黃秋菊 綜述,李玉蘭 審校(柳州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,廣西545006)
奧利司他是一種新型的減重藥物,1999年獲得美國食品及藥品管理局批準在歐美國家上市,2001年獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準于中國上市,10余年來,結(jié)合飲食及適當鍛煉,奧利司他在減重方面起到十分積極的作用。在使用過程中對其療效有了很多新發(fā)現(xiàn),而其一些不良反應也漸漸被人們重視,現(xiàn)將其療效及不良反應進行綜述,旨在為臨床提供使用減重藥物治療的新思路。
奧利司他是一種半合成脂抑素衍生物,具有較強的選擇性抑制胃脂肪酶和胰脂肪酶作用,其主要與脂肪酶活性位點的絲氨酸殘基共價結(jié)合,導致酶活性消失,阻止三酰甘油水解,降低甘油單酯及游離脂肪酸的攝入,達到控制體重、降糖、降壓、調(diào)脂等目的,改善與肥胖有關的狀態(tài)[1-2]。奧利司他可使機體脂肪吸收率下調(diào)30%,脂肪與糞便排出體外,同時,減少小腸中膽固醇的吸收。排除安慰劑的影響,配合低熱量飲食的應用,奧利司他治療1年可使體重減少3 kg,20%的患者減重幅度大于5%[3]。
2.1 抗腫瘤作用 有研究表明,脂肪酸合成酶(FAS)是一種可能的癌基因,正常情況下,F(xiàn)AS在一些組織中表達稍高,如肝臟、胎兒肺、哺乳期乳腺、胎兒肺和脂肪組織等,而在大多數(shù)細胞中表達較低;該基因表達在正常組織中低,但在許多惡性腫瘤中高[4]。FAS驅(qū)動的脂肪合成具有致瘤性,在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、軟組織肉瘤等多種惡性腫瘤中均過度表達,這種高表達與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展、病變級別、惡性程度及預后等相關[5]。因此,F(xiàn)AS當前被廣泛認為是一個較理想的抗腫瘤治療靶點[6]。陳一婧等[7]從誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖及抑制腫瘤細胞侵襲與轉(zhuǎn)移等方面分析了奧利司他作為FAS抑制劑在其中具有的作用,結(jié)合當前研究提示,其較傳統(tǒng)抗癌化療藥抗癌譜廣,不良反應少,具有明顯的優(yōu)勢,雖然目前FAS抑制劑的抗腫瘤作用還在體外實驗階段,但進一步深入研究其作用機制對抗癌研究具有重要意義。
2.2 降糖作用 對肥胖的2型糖尿病患者必須在控制血糖的同時注意對患者體重進行控制[8]。所以,對肥胖的糖尿病患者需同時進行降糖及減肥治療,如治療程度未控制也會出現(xiàn)不良后果,相關研究表明,低血糖是近年來糖尿病患者病死率上升的重要原因之一[9]。朱于堅等[10]指出,在肥胖的2型糖尿病患者中奧利司他組(奧利司他聯(lián)合二甲雙胍)的空腹血糖、餐后2小時血糖、糖化血紅蛋白均明顯低于對照組(單用二甲雙胍組),低血糖發(fā)生時胰島素在奧利司他作用下分泌減少,而胰高血糖素則不受影響,因此,降低了低血糖發(fā)生率。說明奧利司他的使用安全性高。
2.3 降脂及心血管保護作用 ANAGNOSTIS等[11]指出,奧利司他在減肥方面有效,對血脂譜具有更有利的影響。說明奧利司他可用于改善肥胖和超重人群的心血管危險因素。奧利司他能抑制尼曼-匹克C1類似蛋白1(NPC1L1),從而抑制膽固醇在腸道的吸收。ALQAHTANI等[12]用奧利司他對大鼠進行腸灌注以了解其對空腸吸收膽固醇的影響,結(jié)果顯示,奧利司他組大鼠空腸吸收膽固醇的量較對照組降低了2/3。NPC1L1是腸內(nèi)介導小腸對膽固醇吸收的運載體,主要運載植物淄醇和膽固醇,目前認為,細胞核受體具有主要作用,其作用位點為NPC1L1啟動因子區(qū)域并調(diào)控NPC1L1的表達,從而干擾腸道吸收膽固醇,但具體機制尚不詳。
2.4 降壓作用 美國學者SAHEBKAR等[13]對8 150名受試者進行的27項隨機安慰劑對照臨床試驗的薈萃分析結(jié)果顯示,奧利司他與輕度但顯著的血壓降低有關。
2.5 治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 非酒精性脂肪性肝病是指肝臟影像學或組織學檢查證實存在肝脂肪變性;可排除繼發(fā)性肝脂肪變性的其他因素,如飲酒、藥物、遺傳基因異常等造成的過多脂肪(以三酰甘油形式)在肝臟中沉積[14]。非酒精性脂肪性肝病最嚴重的形式是NASH,可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌等[15]。一項旨在明確奧利司他是否能有效治療NASH肥胖患者的研究結(jié)果顯示,應用奧利司他治療后患者糖化血紅蛋白水平未見明顯波動,胰島素釋放指數(shù)和丙二醛水平則明顯改善,說明奧利司他治療使肝纖維化和炎癥狀況得到改善[16]。但目前關于減重藥物治療NASH的研究尚少,其療效并未獲得肯定[17]。
2.6 抗寄生蟲作用 賈第鞭毛蟲病是一種由賈第鞭毛蟲引起的胃腸道疾病。傳統(tǒng)治療藥物為甲硝唑,但失敗率高達20%,HAHN等[18]對比了體外培養(yǎng)條件下奧利司他和甲硝唑的作用效果并指出,奧利司他是一種強效的賈第鞭毛蟲菌株生長抑制劑,其可在感染部位維持足夠高的藥物濃度以抑制寄生蟲的脂肪酶,并能在常規(guī)減重治療量內(nèi)殺死十二指腸內(nèi)寄生蟲,因此,奧利司他可作為治療寄生蟲病的新型藥物進行更深一步的研究[19]。
2.7 與其他藥物聯(lián)用 最近一些文獻提到奧利司他與其他藥物聯(lián)用方面的一些進展,陳軍霞等[20]建立了原發(fā)性高血壓大鼠模型,分別給予坎地沙坦、奧利司他、坎地沙坦/奧利司他復方制劑治療,結(jié)果顯示,坎地沙坦/奧利司他復方制劑能協(xié)同性治療肥胖合并高血壓并具有一定臨床意義。吳寶等[21]指出,奧利司他聯(lián)合瑞舒伐他汀治療(觀察組)單純性肥胖高脂血癥是安全、有效的,觀察組患者體重、體重指數(shù)、腰圍降低幅度均明顯高于對照組(單用瑞舒伐他汀治療),對血脂的改善也強于對照組,且聯(lián)合治療未見明顯不良反應。黎曉亮等[22]發(fā)現(xiàn),奧利司他聯(lián)合非諾貝特治療肥胖伴脂質(zhì)代謝紊亂也具有一定療效,值得臨床推廣應用。內(nèi)分泌失調(diào)性肥胖是指內(nèi)分泌各種激素,如泌乳素、皮質(zhì)醇等紊亂引發(fā)的肥胖,在肥胖患者中所占比例較大,對人們外形、日常工作及生活均產(chǎn)生負面影響[23]。張盈妍等[24]和李江雄等[23]運用膳食療法(即控制飲食)聯(lián)合奧利司他為內(nèi)分泌失調(diào)性肥胖患者實施治療的過程中患者體重得到減輕,改善了體重的相關指標,提高了臨床療效。
2.8 中醫(yī)藥方面 孫丹萍等[25]將50例單純性肥胖患者分為兩組,其中研究組(25例)給予清熱降脂方聯(lián)合奧利司他治療,結(jié)果顯示,研究組患者腰臀比、體重指數(shù)較對照組明顯降低,其還發(fā)現(xiàn),對肝功能異?;颊?,中藥可逆轉(zhuǎn)其肝功能,因此,基礎治療聯(lián)合清熱降脂方為臨床治療單純性肥胖提供了新思路,為中醫(yī)特色的減重治療打開了新局面。李珍等[26]通過高脂飼料飲食建立了單純性肥胖小鼠模型,將造模成功的40只小鼠分組進行研究,結(jié)果顯示,健脾化痰方聯(lián)合奧利司他能減輕單純性肥胖小鼠體重,并能降低血脂。這些聯(lián)用方案有的暫處動物實驗階段,還有很多數(shù)據(jù)尚需完善。但已顯示出奧利司他在臨床治療方面的巨大潛力。
3.1 肝損害 2010年5月美國食品及藥品管理局發(fā)布警告,警告使用減重藥物——奧利司他可能引起罕見的嚴重肝損害的風險,1999年至2009年8月有13例患者因使用奧利司他發(fā)生嚴重肝損害,其中因肝衰竭死亡2例,需進行肝移植3例。為此,LANHAM等[27]探討了奧利司他與發(fā)生急性肝損害率的關系。其采用英國通用實踐研究數(shù)據(jù)庫和醫(yī)院事件統(tǒng)計相結(jié)合的自控病例系列設計,結(jié)果顯示,奧利司他與肝損害的發(fā)生風險相關。MORRIS等[28]研究表明,盡管不能排除奧利司他治療后導致的特發(fā)性肝損害,但極有可能是罕見的。截止到2010年12月31日我國國家藥品不良監(jiān)測中心病例數(shù)據(jù)報告庫中有關奧利司他的病例報告120余例,其中肝膽系統(tǒng)損害6例,表現(xiàn)為肝功能異常4例,肝區(qū)疼痛1例,2010年9月1日中國國家食藥監(jiān)局《關于修訂奧利司他制劑說明書的通知》中增加了奧利司他可能有導致肝損害的內(nèi)容[29]。
3.2 腎損害 WEIR等[30]報道了奧利司他發(fā)生急性腎損害的病例,BUYSSCHAERT等[31]報道了1例80歲男性老年肥胖糖尿病患者在服用奧利司他減肥過程中出現(xiàn)遲發(fā)性嚴重腎損害,經(jīng)積極治療并停奧利司他6個月后腎功能恢復正常。
3.3 胃腸不良反應 奧利司他較常見的不良反應為胃腸道癥狀,發(fā)生率為26%,多為胃腸排氣頻繁、大便緊迫感、大便次數(shù)增多、大便失禁、脂肪瀉、油性大便等,該不良反應的發(fā)生與藥物導致的脂肪吸收不良有關,多在服藥初期的前3個月可見,若患者可耐受,則不必停藥。
3.4 營養(yǎng)不良 有研究表明,長期應用該類藥物(特異性胃腸道脂肪酶抑制劑)可能導致脂溶性維生素缺乏[32];長期使用奧利司他可導致人體維生素諸如D、E、K等缺乏,如患者長期接受奧利司他治療,建議在用藥前后至少2 h補充多種維生素復合制劑[33]。
綜上所述,只有充分掌握奧利司他的作用及不良反應,才能在臨床中安全應用該藥物,有益于廣大肥胖患者。奧利司他作為一種新型外周型減重藥物,在很多疾病領域中均具有較好表現(xiàn),為臨床提供了很多新的思路,是否還有更新的研究發(fā)現(xiàn),將拭目以待。