1和細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)移黏附至內(nèi)膜下，而炎性因子和VCAM又可進(jìn)一步促進(jìn)ROS的生成，進(jìn)一步加快AS進(jìn)程。研究表明棕櫚酸能夠增加血管內(nèi)皮細(xì)胞ROS的生成[18]。正常機(jī)體狀態(tài)下，ROS的產(chǎn)生與清除可維持平衡關(guān)系。但在某些病理情況下，由于FFA在線粒體內(nèi)的氧化不充分導(dǎo)致ROS生成增加，體內(nèi)產(chǎn)生大量ROS，同時(shí)機(jī)體的抗氧化防御能力下降，抗氧化能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于氧化能力而導(dǎo)致氧化應(yīng)激致使ROS生成增加，ROS作為第二信使，通過(guò)啟動(dòng)一系列信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，影響細(xì)胞凋亡、相關(guān)基因和蛋白活性產(chǎn)物表達(dá)，引起細(xì)胞內(nèi)蛋白及酶變性、DNA 損傷、生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡及組織損傷[19-20]，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。FFA還可以導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，通過(guò)抑制電子轉(zhuǎn)移和減少超氧自由基的清除，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)。因此，ROS的增多可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[21]；誘導(dǎo)內(nèi)皮VCAM-1表達(dá)，促使單核細(xì)胞轉(zhuǎn)移黏附至內(nèi)膜下；并且促使內(nèi)皮下LDL氧化修飾成OX-LDL，OX-LDL可導(dǎo)致纖維肌動(dòng)蛋白微絲破壞、分布紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，大分子脂質(zhì)成分容易通過(guò)內(nèi)膜屏障進(jìn)入內(nèi)皮下，加重了內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展。氧化損傷-炎性反應(yīng)學(xué)說(shuō)認(rèn)為：血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是AS發(fā)生的始動(dòng)位點(diǎn)，氧化應(yīng)激可使血管內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重受損，最終促使了心血管事件的發(fā)生。

3 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡主要依賴于半胱天冬酶-1(caspase-1)發(fā)揮作用，屬于一種程序性細(xì)胞壞死，可釋放了大量的促炎性反應(yīng)因子，通過(guò)激活caspase-1可導(dǎo)致細(xì)胞膜的完整性消失，形成細(xì)小孔隙約1～2 nm，致使細(xì)胞內(nèi)容物(細(xì)胞器及細(xì)胞質(zhì))腫脹破裂并溢出至細(xì)胞外，引發(fā)局部炎性反應(yīng)。試驗(yàn)研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)過(guò)棕櫚酸處理后，活力顯著降低，同時(shí)釋放出更多的乳酸脫氫酶(LDH)、提高了caspase-1的活性以及促使了caspase-1、IL-1β、ICAM-1 蛋白表達(dá)。當(dāng)PA濃度≤10 μmol/L時(shí)，caspase- 1、IL- 1β及ICAM- 1蛋白表達(dá)變化不明顯，棕櫚酸對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞活力的影響及對(duì)釋放LDH水平的影響不大，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)明顯影響；當(dāng)PA濃度≥100 μmol/L時(shí)，促使細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白—caspase- 1增加，IL- 1β、ICAM- 1 的表達(dá)也呈上升趨勢(shì)，使得caspase-1、IL-1β及ICAM-1表達(dá)增加，呈劑量依賴關(guān)系，LDH釋放水平增強(qiáng)，使內(nèi)皮細(xì)胞活力下降，同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生膨脹、破裂，細(xì)胞活力受損，說(shuō)明了棕櫚酸具有誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用；當(dāng)PA濃度≥200 μmol/L時(shí)，caspase-1活性顯著增強(qiáng)，LDH的釋放明顯增加，細(xì)胞活力明顯下降[22]，使細(xì)胞發(fā)生凋亡。因此，試驗(yàn)說(shuō)明了當(dāng)存在高濃度棕櫚酸時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重受損，促使動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生，同時(shí)進(jìn)一步增加了心力衰竭發(fā)生的可能性。

4TLRs

TLRs家族蛋白( toll-like receptors，TLRs) 是炎性反應(yīng)細(xì)胞膜識(shí)別的受體，它可以與心肌細(xì)胞在經(jīng)過(guò)炎性反應(yīng)刺激后，激活HMGB1、HSP60等配體，并與之相互作用，并參與心肌細(xì)胞內(nèi)的炎性反應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。TLRs 家族蛋白在心臟慢性炎性反應(yīng)性疾病的進(jìn)程中發(fā)揮了非常重要的作用。飽和脂肪酸(SFA)被發(fā)現(xiàn)可以激活先天免疫系統(tǒng)，棕櫚酸是體內(nèi)含量最多的SFA，它可以引起心臟的慢性炎性反應(yīng)，通過(guò)一個(gè)包含TLRs的信號(hào)通路的過(guò)程，在巨噬細(xì)胞中激活TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與慢性炎性反應(yīng)，促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，誘發(fā)心肌進(jìn)一步的損害，稱為脂毒性反應(yīng)。血液中SFA水平升高是一個(gè)危險(xiǎn)因素，糖尿病和肥胖癥人群中SFA均較高。有試驗(yàn)表明，棕櫚酸作用于心肌細(xì)胞后，通過(guò)AMPK/SIRT1/PGC-1α的信號(hào)通路，致使TLR2和NLRC5的增多，引起心肌細(xì)胞脂毒性反應(yīng)，最終促使心肌細(xì)胞的凋亡，試驗(yàn)說(shuō)明了棕櫚酸通過(guò)TLR2/NLRC5介導(dǎo)的通路相關(guān)信號(hào)參與了心肌細(xì)胞的脂毒性反應(yīng)，誘導(dǎo)對(duì)心肌細(xì)胞的凋亡[23]，凋亡的細(xì)胞摧毀了內(nèi)皮的完整性及屏障保護(hù)功能，最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。

5EGFR

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，屬于酪氨酸激酶型受體，是細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的受體，在多種組織中表達(dá)，介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化、遷移和存活。EGFR在高脂血癥中可引起心臟炎性反應(yīng)損傷，脂質(zhì)超載常伴隨著促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，炎性細(xì)胞因子激活一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，包括核因子NF-κB，而JNK(應(yīng)激活化蛋白激酶)則上調(diào)了更多細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，并夸大了炎性反應(yīng)。這些事件進(jìn)一步觸發(fā)巨噬細(xì)胞活化、遷移和組織濾過(guò)，導(dǎo)致組織損傷。試驗(yàn)表明，當(dāng)棕櫚酸刺激心肌細(xì)胞時(shí)，在EGFR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)下，促進(jìn)了炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，使心肌細(xì)胞出現(xiàn)炎性反應(yīng)，證實(shí)了棕櫚酸激活了EGFR對(duì)心肌細(xì)胞的炎性反應(yīng)性損傷。由于食用高脂或高脂肪飲食，肥胖現(xiàn)在已變得越來(lái)越普遍，脂肪常與動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常、缺血性心臟病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，通過(guò)特異性酪氨酸激酶抑制劑顯著抑制EGFR的生成，可減少血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)的合成 — 纖維連接蛋白。在糖尿病患者和高脂血癥患者人群中，EGFR可對(duì)血管緊張素Ⅱ 1型產(chǎn)生刺激，進(jìn)而介導(dǎo)血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1R)的形成，誘導(dǎo)TGF-β和纖連蛋白的表達(dá)，促使心臟重塑的發(fā)生。棕櫚酸在心肌細(xì)胞中觸發(fā)EGFR的磷酸化，磷酸化的EGFR參與了心肌纖維化和微血管內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。EGFR抑制劑的過(guò)量表達(dá)顯著降低了心肌細(xì)胞中的TGF-β和纖連蛋白的表達(dá)，提示EGFR信號(hào)傳導(dǎo)的促纖維化作用。因此，棕櫚酸可通過(guò)EGFR途徑引起心臟炎性反應(yīng)、心肌纖維化、心臟重塑的發(fā)生[24]。

6TNF

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)是一種廣泛存在的炎性因子，誘導(dǎo)了很多炎性反應(yīng)疾病的發(fā)生。高脂飲食增加了TNF的表達(dá)。TNF-α是其中的一個(gè)最重要的炎性細(xì)胞因子，其可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、血管重構(gòu)、細(xì)胞凋亡、浸潤(rùn)、血栓形成而造成血管損傷。TNF-α可促使內(nèi)皮細(xì)胞增加ROS的生成導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂。試驗(yàn)證明，TNF-α可誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞ROS生成增多并伴有caspase-3活性增加[25]，造成細(xì)胞凋亡。在肥胖人群中，高脂血癥成為了普遍的現(xiàn)象。高脂血癥可引起大量的心臟炎性反應(yīng)，介導(dǎo)了心臟損傷與重塑，進(jìn)一步促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)水平，在AS內(nèi)皮損傷中也發(fā)揮重要作用，促進(jìn)AS的發(fā)生。

7IL-6

白細(xì)胞介素-6(IL-6)為活化的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子，和集落刺激因子協(xié)同，能增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的裂解功能。體內(nèi)脂肪酸的增加促進(jìn)了IL-6表達(dá)，從而促進(jìn)了心肌細(xì)胞的炎性反應(yīng)，促進(jìn)心血管事件的發(fā)生。

8ET、NO

內(nèi)皮素(ET)是能調(diào)節(jié)心血管張力的因子，通過(guò)調(diào)節(jié)血管基本張力來(lái)維持心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。ET有4種異構(gòu)體：ET-1、ET-2、ET-3及血管活性腸收縮肽(VIC)。其中，ET-1 mRNA是目前公認(rèn)的最有效的血管收縮劑。它主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞中，可引起血管收縮、代謝紊亂和心肌缺血，是血管疾病的重要危險(xiǎn)因子。

一氧化氮(NO)是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的重要舒張血管的因子，它的活性主要靠NOS的生物活性來(lái)維持。在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)合成的NO的酶，主要分為：內(nèi)皮型(eNOS)和誘導(dǎo)型(iNOS)。正常的生理狀態(tài)下，eNOS合成的正常濃度NO通過(guò)舒張血管、抑制血小板聚集和抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，有效地保護(hù)心血管系統(tǒng)的平衡，在維持內(nèi)皮細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能方面起著重要作用[26]。

研究發(fā)現(xiàn)HCD(高熱量高膽固醇飲食)可引起肥胖癥、高脂血癥、胰島素抵抗等疾病，從而引起PA的增加，使ET-1水平顯著上調(diào)，eNOS脫偶聯(lián)，造成 NO合成明顯減少[27]，促使ROS生成過(guò)多，引起強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能嚴(yán)重失衡，同時(shí)顯著升高TNF-α、IL-6等炎性指標(biāo)水平，最終損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞并致使其發(fā)生功能障礙，加大了心血管疾病的發(fā)生率。

9 神經(jīng)酰胺

神經(jīng)酰胺(Caramide)是生物膜雙層中鞘磷脂分解產(chǎn)物，是公認(rèn)的第二信使，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡和損傷過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。試驗(yàn)證明，PA作用于心肌細(xì)胞后，神經(jīng)酰胺合成酶5(CERS 5)和神經(jīng)酰胺去飽和酶-1(CERS 5)的表達(dá)分別提高了2.3倍和1.9倍，引起了神經(jīng)酰胺在細(xì)胞內(nèi)的蓄積，神經(jīng)酰胺作為第二信使激活了參與細(xì)胞凋亡的信號(hào)[27-29]，同時(shí)也激活了JNK信號(hào)，極大地促進(jìn)了細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心臟功能的紊亂，最終引起心血管事件的發(fā)生。棕櫚酸酯誘導(dǎo)的損傷可以與釋放的細(xì)胞毒性自由基和細(xì)胞色素神經(jīng)酰胺的生產(chǎn)過(guò)剩有關(guān)，從而引起凋亡性細(xì)胞死亡[30-31]。

10 結(jié)語(yǔ)與展望

心血管疾病是一種慢性疾病，尤其當(dāng)體內(nèi)PA的過(guò)度增加時(shí)，促進(jìn)了心肌細(xì)胞的損傷，極大地增加了心血管事件的發(fā)生。心肌細(xì)胞損傷是導(dǎo)致心血管疾病如CHD、心功能不全和心力衰竭的主要原因。因此，防止心肌細(xì)胞損傷可顯著改善心肌功能。目前眾多研究表明PA促進(jìn)了AS、HF的發(fā)生與發(fā)展，對(duì)于是否參與了心肌纖維化及其主要通路有待于進(jìn)一步探索與研究，逐步明確其發(fā)生機(jī)制，從而實(shí)現(xiàn)成功治療和預(yù)防心血管事件的發(fā)生。

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