王捷敏 綜述，王勝軍 審校

(江蘇大學(xué)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所，江蘇鎮(zhèn)江 212013)

巨噬細(xì)胞作為一種異質(zhì)性固有免疫細(xì)胞，具有極其重要的理論研究和臨床應(yīng)用前景。近年來，表觀遺傳調(diào)控巨噬細(xì)胞極化成為學(xué)者們改造巨噬細(xì)胞來治療感染與炎癥的研究方向。表觀遺傳是指DNA序列不存在改變，而基因表達(dá)發(fā)生可遺傳的改變，如DNA甲基化，組蛋白修飾，非編碼RNA調(diào)控等表觀修飾方式單獨(dú)或聯(lián)合作用以影響基因表達(dá)與維持。表觀遺傳參與到許多生物進(jìn)程的調(diào)控，包括腫瘤發(fā)生、發(fā)展，免疫細(xì)胞分化發(fā)育等。和T細(xì)胞分化發(fā)育一樣，巨噬細(xì)胞在一些關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子及信號(hào)途徑的作用下，由前體細(xì)胞分化并活化為不同極化狀態(tài)的亞型。該過程伴隨著大量炎癥及表型相關(guān)基因的表達(dá)或抑制[1]，同時(shí)，基因組的表觀遺傳修飾狀態(tài)也存在動(dòng)態(tài)改變。目前發(fā)現(xiàn)，多種表觀修飾酶影響巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)，但對(duì)于其為何能作用于巨噬細(xì)胞以及詳細(xì)機(jī)制仍然有待深入研究。本文針對(duì)巨噬細(xì)胞極化過程中表觀修飾狀態(tài)變化及其調(diào)控作用予以綜述。

1 巨噬細(xì)胞的極化及其功能

科學(xué)家們根據(jù)巨噬細(xì)胞對(duì)不同細(xì)胞因子及微生物激活后的表型及功能狀態(tài)對(duì)巨噬細(xì)胞進(jìn)行了分類[2]：由經(jīng)典方式活化的巨噬細(xì)胞(CAM)，又稱M1型巨噬細(xì)胞，在誘導(dǎo)活化后產(chǎn)生大量促炎性物質(zhì)如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-12和IL-1，主要參與對(duì)抗細(xì)菌、病毒感染；選擇性活化的巨噬細(xì)胞(AAMs)，也稱M2型巨噬細(xì)胞，主要在一些非炎性因素刺激下產(chǎn)生，參與抗寄生蟲感染、血管形成、組織重塑甚至腫瘤發(fā)展。根據(jù)刺激劑不同，M2型巨噬細(xì)胞可進(jìn)一步分為M2a、M2b和M2c 3個(gè)亞型。其中，由IL-4和IL-13誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化為M2a，而M2b是在免疫復(fù)合物與TLR或IL-1R配體同時(shí)作用下誘導(dǎo)形成，IL-10或糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞為M2c亞型。近年來，腫瘤微環(huán)境重要構(gòu)成部分-M2亞型也越來越引起研究者的注意?？傊奘杉?xì)胞通過整合來自微生物、損傷組織或正常組織的不同信號(hào)分子，活化為不同功能亞型以適應(yīng)或?qū)雇饨绛h(huán)境，即極化是特定時(shí)間和環(huán)境中活化狀態(tài)的總體估算。然而巨噬細(xì)胞極化是一個(gè)連續(xù)性的過程，典型的M1和M2型極化只是簡(jiǎn)化的兩種極端功能狀態(tài)，而且越來越多的研究發(fā)現(xiàn)該過程受到由轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳修飾交織形成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。

2 表觀遺傳學(xué)

2.1DNA甲基化 作為最常見的表觀遺傳修飾方式，DNA甲基化在基因表達(dá)沉默過程扮演重要角色。比如，經(jīng)一系列DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)介導(dǎo)，CpG雙核苷酸中的胞嘧啶甲基化影響轉(zhuǎn)錄因子在此處的募集從而阻斷某些基因的表達(dá)，改變細(xì)胞生命活動(dòng)。

2.2組蛋白修飾 與DNA甲基化常造成基因沉默不同，組蛋白甲基化位點(diǎn)及程度不同與染色質(zhì)緊密或疏松狀態(tài)都相關(guān)。一般來說，組蛋白H3的N端第4位(H3K4)，第36位(H3K36)二甲基化或三甲基化與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)。相反，H3K9的二甲基化或三甲基化，H3K27、H3K79的三甲基化則是基因轉(zhuǎn)錄抑制標(biāo)志。這些組蛋白甲基化水平是由組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMTs)以及去甲基化酶(HDMs)共同調(diào)節(jié)的。構(gòu)成核小體的組蛋白通過甲基化、乙?；傲姿峄?，特異性組合在一起構(gòu)成“組蛋白密碼”，通過改變?nèi)旧|(zhì)緊密結(jié)合或疏松狀態(tài)變換轉(zhuǎn)錄因子的可接近性，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制或活化，影響基因表達(dá)，改變細(xì)胞的表型及功能狀態(tài)。因此，根據(jù)基因轉(zhuǎn)錄的促進(jìn)或抑制作用將不同染色體組蛋白修飾粗略分為活化型與抑制型標(biāo)記[3]。

2.3非編碼RNA調(diào)控 隨著基因組及轉(zhuǎn)錄組深度分析，曾被認(rèn)為進(jìn)化過程中累積的“垃圾序列”越來越多被發(fā)現(xiàn)是參與基因調(diào)控的非編碼RNA(分為短非編碼RNA和長(zhǎng)非編碼RNA兩類)。雖然非編碼RNA對(duì)于巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控機(jī)制大部分未知，到目前為止人們已發(fā)現(xiàn)不少非編碼RNA，尤其是miRNA參與巨噬細(xì)胞極化調(diào)控[4]。GRAFF等[5]發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞在受到外界刺激(如LPS、IL-4)時(shí)，miRNAs表達(dá)量會(huì)發(fā)生明顯改變。相應(yīng)的，過表達(dá)或抑制部分miRNA后，也會(huì)調(diào)控巨噬細(xì)胞極化進(jìn)程。目前已確認(rèn)的促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化的miRNA有miR-155、let-7c、miR-125a-5p，相應(yīng)的促進(jìn)M2型的miRNAs有miR-223、miR-124、miR-146等，本文不作分析。

3 巨噬細(xì)胞極化過程中的表觀遺傳現(xiàn)象

前體細(xì)胞分化為成熟巨噬細(xì)胞過程中需要許多轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同作用，其中轉(zhuǎn)錄因子PU.1和C/EBPα的作用尤為重要。KAPELLOS等[6]研究發(fā)現(xiàn)，PU.1結(jié)合到巨噬細(xì)胞基因組DNA利于染色質(zhì)穩(wěn)定打開，不僅能募集與巨噬細(xì)胞功能與表型相關(guān)的其他轉(zhuǎn)錄因子，還被發(fā)現(xiàn)存在于基因組反式作用元件啟動(dòng)子與增強(qiáng)子區(qū)域，這可能與啟動(dòng)子與增強(qiáng)子表觀遺傳修飾有關(guān)。巨噬細(xì)胞分化過程中整體基因組即已形成了轉(zhuǎn)錄因子與表觀遺傳雙重調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，其基因啟動(dòng)子與增強(qiáng)子上具有一定水平的組蛋白標(biāo)記(分別為H3K4me1和H3K4me3)，轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)(TSS)上游區(qū)域核小體被去除，從而具有基礎(chǔ)水平的轉(zhuǎn)錄[7]。轉(zhuǎn)錄效率則由被募集的引導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子JunB、IRF4等決定。巨噬細(xì)胞接受刺激后引導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子招募其他轉(zhuǎn)錄因子如炎性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)作出應(yīng)答。成熟巨噬細(xì)胞極化表型相關(guān)的基因在巨噬細(xì)胞分化后存在不同“組蛋白密碼”[8]：(1)含抑制型標(biāo)記H3K9me3和H3K27me3，缺乏活化型標(biāo)記，具有相對(duì)封閉的染色體構(gòu)象，這類基因能抵抗急性刺激的誘導(dǎo)。(2)處于“準(zhǔn)備”狀態(tài)，具有活化型組蛋白標(biāo)記如H3K4me3、H3K9ac，染色體構(gòu)象部分打開，而且某些基因TSS會(huì)預(yù)先結(jié)合RNA聚合酶Ⅱ。這類基因的轉(zhuǎn)錄可能受限于同時(shí)存在的抑制性組蛋白標(biāo)記(如H3K9me3和H3K27me3)及共抑制復(fù)合物，需要活化額外組蛋白標(biāo)記和依賴ATP的核小體重塑才能打開不完全閉合的染色體，為轉(zhuǎn)錄因子提供全面親和性。(3)某些基因具有活化型組蛋白標(biāo)記的活化狀態(tài)，具有開放性染色體構(gòu)象，并且能持續(xù)轉(zhuǎn)錄。

3.1干擾素(IFN)啟動(dòng)M1活化 IFNs預(yù)處理可促使病原相關(guān)分子模式(PAMPs)或炎性細(xì)胞因子刺激后的巨噬細(xì)胞分泌更高水平的促炎因子，達(dá)到M1全面活化。有報(bào)道稱共生微生物誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生基礎(chǔ)水平IFNs信號(hào)，維持其在“準(zhǔn)備”狀態(tài)，在受到感染信號(hào)刺激后迅速作出強(qiáng)烈反應(yīng)[9]?，F(xiàn)已明確IFN預(yù)處理后，IFNb、IL-6和TNF啟動(dòng)子活化型標(biāo)志H3K4me3上調(diào)，同時(shí)該區(qū)域附近NF-κB亞單位p65和polⅡ也增多。有意思的是，甲型流感病毒蛋白NS1能模擬含H3K4的多肽，阻礙IFNs反應(yīng)基因啟動(dòng)子活化性標(biāo)志H3K4me3的閱讀而使其沉默[10]。因此，表觀修飾參與IFN啟動(dòng)的巨噬細(xì)胞促炎因子表達(dá)，進(jìn)而可能調(diào)控固有免疫反應(yīng)。

3.2Toll樣受體(TLRs)觸發(fā)M1極化 TLRs信號(hào)能活化巨噬細(xì)胞內(nèi)NF-κB、干擾素調(diào)節(jié)因子(IRFs)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT1)途徑，引起下游炎癥相關(guān)細(xì)胞因子及趨化因子表達(dá)，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12p40、CXC10，形成M1型巨噬細(xì)胞。盡管這些基因活化機(jī)制不完全相同，但是存在著類似的表觀修飾方式。炎癥相關(guān)細(xì)胞因子未接受TLR信號(hào)刺激時(shí)，受抑制型組蛋白標(biāo)志H3K9me3、H3K27me3或H4K20me3限制，轉(zhuǎn)錄受限而處于“準(zhǔn)備”狀態(tài)。BCL6及核受體募集共抑制復(fù)合物(含限制活化型組蛋白標(biāo)記強(qiáng)度的HDACs、HDMs)也可特異性對(duì)某些炎性細(xì)胞因子造成轉(zhuǎn)錄抑制[11]。除組蛋白修飾，IL-12b、IL-6等基因染色體可接近性還存在受限。TLR觸發(fā)活化后，巨噬細(xì)胞這些表觀“抑制閘”松開，BCL6和共抑制復(fù)合物從基因座區(qū)域解除，組蛋白去甲基酶JMJD3、AOF1和PHF2等同時(shí)被誘導(dǎo)表達(dá)，去除抑制型組蛋白標(biāo)記H3K9me3、H3K27me3和H4K20me3。IL-6和IL-12b等基因還需依賴ATP染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合物BAF(也稱SWI或SNF)介導(dǎo)核小體重塑后方可誘導(dǎo)表達(dá)[12]。這些表觀重塑增加了活化型組蛋白標(biāo)志H4-Ac和H3K4me3與增強(qiáng)子乙?；潭龋欣谘仔赞D(zhuǎn)錄因子(如NF-κB)募集，促使轉(zhuǎn)錄延伸。因此，TLRs信號(hào)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1極化的過程中，下游炎性及表型分子轉(zhuǎn)錄受到多種表觀修飾的動(dòng)態(tài)調(diào)控，然而目前TLRs將信號(hào)傳送給染色體和組蛋白的詳盡機(jī)制仍不清楚。

TLRs誘導(dǎo)M1后，炎性因子的表達(dá)在刺激持續(xù)一段時(shí)間后會(huì)恢復(fù)至基礎(chǔ)水平，甚至表達(dá)抗炎因子及M2標(biāo)志性產(chǎn)物，即轉(zhuǎn)變?yōu)槟褪軤顟B(tài)。TLR誘導(dǎo)的ATF3、Hes1，IL-10誘導(dǎo)的反饋抑制因子以及NF-κB亞單元p50募集含HDACs及HDMs的共抑制復(fù)合物，可能與這些炎性基因表達(dá)下調(diào)有關(guān)[13-14]。有意思的是，耐受可被M1極化因子IFN-γ或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)延遲，這與轉(zhuǎn)錄抑制因子如Hes1的表達(dá)抑制部分相關(guān)[15]。此外有證據(jù)顯示，核小體重塑及組蛋白去乙酰化酶復(fù)合物(NURD)可使核小體構(gòu)象變化，阻礙轉(zhuǎn)錄因子及轉(zhuǎn)錄機(jī)器與基因座親和，造成基因表達(dá)抑制[16]。不過與活化相比，科學(xué)家們對(duì)基因表達(dá)的抑制了解相對(duì)較少。要明確參與該耐受過程的染色體重塑復(fù)合物詳細(xì)作用機(jī)制還需進(jìn)一步通過全基因組染色體狀態(tài)分析。

3.3巨噬細(xì)胞選擇性極化 巨噬細(xì)胞在幾丁質(zhì)或寄生蟲感染后，可依賴組蛋白去甲基酶JMJD3選擇性極化。由于H3K27me3與基因表達(dá)抑制相關(guān)，科學(xué)家起初猜測(cè)JMJD3參與M1極化基因的表達(dá)，然而JMJD3缺陷小鼠無論是TLRs信號(hào)刺激還是李斯特菌感染后，炎性細(xì)胞因子表達(dá)都不受影響[17]。相反，M-CSF誘導(dǎo)JMJD3敲除小鼠BMMC時(shí)M2極化標(biāo)志分子Arg1、Ym1、Fizz、MR和IL-13的表達(dá)顯著缺陷，表明JMJD3對(duì)于M-CSF誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2基因表達(dá)是必需的。全基因組染色體免疫沉淀及高通量測(cè)序分析(ChIP-seq)表明M2基因并非由JMJD3直接作用產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞幾丁質(zhì)或M-CSF誘導(dǎo)的選擇性極化中，JMJD3通過去除促M(fèi)2關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子IRF4基因座上抑制型組蛋白標(biāo)記H3K27me3促進(jìn)M2選擇性極化[18]。除此之外，IL-4誘導(dǎo)下JMJD3依賴于STAT6表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而降低M2標(biāo)志分子H3K27甲基化程度，引起轉(zhuǎn)錄激活[19]。然而，JMJD3缺陷的BMMC在IL-4誘導(dǎo)下仍具有選擇性極化能力，這表明巨噬細(xì)胞還存在不依賴JMJD3的其他方式向M2極化。當(dāng)然，這些試驗(yàn)結(jié)果不完全相同也可能是試驗(yàn)培養(yǎng)條件及方法靈敏度不同造成。因此，JMJD3主要參與M2選擇性極化，而在M1極化中作用較弱。另外，與JMJD3參與促使巨噬細(xì)胞選擇性極化不同，HDAC3能夠降低IL-4誘導(dǎo)M2相關(guān)基因增強(qiáng)子的乙?；潭?，從而可作為IL-4誘導(dǎo)M2極化的“閘”[18]。因此，無論是組蛋白甲基化還是乙?；瘜?duì)M2極化都起到舉足輕重的作用。

4 表觀遺傳修飾指導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化

機(jī)體遇到損傷或感染時(shí)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化抵抗外界刺激，然而持續(xù)的炎癥也會(huì)造成組織損傷，之后巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐种蒲装Y的M2型，啟動(dòng)組織重塑。例如，急性心肌梗死發(fā)生后，大量促炎型M1迅速募集到梗死區(qū)域，吞噬并清除凋亡壞死的細(xì)胞。在梗死后期，促心肌成纖維細(xì)胞形成的M2數(shù)量增多并占主導(dǎo)地位，進(jìn)行心肌重構(gòu)[20]。然而，一些慢性炎癥狀態(tài)下M1/M2比例失衡，如2型糖尿病脂肪組織中促炎型M1上調(diào)而M2極化受限，最終造成慢性炎癥和胰島素抵抗[21]。同樣的，腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞即腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)也異常極化，呈現(xiàn)促腫瘤血管生成的免疫抑制表型，不同方式逆轉(zhuǎn)TAM向M1表型轉(zhuǎn)化后可使免疫抑制微環(huán)境好轉(zhuǎn)。目前，已知各種表觀修飾的酶能作用于巨噬細(xì)胞炎性基因關(guān)鍵部位組蛋白，改變其甲基化或乙酰化程度，共同調(diào)控M1/M2極化平衡。那么，可否通過改造巨噬細(xì)胞表觀遺傳狀態(tài)，指導(dǎo)其極化從而為腫瘤、肥胖、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病提供治療策略呢？答案是肯定的。通過分析啟動(dòng)子、增強(qiáng)子狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，局部區(qū)域微環(huán)境能重塑組織特異性巨噬細(xì)胞基因活性。例如，Gata6增強(qiáng)子僅在腹腔巨噬細(xì)胞中呈現(xiàn)活化。同樣體外TGF-β處理可使已分化的巨噬細(xì)胞基因表達(dá)重新編排[22]。上述現(xiàn)象說明，與巨噬細(xì)胞來源相比，微環(huán)境刺激信號(hào)更能指導(dǎo)巨噬細(xì)胞命運(yùn)。研究表明，HDACs可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞促炎基因表達(dá)，使用一種組蛋白去乙?；敢种苿?iHDACs)MS-275處理后，不僅能有效減輕局部免疫細(xì)胞及促炎因子的積聚，還可促使巨噬細(xì)胞由M1向M2極化[23]。類似的，另一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑Scriptaid通過上調(diào)GSK3b的表達(dá)間接增強(qiáng)PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2方向極化[24]。同樣的，其他iHDACs，如ITF2357可使IL-6及IL-6R下調(diào)，丙戊酸通過抑制促炎因子及CD40、CD80表達(dá)減少M(fèi)1極化[25]。iHDACs能夠調(diào)控巨噬細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄，減少促炎性M1細(xì)胞因子與趨化因子的產(chǎn)生，增加M2基因表達(dá)，為減輕小鼠氣道炎癥等提供治療依據(jù)[26]。另外，DNMT也參與巨噬細(xì)胞極化進(jìn)程。肥胖小鼠DNMT3b異常表達(dá)，引起過氧化物酶體增殖物激活受體γ1(PPARγ1，一種核受體，參與M2極化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其啟動(dòng)子區(qū)CpG含量豐富，易于被表觀調(diào)控)啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化程度升高，使其表達(dá)被抑制，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞向M2極化受限，從而導(dǎo)致脂肪組織慢性炎癥，而DNMT3b敲除后呈現(xiàn)相反趨勢(shì)[27]。還有研究表明，DNMT1引起細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白1(SOCS1)啟動(dòng)子甲基化水平升高，使其表達(dá)被抑制。使用DNMT抑制劑5-azadC將DNMT1沉默后，SOCS1基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化程度降低，阻斷了LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞JAK2/STAT3通路活化，減輕促炎表型[28]。因此，使用靶向DNMT的iDNMT可用于控制促炎M1表型，促進(jìn)抗炎的M2反應(yīng)?？傊?，通過單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用iHDACs、iDNMT都能達(dá)到減輕M1，促進(jìn)M2的效果，這為將來發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用新的表觀遺傳修飾藥物奠定了基礎(chǔ)。

5 小結(jié)與展望

表觀修飾的酶能作為中介，與轉(zhuǎn)錄因子共同介導(dǎo)環(huán)境因素與巨噬細(xì)胞表型的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，參與巨噬細(xì)胞活化的方方面面。相比其他磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，表觀遺傳標(biāo)記具有長(zhǎng)期性，這已成為針對(duì)巨噬細(xì)胞治療慢性炎癥的重要支點(diǎn)。目前對(duì)于極化過程的認(rèn)識(shí)比較局限，而且沒有嚴(yán)格的衡量標(biāo)準(zhǔn)來界定巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)。通常用于反映分型及功能的標(biāo)志分子也并不能完全代表某個(gè)亞型巨噬細(xì)胞。但是，未來表觀遺傳調(diào)控巨噬細(xì)胞極化研究領(lǐng)域中，全基因組測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用及巨噬細(xì)胞分離純度的保證將起到巨大推動(dòng)作用。另外，還有一些表觀修飾方式與巨噬細(xì)胞極化的聯(lián)系尚未被揭示，許多表觀修飾后的基因與巨噬細(xì)胞極化的關(guān)系仍不明確，仍需進(jìn)一步探索。

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