汪漢 綜述

(成都市心血管病研究所,四川 成都 610031)

血尿酸是核蛋白和嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物，主要來源于體內(nèi)嘌呤生物合成以及富含嘌呤食物的攝取。其水平受年齡、性別、人種、飲食等多種因素影響。一般認(rèn)為：血尿酸水平>420 μmol/L是高尿酸血癥，高尿酸血癥除可引起痛風(fēng)外，還與腎臟、呼吸、內(nèi)分泌及心血管等系統(tǒng)疾病相關(guān)。目前，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)血尿酸/高尿酸血癥與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)，現(xiàn)就此做一綜述。

1 哪些疾病與血尿酸升高相關(guān)證據(jù)明確

高尿酸血癥與多個(gè)系統(tǒng)的疾病相關(guān)[1-2]，例如：高尿酸血癥已被證實(shí)為慢性腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；其他研究也顯示高尿酸血癥與代謝綜合征(包括肥胖、高血壓、高血糖以及高血脂等組分)關(guān)系密切，部分研究者甚至認(rèn)為高尿酸血癥是代謝綜合征的一個(gè)組分。此外，高尿酸血癥還與慢性阻塞性肺病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭以及缺血性卒中等密切相關(guān)。

總之，在這些疾病中，高尿酸血癥有時(shí)作為危險(xiǎn)因素/獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有時(shí)是疾病發(fā)病、發(fā)展乃至預(yù)后的預(yù)測因子，甚至，有時(shí)候還擔(dān)當(dāng)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素或預(yù)測因子。因此，高尿酸血癥與以上疾病的關(guān)聯(lián)證據(jù)明確、級別較強(qiáng)。

2 哪些疾病與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)證據(jù)明確

據(jù)2003年世界衛(wèi)生組織，肺動(dòng)脈高壓被分為以下5大類：(1)動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓；(2)左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓；(3)肺部疾病/缺氧性肺動(dòng)脈高壓；(4)慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓；(5)多種不明機(jī)制的肺動(dòng)脈高壓。

以上分類中以心肺系統(tǒng)為主的疾病與肺動(dòng)脈高壓關(guān)系證據(jù)級別較高，同時(shí)，多個(gè)遺傳性以及全身性疾病與肺動(dòng)脈高壓關(guān)系密切。

3 血尿酸與肺動(dòng)脈高壓的研究狀況

根據(jù)國內(nèi)外零散報(bào)道，血尿酸增高常見于以下類型肺動(dòng)脈高壓：特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓以及先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓，而慢性阻塞性肺病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓則少見報(bào)道。一般認(rèn)為：血尿酸水平與結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓關(guān)系最為密切，而與左心相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性最低[3-5]。

在中國的一項(xiàng)橫斷面研究中[5]，228例不同類型的肺動(dòng)脈高壓患者被納入，研究者觀察治療前和治療至少6個(gè)月后這些患者血尿酸水平與血流動(dòng)力學(xué)、臨床指標(biāo)之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與正常對照組人群相比，肺動(dòng)脈高壓患者血尿酸水平較高，且與多項(xiàng)肺動(dòng)脈壓力指標(biāo)正相關(guān)；血尿酸水平部分與肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度相關(guān)，特別是結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓，而且，血尿酸水平可能反映藥物治療效果。一項(xiàng)樣本量較小的研究[6]也得出了類似的結(jié)果，作者發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓人群中，血尿酸水平與右心導(dǎo)管所測肺動(dòng)脈收縮壓、肺動(dòng)脈平均壓以及全肺血管阻力正相關(guān)，而且，此趨勢與血漿腦鈉肽與以上指標(biāo)的關(guān)系趨勢一致。以上研究提示各種類型的肺動(dòng)脈高壓的血尿酸水平是升高的，而且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

1999年，Nagaya等[7]最先研究了血尿酸與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓之間的關(guān)系，研究歷時(shí)20年，結(jié)果顯示，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者血尿酸水平明顯升高，且與紐約心功能分級正相關(guān)，進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與總肺循環(huán)阻力的變化是一致的，多因素分析也顯示高尿酸血癥是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。另一個(gè)來自中國的研究[8]則發(fā)現(xiàn)，高達(dá)60.4%的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者存在高尿酸血癥，而且，血尿酸水平與平均肺動(dòng)脈壓以及紐約心功能分級正相關(guān)，與左室/右室射血分?jǐn)?shù)則為負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步的研究[9]發(fā)現(xiàn)：特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中血尿酸水平升高常與右房壓較高相關(guān)，提示特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓右心衰竭常見而發(fā)展較迅速。這些研究提示了高尿酸血癥在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓中可能很常見，而且與疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后密切相關(guān)[10]。

然而，目前國外文獻(xiàn)報(bào)道得最多的還是結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓，尤其是系統(tǒng)性硬化病[11]。Dimitroulas等[12]的橫斷面研究報(bào)道合并肺動(dòng)脈高壓的系統(tǒng)性硬化病患者血尿酸水平明顯高于無肺動(dòng)脈高壓患者，同時(shí)，血尿酸與反應(yīng)肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度的6分鐘步行試驗(yàn)距離負(fù)相關(guān)。另一個(gè)針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的一個(gè)隨訪研究[13]表明：某一時(shí)間點(diǎn)的血尿酸水平對于檢測是否存在肺動(dòng)脈高壓是無用的，然而穩(wěn)定的高尿酸血癥(≥7 mg/dL)可預(yù)測基線為正常肺動(dòng)脈收縮壓值時(shí)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動(dòng)脈高壓。此外，血尿酸與結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的預(yù)后相關(guān)。Njaman等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列隨訪研究，研究共納入了90例結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者，生存分析顯示較高中位數(shù)的血尿酸水平不僅與全因死亡相關(guān)，而且與肺動(dòng)脈高壓死亡密切相關(guān)，進(jìn)一步的多因素分析也提示高尿酸血癥是結(jié)締組織相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

甲狀腺功能亢進(jìn)的原發(fā)病多為免疫、結(jié)締組織疾病，Yazar等[15]的研究發(fā)現(xiàn)了甲狀腺功能亢進(jìn)患者肺動(dòng)脈收縮壓水平及血尿酸水平高于對照組，且二者呈直線正相關(guān)。其他的一些疾病，例如鐮狀細(xì)胞貧血患者的血尿酸水平也與肺動(dòng)脈收縮壓密切相關(guān)[16]。

就以上研究而言，血尿酸水平看起來不僅僅只是一個(gè)“標(biāo)志物”，而且可能是一個(gè)“動(dòng)態(tài)的標(biāo)志物”，甚至，對于肺動(dòng)脈高壓而言，其本身可能就是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素以及預(yù)測因子。這一點(diǎn)在Dhaun等[17]的試驗(yàn)中也得到了印證。這個(gè)研究是一個(gè)為時(shí)18周的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)，246例肺動(dòng)脈高壓患者隨機(jī)分為安慰劑組、每天50～100 mg 西他生坦治療組以及每天2次125 mg波生坦治療組，結(jié)果顯示：血尿酸升高是這些患者1年病死率的重要危險(xiǎn)因素；西他生坦/波生坦不僅降低了肺動(dòng)脈壓力，還降低了血尿酸水平，而且這種“降低”與患者生存率延長密切相關(guān)。

4 血尿酸為何與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)

前文所述的研究大多只顯示了二者之間的現(xiàn)象，其具體機(jī)制目前仍不明確。從病因?qū)W和生理學(xué)角度來講，血尿酸與肺動(dòng)脈高壓應(yīng)該是互相影響，共同促進(jìn)疾病的進(jìn)展。

諸多導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的原發(fā)性疾病可導(dǎo)致血尿酸升高。最常見的是心力衰竭、糖尿病、高血壓以及慢性腎臟疾病。在這些疾病中，尿酸升高的主要原因是尿酸排泄障礙/尿酸合成增加。例如，在炎癥、缺氧狀態(tài)下，無氧代謝增加，腺苷三磷酸合成減少，嘌呤降解速度增加，尿酸生成也隨之增加；另一方面，心力衰竭常常伴隨腎功能不全，嚴(yán)重時(shí)甚至可發(fā)生腎功能衰竭，逐漸導(dǎo)致尿酸排泄減少，血尿酸增加。

對于肺動(dòng)脈高壓患者而言，炎癥、缺氧和內(nèi)皮損傷、肺血管重構(gòu)和纖維化是最關(guān)鍵的病理生理變化。在炎癥缺氧的狀態(tài)下，通過上述過程致使血尿酸增加，增加的血尿酸可能通過以下途徑進(jìn)一步加重肺動(dòng)脈高壓[18]：(1)直接損傷：高尿酸血癥析出的尿酸鹽結(jié)晶附壁于血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)一步加重組織細(xì)胞缺氧；(2)間接作用：主要表現(xiàn)在高水平的血尿酸通過介導(dǎo)黃嘌呤氧化酶、多種炎癥介質(zhì)/細(xì)胞因子，激活炎癥細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，其中，最值得提出是高血尿酸增加了血液黏稠度，使肺動(dòng)脈高壓患者更容易罹患肺血管血栓，增加了肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重性，增高了肺動(dòng)脈高壓的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

總之，血尿酸和肺動(dòng)脈高壓之間可能互相促進(jìn)、互相影響，值得臨床重視。下一步的研究應(yīng)該關(guān)注于二者之間的具體機(jī)制；也需要更多的前瞻性研究探討血尿酸是否可以成為肺動(dòng)脈高壓診斷的一個(gè)標(biāo)志物；另外，降低血尿酸/肺動(dòng)脈高壓的藥物是否對另一方有作用也值得臨床研究探討。

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