唐雨亭，方立儉 （蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬連云港市東方醫(yī)院，江蘇 連云港 222000）

隨著人們生活節(jié)奏不斷加快，長時(shí)間伏案工作大幅度取代勞力性工作加之飲食結(jié)構(gòu)改變，膳食纖維攝入減少，越來越多的人出現(xiàn)便秘的困擾。我國一般人群便秘發(fā)生率約為8.2%，其中老年人患病率為 18.1%，兒童患病率為18.8%［1］。長久以來絕大多數(shù)患者甚至包括部分醫(yī)務(wù)人員對便秘的重視程度不足，致使病程遷延，癥狀易反復(fù)。對于部分頑固性便秘，有時(shí)傳統(tǒng)治療方式效果不能盡如人意，因此有必要尋求其他安全有效的便秘治療方式。骶神經(jīng)電刺激療法即是一種新型治療手段，具有安全、創(chuàng)傷小、療效佳等特點(diǎn)。本文將對骶神經(jīng)電刺激療法治療慢性便秘的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 便秘的概念與分型

便秘在羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)中被描述為排便感到費(fèi)力、糞便性狀為塊狀便或硬便、排便有不盡感或肛門直腸梗阻感［2］。在日常工作中便秘可分為原發(fā)性及繼發(fā)性，繼發(fā)性便秘可發(fā)生于使用藥物、神經(jīng)肌肉疾病、內(nèi)分泌代謝疾病、器質(zhì)性狹窄及腸神經(jīng)病變等原因［3］。臨床工作中需注意排除這些繼發(fā)性因素。

總體來說，便秘可分為：①出口梗阻型（OOC）：其成因可能與盆底肌協(xié)調(diào)障礙、肛門內(nèi)括約肌功能障礙及精神心理障礙等方面有關(guān)。有研究指出恥骨直腸肌綜合征是導(dǎo)致出口梗阻的常見因素之一，表現(xiàn)為直腸前突、直腸黏膜脫垂、會(huì)陰下降及直腸內(nèi)套疊等。因女性生理結(jié)構(gòu)的特殊性，更易發(fā)生直腸前突，尤其是經(jīng)產(chǎn)婦及老年女性［4］。②慢傳輸型（STC）：慢傳輸型便秘是功能性便秘中最常見的種類，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確。國內(nèi)外現(xiàn)主要將研究熱點(diǎn)放于Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）與慢性傳輸型便秘的關(guān)系。ICC是胃腸道的起搏細(xì)胞，存在于結(jié)腸中，對腸神經(jīng)信號(hào)傳遞到平滑肌起重要的調(diào)控作用。還有研究認(rèn)為水通道蛋白表達(dá)異常、腸神經(jīng)病變、胃腸激素分泌異常也是STC的病因［5］。③混合型（MIX）：混合型兼?zhèn)涑隹诠Ｗ栊秃吐齻鬏斝蛢煞N類型的表現(xiàn)。

2 骶神經(jīng)刺激療法

2.1 概念：骶神經(jīng)刺激術(shù)（Sacral Nerve Stimulation，SNS）也稱作骶神經(jīng)調(diào)節(jié)（sacral neuromodulation，SNM）是神經(jīng)電刺激術(shù)的一種，作為一種新型治療手段，在國外已經(jīng)得到了臨床認(rèn)可。目前美國FDA批準(zhǔn)的SNM治療適應(yīng)證包括難治性急迫性尿失禁、頑固性尿頻-尿急綜合征、特發(fā)性尿潴留、排便功能障礙等［6］。骶神經(jīng)刺激術(shù)研制最初用于治療尿失禁，后經(jīng)德國醫(yī)生Matzel研究證實(shí)了SNM技術(shù)可以用于治療大便失禁［7］。直至2001年，在一項(xiàng)針對SNM治療尿失禁患者的研究中，Jona發(fā)現(xiàn)一些患有便秘的患者也在此項(xiàng)研究中受益，于是開啟了SNM治療慢性便秘的研究之路［8］。此種治療主要是將電極穿過骶孔，刺激骶神經(jīng)，通常選取S3神經(jīng)來發(fā)揮作用。治療分為兩個(gè)階段，首先進(jìn)行體外試驗(yàn)性治療，經(jīng)過一個(gè)療程取得滿意療效后可行永久性植入手術(shù)。

2.2 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀：骶神經(jīng)刺激術(shù)在國外研究中起步較早，目前已經(jīng)獲批用于部分疾病的臨床治療。便秘是一種相對較新的骶神經(jīng)刺激治療適應(yīng)證。數(shù)據(jù)顯示在過去十年間，施行骶神經(jīng)刺激術(shù)的患者大幅度增加，表明了這種新型的治療方式已經(jīng)取得的臨床醫(yī)師和患者的認(rèn)可［9］。

Maeda等為觀察骶神經(jīng)刺激治療便秘的長期療效，選取了62例患者，進(jìn)行了為期60個(gè)月的跟蹤隨訪，結(jié)果指出SNM對于便秘患者有肯定療效［10］，但是因?yàn)橛^察時(shí)期過長有部分患者在隨訪中脫落，可能造成結(jié)果偏移，且研究人員發(fā)現(xiàn)雖然SNM治療能夠改善便秘癥狀，但仍有部分患者需要使用瀉藥，這意味著SNM的療效未能達(dá)到預(yù)期狀態(tài)。但是有研究指出行永久性電極植入治療之后的療效顯著高于經(jīng)皮刺激階段，這可能會(huì)鼓勵(lì)部分第一階段體外試驗(yàn)效果不佳的患者同意接受永久性植入治療。同時(shí)女性的治療效果也優(yōu)于男性，這也許會(huì)促進(jìn)骶神經(jīng)刺激療法成為婦產(chǎn)科醫(yī)生的學(xué)習(xí)目標(biāo)［11］。

雖然有報(bào)道稱SNM存在一定的并發(fā)癥，例如在第一階段的體驗(yàn)治療后，患者可能會(huì)面對植入位點(diǎn)疼痛、感染、電極移位、骶尾部刺痛等并發(fā)癥。刺激器永久性植入術(shù)后常見并發(fā)癥包括由于電極移位、技術(shù)或設(shè)備問題引起的不良反應(yīng)，如骶神經(jīng)刺激部位不適，刺激應(yīng)答，臨床效果減弱或消失。研究顯示在所出現(xiàn)的不良反應(yīng)中電極移位約12%，疼痛約占3%、感染約為10%，因反應(yīng)減弱、感染植入點(diǎn)疼痛需再次手術(shù)的約為15%［12］。但所出現(xiàn)的并發(fā)癥可通過使用抗生素、加強(qiáng)局部護(hù)理、調(diào)整電流參數(shù)等方式解決，且可經(jīng)過第一階段的試驗(yàn)性治療后，患者自行選擇是否進(jìn)行永久性植入，相對于外科手術(shù)，SNM的微創(chuàng)治療更有安全保障，在兒童和青少年便秘患者中也可使用。Van等［13］選取30例平均年齡為16歲的女孩，在經(jīng)過為期3周的測試性治療后，平均排便次數(shù)由17.4（SD 11.6）增加至5.9（SD 6.5），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。同時(shí)腹痛和Wexner評分均有降低，42.9% 的患者療效在之后約為22個(gè)月的跟蹤隨訪一直存在。

在Pekka等人于2013年的報(bào)道中首次將O-arm技術(shù)應(yīng)用于骶神經(jīng)調(diào)節(jié)手術(shù)中，在三維成像的指導(dǎo)下更易進(jìn)行骶神經(jīng)的解剖定位及電極片的位置固定，能夠最大限度地保證骶神經(jīng)刺激的有效性，尤其是對于骶神經(jīng)先天性異位和肥胖患者［14］。骶神經(jīng)刺激治療先天性肛門閉鎖修復(fù)術(shù)后繼發(fā)的成人腸功能障礙也取得較好效果［15］。而骶骨發(fā)育不全的患者不適合SNS，因?yàn)樵跊]有完整骶骨的情況下，不能固定有一個(gè)起決定性作用的四極電極［16］。

國內(nèi)的骶神經(jīng)刺激治療起步較晚，目前還沒有得到全國性的推廣。但已經(jīng)有很多學(xué)者研究并證明了SNM的有效性，在國內(nèi)通常將骶神經(jīng)刺激儀器稱之為腸道起搏器。第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院是我國最先使用SNM技術(shù)治療便秘的醫(yī)院，鄭建勇等對12例診斷為頑固性便秘的患者進(jìn)行了骶神經(jīng)刺激的第一階段體驗(yàn)性治療，有1例因疼痛退出，1例測試治療未達(dá)預(yù)期，剩余10例患者均植入了永久性腸道起搏器［17］。在后期觀察隨訪中此10例患者排便次數(shù)明顯增加、排便時(shí)間減少，且大便不盡感和腹脹、腹痛等主觀癥狀也得到改善。且術(shù)后未出現(xiàn)感染、電極偏移等問題，有2例患者自覺疼痛和腿部不適，在更改電極參數(shù)后均好轉(zhuǎn)，僅1例患者因疼痛劇烈而放棄治療。王志民等證實(shí)了SNM治療盆底痙攣綜合征的有效率達(dá)到了94.4%，治療后患者排便不盡感、排便困難、肛口疼痛、肛門梗阻感明顯減輕［18］，且指出療效最好的電刺激組合方式為S3、S4電刺激組［19］。柳凱倫等通過對慢傳輸性便秘小鼠模型進(jìn)行SNM研究性治療，提出SNM治療慢傳輸性便秘有效很可能與其能夠提高Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）中 c-kit的表達(dá)，提高 ICC的數(shù)量和功能有關(guān)［20］。有部分國內(nèi)學(xué)者充分發(fā)揮我國傳統(tǒng)文化底蘊(yùn)和中醫(yī)藥特色治療手段，將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與骶神經(jīng)刺激治療結(jié)合起來，通過針灸、穴位埋線或經(jīng)皮電極等治療方法模擬骶神經(jīng)刺激儀器的生理作用，也有部分成功的研究案例［21-22］。

2.3 機(jī)制：雖然現(xiàn)在普遍認(rèn)為SNM是通過促進(jìn)結(jié)腸傳輸功能加速排便進(jìn)程，Leroi等進(jìn)行一項(xiàng)隊(duì)列研究納入45例便秘患者進(jìn)行SNM治療，其中27例患者進(jìn)行胃腸傳輸試驗(yàn)［23］。治療前20例（74%）患者胃腸傳輸時(shí)間延長，治療后6個(gè)月隨訪顯示降至9例（3%）。而起效是由于骶神經(jīng)調(diào)節(jié)術(shù)對軀體神經(jīng)動(dòng)作電位的刺激。神經(jīng)系統(tǒng)投射到腰骶脊髓，在那里釋放興奮性神經(jīng)傳遞素，激活上行通路到大腦或脊髓回路，從而調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺和非自愿的運(yùn)動(dòng)機(jī)制［24］。但其實(shí)SNM的具體作用機(jī)制到目前仍然不甚明確，因?yàn)榕枨粌?nèi)臟器官是由大腦和脊髓的復(fù)雜神經(jīng)回路來調(diào)節(jié)必要的排泄和性功能的。因此，神經(jīng)系統(tǒng)各部位的損傷或疾病都會(huì)引起排尿、排便和性活動(dòng)的顯著變化。

胃腸運(yùn)動(dòng)受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)源性腸神經(jīng)系統(tǒng)在各個(gè)層次上的協(xié)同調(diào)控。中樞神經(jīng)通過接受信號(hào)影響胃腸道的感覺、運(yùn)動(dòng)和分泌。自主神經(jīng)系統(tǒng)將中樞神經(jīng)的信號(hào)傳至腸神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)。腸神經(jīng)系統(tǒng)由大量神經(jīng)元構(gòu)成黏膜下神經(jīng)叢和肌間神經(jīng)叢，是調(diào)節(jié)胃腸道功能的獨(dú)立系統(tǒng)。排便的過程受到這三個(gè)層面不同神經(jīng)的控制，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都會(huì)造成排便不暢，所以推測SNM起效的機(jī)制就在于調(diào)節(jié)了這個(gè)排便系統(tǒng)的異常部分。

2.3.1 神經(jīng)通路重建：大腦通過神經(jīng)通路與腸道相連，這些神經(jīng)通路從外圍的受體收集信息，并將其傳遞到皮層區(qū)域。經(jīng)過皮層的信息集合與數(shù)據(jù)分析后生成指令，進(jìn)一步調(diào)控腸道系統(tǒng)的行為。作為內(nèi)臟結(jié)構(gòu)，腸功能主要由自主神經(jīng)系統(tǒng)控制和調(diào)節(jié)，自主神經(jīng)系統(tǒng)主要包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)［25］。這種在不同層次將胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)稱為腦-腸軸。機(jī)體通過腦-腸軸之間的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的雙向環(huán)路進(jìn)行胃腸功能的調(diào)節(jié)稱為腦腸互動(dòng)（brain-gut interaction）［26］。通過了解不同層次的腦腸軸的神經(jīng)調(diào)節(jié)過程，可以了解某些特定條件的病理生理學(xué)，進(jìn)而解釋一些神經(jīng)調(diào)節(jié)干預(yù)措施的作用和模式，骶神經(jīng)刺激就是其中之一。有研究指出骶神經(jīng)的刺激伴隨會(huì)陰神經(jīng)、肛門括約肌、盆底的傳入感覺纖維和自主神經(jīng)纖維興奮性的改變［27］。通過人為的刺激骶神經(jīng)，模仿正常的神經(jīng)沖動(dòng)，如同心臟起搏器一般，將信息通過自主神經(jīng)系統(tǒng)傳遞至中樞系統(tǒng)，由大腦皮層做出數(shù)據(jù)分析并下達(dá)排便指令，自主神經(jīng)系統(tǒng)將中樞神經(jīng)的信號(hào)傳至腸神經(jīng)系統(tǒng)，完成排便行為。即人為重建一個(gè)神經(jīng)通路，早在1907年，人們就提出了神經(jīng)通路重建的想法［28］。它最初只是用于治療膀胱功能障礙，經(jīng)過最初幾十年動(dòng)物模型的研究，漸漸將其運(yùn)用于治療大便失禁及難治性便秘等胃腸道疾?。?9］。

2.3.2 神經(jīng)元作用：腸神經(jīng)系統(tǒng)包括傳入神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，這些神經(jīng)元中存在著不同的神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)腸神經(jīng)接收到大腦皮層下達(dá)的排便指令，廣泛存在于神經(jīng)元中的神經(jīng)遞質(zhì)開始活動(dòng)，如膽堿能神經(jīng)元通過釋放ACH激動(dòng)平滑肌上的M膽堿受體，引起胃腸肌興奮收縮，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)；氮能神經(jīng)元通過氣體信使分子NO，調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端結(jié)腸舒張，參與排泄活動(dòng)。既往研究報(bào)道慢傳輸性便秘患者NO產(chǎn)生增多，對平滑化產(chǎn)生抑制作用，結(jié)腸傳輸時(shí)間延長［30］。黃智慧通過建立慢性便秘動(dòng)物模型，在SNM治療前后分別測定ACH及NO數(shù)值，得出結(jié)論認(rèn)為SNM介導(dǎo)膽堿能神經(jīng)通路促進(jìn)結(jié)腸動(dòng)力，增加神經(jīng)遞質(zhì)ACH的分泌，降低NO數(shù)值［31］。同時(shí)能夠影響交感、迷走神經(jīng)平衡，增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，從而促進(jìn)結(jié)腸傳輸功能。國外一項(xiàng)回顧性研究2002年～2007年間266例一階段和794例二階段患者在脈沖發(fā)生器植入前的一年，平均每個(gè)患者購買2.1張?zhí)幏降目鼓憠A能劑，在植入神經(jīng)調(diào)節(jié)器后，平均每個(gè)患者購買1張?zhí)幏剑≒＜0.000 1）。平均每個(gè)患者的處方費(fèi)用從治療前的241.31美元降至治療后的103.52美元（P＜0.000 1），在植入術(shù)一年前，需要使用抗膽堿能藥物處方的患者占全部病例數(shù)的50%。術(shù)后下降到23%（P＜0.000 1）［32］。從側(cè)面印證了SNM治療能夠增加ACH分泌，興奮胃腸道平滑肌，使其收縮幅度和張力均增加，胃、腸平滑肌蠕動(dòng)增加，從而達(dá)到促進(jìn)結(jié)腸傳輸?shù)淖饔?，降低了患者對抗膽堿能藥物的依賴。

2.3.3 心理及精神因素：便秘是一種慢性疾病，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)其與精神、心理因素密切相關(guān)。李娟等對90例慢性便秘患者進(jìn)行心理狀況調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，便秘患者存在明顯的焦慮和抑郁情緒，焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）和抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）評分較中國常模增高［33］。而腦-腸軸學(xué)說的提出進(jìn)一步證實(shí)了心理精神因素會(huì)對胃腸道產(chǎn)生影響。這些因素在SNM治療起效中也占有很大比率，Carriero等人采用明尼蘇達(dá)多項(xiàng)人格測驗(yàn)對需要接受SNM治療的患者進(jìn)行心理學(xué)評估，結(jié)果顯示愿意接受心理學(xué)評估的13例患者中，11例（83.4%）患者癥狀改善，而拒絕接受心理評估的患者有效率只有3例（33.3%）癥狀改善［34］。患者對療效的預(yù)期值與依從性也對最終起效有一定影響［35］。

3 總結(jié)

骶神經(jīng)刺激治療是現(xiàn)目前對于慢性頑固性便秘患者的一項(xiàng)新興治療選擇，它相對于普通內(nèi)科保守治療更加有效、療效持續(xù)時(shí)間也更長，同時(shí)也免去了外科手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)和創(chuàng)傷。由于國內(nèi)此技術(shù)起步較晚，缺乏大樣本臨床試驗(yàn)，沒有足夠的數(shù)據(jù)支持，目前在我國此技術(shù)尚未完全普及，能夠?qū)嵤┑尼t(yī)院較少，且進(jìn)行此種治療需要較高的經(jīng)濟(jì)支持，也未能納入我國醫(yī)療保險(xiǎn)范圍，對于患者來說可能成為選擇此項(xiàng)療法的阻礙。但鑒于SNM療法的有效性及安全性，值得進(jìn)一步研究與發(fā)展?；?qū)Ⅶ旧窠?jīng)刺激療法結(jié)合我國特色，開創(chuàng)出更適合國人的治療手段，為深受便秘痛苦的患者帶來福音。

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