李永煒 綜述,陳月云 審校

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，安徽 蕪湖 241000)

1 心肌淀粉樣變性概述及分型

心肌淀粉樣變性 (cardiac amyloidosis，CA)是繼發(fā)性限制型心肌病最常見的類型,指淀粉樣物質(zhì)在心臟內(nèi)沉積，造成以限制性心肌病或難治性心力衰竭為主要表現(xiàn)的心肌疾病.心肌淀粉樣變性有許多類型，其中免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性(AL)和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(ATTR)[1]這兩種類型約占所有類型中95%以上。其他可能累及心臟的淀粉樣蛋白包括淀粉樣蛋白A、載脂蛋白AI、重鏈，心房鈉尿肽(ANP)。

1.1 輕鏈淀粉樣變性(AL)

AL，以前被稱為原發(fā)性淀粉樣變性，克隆性漿細(xì)胞失調(diào)產(chǎn)生大量錯誤折疊輕鏈片段及抗體。患者的平均年齡為63歲，但它也可以出現(xiàn)在30～40歲年齡的人身上[2]。它是一種全身性疾病，常影響心臟，也可能影響腎臟、胃腸道，神經(jīng)系統(tǒng)等。AL型的臨床表現(xiàn)較為嚴(yán)重，伴有心力衰竭的患者未經(jīng)治療，中位生存期少于6個月[3]。

1.2 TTR淀粉樣變性(ATTR)

ATTR是由于肝源性前體蛋白錯誤折疊形成轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)(以前稱為前白蛋白)，分為獲得野生型(ATTRwt)和遺傳突變型(ATTRm)。ATTRwt，以前稱為老年CA，通常影響老年男性，表現(xiàn)為遲發(fā)性肥厚性限制性心肌病，常出現(xiàn)腕管綜合征或椎管狹窄或兩者同時出現(xiàn)。這一ATTRm變體，在TTR基因不同的點突變引起，根據(jù)不同的特異性突變，可以表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病變、心肌病、或混合型。雖然ATTR的預(yù)后要明顯比AL好，但它也是一種進(jìn)展性疾病，降低了人們的生存時間與生活質(zhì)量。ATTRwt變異患者的中位生存期約為4年[4]。

2 心肌淀粉樣變的診斷

2.1 心電圖

與左心室肥厚(LVH)心電圖電壓升高相比，淀粉樣蛋白浸潤會導(dǎo)致心肌電壓降低。因此，心電圖低電壓與超聲心動圖相結(jié)合的左心室肥厚是CA的經(jīng)典發(fā)現(xiàn)。然而，只有約50%的AL-CA患者和約30% ATTR-CA能達(dá)到真正的低電壓標(biāo)準(zhǔn)(QRS波振幅小于5 的肢體導(dǎo)聯(lián)或小于10 mm的胸導(dǎo)聯(lián))[5]。因此，心電圖沒有達(dá)到低電壓標(biāo)準(zhǔn)并不能排除CA的診斷。約10%的活檢確診為CA患者符合心電圖左室肥厚標(biāo)準(zhǔn)。因此需考慮相對于超聲心動圖LV增厚程度的心電圖整體電壓程度。相對低電壓的心電圖表現(xiàn)，表明可能存在浸潤性的疾病，如CA。CA患者心電圖的其他主要發(fā)現(xiàn)為早期有Q波的假性梗死圖形，如前間壁心肌梗死的圖形。這一發(fā)現(xiàn)見于50%的患者。寬QRS波群在ATTR-CA更多見，肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓在AL-CA更多見。

2.2 超聲心動圖

在沒有高血壓的患者中，其超聲心動圖顯示左室壁厚度大于12 mm(6～10 mm是正常的)應(yīng)立即懷疑CA[6]。CA常表現(xiàn)為對稱性的左心室肥厚，偶爾也會表現(xiàn)出不對稱性室間隔肥厚，特別是在ATTRwt-CA。少數(shù)可以有左室流出道梗阻，與肥厚性梗阻性心肌病的表現(xiàn)相似[7]。在超聲心動圖通過增厚的左心室和右心室的表現(xiàn)可以區(qū)分CA與其他疾病。ATTR-CA室間隔厚度、左室質(zhì)量指數(shù)大于AL-CA。AL-CA平均左室間隔約15 mm，而ATTRwt-CA.約18 mm[8]。特征性的心肌“粒狀火花”或“斑點”圖像對診斷CA的敏感性和特異性較低[9]。CA患者左心室可能并不擴(kuò)張，相反，通常比正常的小。而且在射血分?jǐn)?shù)保持不變時，因心室容積減少導(dǎo)致心輸出量降低[10]。心室收縮功能障礙發(fā)生在疾病晚期[11]。心室舒張功能障礙普遍存在，二尖瓣流入模式可以從疾病早期的第一期(異常松弛)到第三期(限制性充盈模式)。超聲心動圖的另一個診斷線索是心臟瓣膜增厚，這與高血壓性心臟病或肥厚型心肌病中是不同的。雙心房擴(kuò)張也很常見，并且可以有房間隔增厚。

2.3 心臟磁共振成像

心臟MRI對CA的診斷價值大。給予釓造影后的成像顯示了特征性的晚期釓增強(qiáng)(LGE)模式，在心內(nèi)膜下呈彌漫性[12]。在ATTRwt-CA中，右心室和心房壁也可見LGE，可以是透壁的和片狀的。這種模式對CA具有高度的敏感性(93%)和特異性(70%)，總體陰性預(yù)測準(zhǔn)確率為84%。但心臟MRI診斷CA的主要局限性之一是不能在腎小球濾過率降低的患者中進(jìn)行對比。對于這類患者可以采用 T1 -mapping技術(shù)檢查，這是目前關(guān)于CMR 技術(shù)研究的新熱點。相關(guān)研究表明，心肌初始 T1 值診斷心肌淀粉樣變性準(zhǔn)確性較高。T1 值與心臟的收縮功能和舒張功能有一定相關(guān)性，可反映心臟受累的嚴(yán)重程度[13]。

2.4 99m TcPYP顯像

99mTcPYP，一種用于骨掃描的放射性示蹤劑，最初被用于心臟病，以定量心肌梗死，因為它能夠定位鈣。1982年就采取彌漫性心肌99mTcPYP攝取對10例組織淀粉樣變性患者進(jìn)行了心臟放射性核素顯像。提示在ATTR-CA有顯著的吸收而對AL-CA只有輕度吸收的影響。顯示與其他非侵入性的檢查相比，它不僅證實了CA的診斷，而且可以區(qū)分出ATTR-CA。心臟保留的半定量視覺評分99mTcPYP心肌放射性示蹤劑攝取分級，0級=沒有心臟攝取，1級=輕度攝取小于骨，2級=中度攝取等于骨，3級=高攝取大于骨[14]。

2.5 心內(nèi)膜心肌活檢、右心導(dǎo)管檢查和脂肪活檢

心內(nèi)膜心肌活檢對于CA的診斷幾乎100%敏感。但進(jìn)行心內(nèi)膜心肌活檢有可能導(dǎo)致右心室穿孔致心臟壓塞。右心導(dǎo)管檢查特異性不高，表現(xiàn)為限制性的血流動力學(xué)改變，顯示典型的限制性心肌病的傾斜和高原模式。脂肪墊活檢對AL-CA的敏感度為60%～80%，ATTRm敏感度為65%～85%，而ATTRwt-CA的敏感度只有14%，脂肪墊活檢在臨床上應(yīng)用較廣泛[15]。 但陰性脂肪墊活檢不排除淀粉樣變性。

2.6 實驗室檢測

N末端B型鈉尿肽(NT—proBNP)在CA患者中普遍升高，在AL-CA 中比 ATTR-CA升高更明顯。CA患者的肌鈣蛋白T或I或兩者都長期升高。在臨床上若表現(xiàn)心室增厚和心力衰竭，肌鈣蛋白值升高，排除急性冠狀動脈綜合征應(yīng)高度懷疑CA[16]。目前認(rèn)為，針對AL-CA可以進(jìn)行血清及尿液免疫固定電泳及血清游離輕鏈(sFLC)比率檢測，如果這些都是正常的，有較高的陰性預(yù)測值排除AL-CA診斷。如果99mTcPYP掃描為陰性，血清游離輕鏈(sFLC)比率正常，免疫固定電泳為陰性，則CA可能性不大?；驒z測可以確定ATTRwt 或ATTRm。骨髓活檢是鑒別和量化漿細(xì)胞克隆的必要條件。

3 心肌淀粉樣變的治療

3.1 新興治療方案

硼替佐米對AL-CA具有提高療效和生存率的作用，最常用的一線治療方法是烷基化劑馬法蘭(HDM)和蛋白酶體抑制劑硼替佐米聯(lián)合應(yīng)用。對于難治性或復(fù)發(fā)性疾病的患者，CD38單克隆抗體daratumumab用于符合骨髓瘤標(biāo)準(zhǔn)的病人是有效的[17]。新的蛋白酶體抑制劑如ixazomib，口服給藥，可以替代聯(lián)合方案進(jìn)行研究[18]。

3.2 抑制TTR

小干擾RNA(siRNA)與TTR的mRNA結(jié)合可致mRNA的降解和TTR基因表達(dá)降低。Patisrian是一種siRNA藥物，2017年8月阿波羅臨床試驗(NCT0196034)研究了神經(jīng)病理性變異的ATTRm患者，Patisrian可延緩其神經(jīng)病變進(jìn)展[19]。反義寡核苷酸(ASO)提供了另外一種通過抑制基因表達(dá)來減少TTR翻譯的方法。這些合成的核苷酸序列與TTR的mRNA結(jié)合并使其降解，Inotersen(IONIS-TTR RX)是靶向TTRmRNA的ASO藥物。它在1期藥物試驗中被證實對于健康自愿者無害，并可迅速減少TTR產(chǎn)生，其2期治療家族性淀粉樣變多神經(jīng)病的試驗?zāi)壳罢谶M(jìn)行(NCT01737398)。

3.3 穩(wěn)定TTR

二氟尼柳是一種非乙?；畻钏猁}，它可以提高TTR四聚體的穩(wěn)定性。2013年對130例家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者進(jìn)行了項隨機(jī)、安慰劑對照、國際多中心試驗，結(jié)果顯示，多發(fā)性神經(jīng)病變進(jìn)展具有統(tǒng)計學(xué)顯著性減慢；有研究表明二氟尼柳在ATTR-CA患者中耐受性良好。氯苯唑酸(Vyndaqel)，類似二氟尼柳，可增加TTR四聚體的穩(wěn)定性。第2階段開放性臨床試驗研究了31例NYHA心功能分級1～2級的ATTRwt患者氯苯唑酸的療效和耐受性，隨訪1年。28例患者完成研究，2例患者死亡。TTR穩(wěn)定為期6 w，31個患者中有30個患者達(dá)到穩(wěn)定(96.8%)，TTR穩(wěn)定為期1年，28個患者中有25個患者達(dá)到穩(wěn)定(89.3%)。31例患者中，16例無臨床進(jìn)展(51.5%)，氯苯唑酸耐受性腹瀉是最常見的副作用，31例患者中出現(xiàn)7例(22.6%)[20]。托卡朋是FDA批準(zhǔn)的治療帕金森病的藥物，已被發(fā)現(xiàn)是一個強(qiáng)有力的TTR穩(wěn)定劑。然而，托卡朋因為潛在致死性急性暴發(fā)性肝衰竭目前不用于ATTR治療。但它仍有可能被進(jìn)一步研究。最新正在進(jìn)行的第1階段臨床試驗的AG10，是一個強(qiáng)有力的選擇性TTR穩(wěn)定劑(NCT03294707)。

3.4 降解TTR

強(qiáng)力霉素是一種四環(huán)素類抗生素，在小鼠模型中破壞成熟的淀粉樣纖維具有有效的作用。?；切苋パ跄懰崾且环N具有破壞前纖維蛋白成分能力的膽汁酸。綠茶提取物具有纖維破壞和TTR穩(wěn)定的能力，19例急性肺栓塞患者的開放性標(biāo)記研究其中14人服用綠茶提取物1年，報告室間隔厚度減少，9例心臟MRI顯示LV質(zhì)量測量減少12.5%。姜黃素，通過增加巨噬細(xì)胞降解活性作為淀粉樣纖維破壞劑。雖然只有初步的動物研究報道，但對人類ATTR-CA有希望進(jìn)行進(jìn)一步研究。PRX004是一種合成抗體，其目的是潛在地防止沉積和促進(jìn)TTR四聚體的清除[21]。已計劃在36例ATTRm患者中進(jìn)行1期開放標(biāo)簽升級試驗(NCT03336580)，希望為進(jìn)一步研究鋪平道路。

3.5 CA患者心臟移植

因為受到多器官受累、年齡、疾病進(jìn)展以及并發(fā)癥的影響，心臟移植在 CA 中的效果并不好。病人必須有臨床嚴(yán)重的心臟病，其他器官的淀粉樣物質(zhì)負(fù)擔(dān)最小。最初的心臟移植報道顯示移植心臟的淀粉樣蛋白復(fù)發(fā)，其他器官的漸進(jìn)性淀粉樣沉積導(dǎo)致存活率很低。 目前由于改進(jìn)的抗血漿細(xì)胞導(dǎo)向療法出現(xiàn)，以及病人選擇的細(xì)化，結(jié)果有所改善。接受心臟移植和干細(xì)胞移植的當(dāng)代患者系列顯示，心臟移植手術(shù)的患者，5年生存率約為65%[22]。年輕的ATTRwt-CA患者由于是臨床上孤立的心肌淀粉樣變，接受心臟移植手術(shù)后，不影響移植心臟的平均壽命。T60A突變導(dǎo)致多發(fā)性神經(jīng)病和心肌病的患者需要心臟和肝臟聯(lián)合移植。

3.6 心肌淀粉樣變性的一般治療

心力衰竭的治療由于心輸出量，對心率、體位性低血壓傾向的依賴，傳統(tǒng)的神經(jīng)激素拮抗劑包括β-受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑效果不理想且耐受性差[23]。然而，在房顫患者中，β受體阻滯劑可用于控制心室率，而非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑由于會導(dǎo)致低血壓和暈厥的危險被禁用[24]。由于洋地黃中毒風(fēng)險的增加，CA患者通常避免使用地高辛，但可用于心房顫動的心室率控制，維持正常竇性心律。心房顫動患者的抗凝治療很重要，即使是轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的病人，因為心房功能差，出現(xiàn)血栓栓塞的并發(fā)癥概率仍然很大。起搏器用于心臟傳導(dǎo)阻滯或癥狀性心動過緩[25]。心臟自動復(fù)律除顫器的使用是有爭議的，只用于特定的AL-CA患者[26]。

4 存在問題及展望

雖然目前有許多先進(jìn)的無創(chuàng)診斷工具出現(xiàn)，為CA的診斷提供了更多的便利及可行性，但仍沒有可以替代心肌活檢的無創(chuàng)檢查。目前已有相關(guān)藥物試驗表明對心肌淀粉樣變性疾病的療效，但新藥物的研發(fā)和臨床試驗的開展還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠提供更多的治療選擇。心臟移植受器官來源有限、費(fèi)用較高等多種因素影響，致使目前大部分醫(yī)院較難起步發(fā)展。但是相信在不遠(yuǎn)的未來，隨著醫(yī)療和科技水平的提高，人們對心肌淀粉樣變性將會有更加全新的認(rèn)識，在未來將會有更精湛的檢查技術(shù)和治療方案，患者病情將可能得到持久緩解，甚至治愈心肌淀粉樣變性也將成為可能。

5 結(jié) 論

綜上所述，先進(jìn)的無創(chuàng)檢查工具的出現(xiàn)為CA的診斷提供了便利，以及隨著血清和尿液的免疫固定測量SFLC測定的出現(xiàn)，診斷方法及水平已明顯提高。AL-CA患者預(yù)后不佳，存活率很低，ATTR-CA的預(yù)后要明顯比AL-CA要好。針對心肌淀粉樣變性強(qiáng)調(diào)早期診斷并迅速開始治療，目前的治療策略，包括蛋白酶體抑制劑，大大提高了生存期。近年來新藥的研發(fā)，包括TTR四聚體穩(wěn)定劑等，擁有廣闊的前景。除了藥物治療，心臟移植通過對患者的選擇細(xì)化，生存率得到了顯著提高。CA不再被認(rèn)為是罕見的和無望的。相反，它比以前公認(rèn)的更常見，隨著醫(yī)療與科技的進(jìn)步，CA正在迅速成為一種可以治療的慢性疾病。