張金超，李 萍，陳朝霞，何秀娟，林 燕

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京市中醫(yī)研究所，北京?100010）

糖尿病足潰瘍屬中醫(yī)“瘡瘍”中的“潰瘍”“脫疽”范疇，瘡瘍的轉(zhuǎn)化過程一般要經(jīng)歷初起、成膿、潰后3個(gè)階段，“始盛終虛”為外科瘡瘍病變的一般規(guī)律。糖尿病足潰瘍?cè)诓煌碾A段有著不同的病機(jī)。潰瘍?cè)缙诙酁閷?shí)證，潰瘍后期，由于成膿長肉的過程耗傷氣血，多伴隨著氣血、臟器的虧虛。臨床多根據(jù)疾病進(jìn)展對(duì)糖尿病足潰瘍進(jìn)行分期辨證，一般分為急性發(fā)作期、緩解期或伴有恢復(fù)期[1-2]。急性發(fā)作期多屬濕熱毒盛證。緩解期主要分為為濕滯絡(luò)瘀、氣陰兩虛兩種證型，恢復(fù)期則以氣虛血瘀證為主。

糖尿病足潰瘍的中醫(yī)外治法，在各類醫(yī)學(xué)古籍中，均有記載。《徐靈胎醫(yī)書》說：“外科之法，最重外治”，《理瀹駢文》指出：“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之法即內(nèi)治之法，所異者法耳”，明確了外治法在中醫(yī)外科疾病治療中的重要作用?！动兛凭V要》中記載“瘡瘍?yōu)椴。l(fā)見于外，外治藥尤為重要。凡輕淺之證，專恃外治，固可收全功；而危險(xiǎn)大瘍，尤必賴外治得宜，交互為用，此瘍醫(yī)之學(xué)”，進(jìn)一步明確了中醫(yī)創(chuàng)瘍外治的理論依據(jù)?，F(xiàn)代醫(yī)家在瘡瘍治療理論的基礎(chǔ)上，將中醫(yī)外治法廣泛應(yīng)用于糖尿病潰瘍的治療中。多中心、大樣本的研究表明中醫(yī)外治法為主的中醫(yī)綜合治療方案對(duì)糖尿病足潰瘍期具有明顯促愈療效，并且未發(fā)現(xiàn)安全性隱患[2]。根據(jù)不同的分期，在糖尿病足潰瘍腐肉難去時(shí)，外用藥以祛腐為主進(jìn)行治療，而在潰瘍后期，則表現(xiàn)為生肌無力，外用藥以恢復(fù)生肌功能為主。通過數(shù)據(jù)挖掘的方法將近十年治療糖尿病足的方劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)治療糖尿病足外用方劑用藥分類居于前三位的分別為活血化瘀藥、清熱藥、祛風(fēng)濕藥[3]，臨床過程中由于糖尿病足潰瘍病情的復(fù)雜性，這三類藥常常交叉合并使用。

1 清熱解毒藥

糖尿病足潰瘍?cè)缙诙酂岫緹胧ⅲ３A濕，故治療過程中以清熱解毒藥為主，如黃柏、金銀花、連翹等，同時(shí)配伍祛濕藥和生肌藥，這些藥物在外用過程中，分為多種劑型，如洗劑、散劑、油膏劑等。

1.1 洗劑 中藥洗劑屬于中醫(yī)外治法中的浸漬法，多用藥物煎湯淋洗患處，發(fā)揮使瘡口潔凈、祛除毒邪的作用，其常常應(yīng)用于瘡瘍潰瘍膿水較多的情況，代表性方劑為復(fù)方黃柏液。復(fù)方黃柏液由黃柏、連翹、金銀花、蒲公英、蜈蚣組成，具有清熱解毒、散瘀止痛的作用，李友山、侯小麗分別對(duì)復(fù)方黃柏液的作用進(jìn)行了臨床研究，研究表明復(fù)方黃柏液可以明顯減小潰瘍面積，降低炎癥反應(yīng)指標(biāo)WBC、NE%、CRP、ESR、TNF-α、ⅠL-1的含量，抑制ACEs的合成，提高生長因子VEGF、EGF的水平，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合[4-5]。

1.2 散劑 散劑在外科的應(yīng)用與摻藥類似，常常用生理鹽水等調(diào)成糊樣，敷于瘡面，用無菌紗布包扎，代表性方劑為蚓黃散。中藥“蚓黃散”由黃柏、地龍、血竭等組成，具有清熱利濕，活血生肌的作用。楊博華等[6]通過臨床試驗(yàn)證實(shí)，中藥蚓黃散可以減小糖尿病足潰瘍的傷口面積，減輕紅腫、疼痛等癥狀。李友山[7]研究發(fā)現(xiàn)中藥蚓黃散組的創(chuàng)面愈合率顯著高于對(duì)照組，其可以通過降低炎癥因子TNF-α、ⅠL-1的含量，抑制ACEs的合成，增加潰瘍局部供養(yǎng)，減輕缺血缺氧對(duì)局部組織的損害而發(fā)揮促進(jìn)修復(fù)的作用。

1.3 其他劑型 金黃膏為中醫(yī)外科傳統(tǒng)外用方劑，其功效為清熱解毒，散結(jié)消腫。王軍等[8]發(fā)現(xiàn)，金黃膏可以促進(jìn)糖尿病潰瘍大鼠早期VEGF的分泌，增加新生血管數(shù)，加快創(chuàng)面愈合。在中醫(yī)治療糖尿病足中，中藥溻漬法的治療已經(jīng)證實(shí)為有切實(shí)療效的方法，溻漬Ⅰ號(hào)由敗醬草、馬齒莧、蒲公英、黃柏、苦參等組成，以解毒除濕為主，丁毅等[9]研究發(fā)現(xiàn)中藥溻漬法可以減少糖尿病潰瘍創(chuàng)面的滲出，降低MMP2、MMP9酶活性，增加TⅠMP-1與TⅠMP-2的表達(dá)，促進(jìn)了瘡面向愈。隨著現(xiàn)代制劑技術(shù)的發(fā)展，新的劑型也逐漸應(yīng)用于糖尿病足潰瘍的治療過程中，如蘆薈凝膠。張揚(yáng)等[10]研究發(fā)現(xiàn)，蘆薈凝膠可加速糖尿病大鼠傷口愈合；且在傷口愈合過程中，蘆薈凝膠干預(yù)可降低大鼠傷口組織MMP-9/TⅠMP-1mRNA比值，調(diào)節(jié)基質(zhì)蛋白酶平衡。

綜上，臨床上清熱解毒藥被賦予了多種劑型，應(yīng)用于糖尿病足潰瘍的外治之中。清熱解毒藥可以明顯降低炎癥因子的水平，抑制ACEs的合成，促進(jìn)多種生長因子的分泌，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的比例，從而發(fā)揮“解毒生肌”的作用，促進(jìn)糖尿病足潰瘍的愈合。

2 益氣活血藥

糖尿病足潰瘍其瘡口的形成過程耗氣傷血，常常伴有氣血虧虛，從而導(dǎo)致生肌長肉過程緩慢，瘡面遷延難愈，故中醫(yī)治療中，益氣活血藥物的使用尤為重要，方劑如潰瘍油、脈絡(luò)通顆粒等，藥物主要包括黃芪、人參、當(dāng)歸、血竭等。潰瘍油由麻油煎熬川芎、白芷、大黃三藥而成，共奏生肌止痛、排膿消腫之功。賈慧[11]通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，潰瘍油可以降低WBC、CRP、ESR水平，增加PDGF、VEGF的分泌，加速創(chuàng)面愈合。芪柏潰瘍油在潰瘍油的基礎(chǔ)上加入了黃芪補(bǔ)氣生肌，血竭活血生肌。田英[12]發(fā)現(xiàn)，芪柏潰瘍油對(duì)氣虛血瘀型糖尿病潰瘍有促進(jìn)愈合的作用，可以降低WBC、CRP水平，減輕炎癥反應(yīng)。脈絡(luò)通顆粒由生黃芪、丹參、生地、桑寄生、雞血藤、桂枝、桑枝、川牛膝、地龍、路路通、石斛組成，具有益氣活血通絡(luò)的作用，李曉慶等[13]研究發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)通顆粒外洗可以抑制潰瘍組織中的TNF-α、ⅠL-6水平，增加VEGF含量，對(duì)創(chuàng)面組織的改善、修復(fù)有較好的促進(jìn)作用。消毒愈肌膏是以《外科正宗》生肌玉紅膏為主方，方含當(dāng)歸、血竭等，李旗等[14]發(fā)現(xiàn)，消毒愈肌膏干預(yù)后白細(xì)胞介素家族中多成員表達(dá)上調(diào)，尤其是ⅠL-16、18、24，同時(shí)使CNTF、ⅠGF因子表達(dá)上調(diào)，對(duì)多種組織正常生長和分化起到了良好的促進(jìn)作用。丹黃消炎液由丹參、皂角刺、黃芪、當(dāng)歸等組成，具有益氣活血生肌的作用，許旭昀等[15]運(yùn)用丹黃消炎液聯(lián)合間斷給氧治療糠尿病足潰瘍患者，結(jié)果表明丹黃消炎液聯(lián)合間斷給氧可以促進(jìn)EGF分泌，提高糖尿病潰瘍患者的愈合率。

除此之外，益氣活血藥物的單味藥、藥物組合及單體也逐漸應(yīng)用于糖尿病足潰瘍的治療之中。龍血竭外用可以止血、生肌、斂瘡，賀選玲等[16]研究發(fā)現(xiàn)，中藥龍血竭對(duì)糖尿病潰瘍的治療作用優(yōu)于胰島素對(duì)照組，下調(diào)Smad3、Smad4表達(dá)水平是其促進(jìn)創(chuàng)面愈合的機(jī)制。Lau等[17]通過STZ誘導(dǎo)的糖尿病足潰瘍大鼠模型發(fā)現(xiàn)，地黃水提物能夠增加VEGF的表達(dá)來促進(jìn)毛細(xì)血管的形成，減輕炎癥反應(yīng)促進(jìn)結(jié)痂和上皮的形成，進(jìn)而更好改善傷口愈合，該團(tuán)隊(duì)[18-21]對(duì)黃芪與熟地組方進(jìn)行了一系列的研究，發(fā)現(xiàn)NF3（黃芪和熟地2:1組合的方劑）能夠促進(jìn)HMEC-1細(xì)胞的遷移、恢復(fù)EPCs的動(dòng)員能力、提高SDF-1α的表達(dá)、降低血清TNF-α水平，明顯減少傷口面積，促進(jìn)潰瘍愈合。黃芪多糖為中藥黃芪的主要成分，鄧來明等[14]研究表明黃芪多糖外敷可以降低ACEs及其受體的表達(dá)，改善糖尿病潰瘍的愈合程度，莪術(shù)醇為中藥莪術(shù)的主要成分，周潔等[22]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，10%的莪術(shù)醇軟膏可促進(jìn)糖尿病潰瘍大鼠的創(chuàng)面愈合，其機(jī)制為提高CD31的陽性表達(dá)，促進(jìn)TGF-β的分泌。

由此可見以益氣活血藥為主方的外用制劑，可以降低創(chuàng)面局部炎癥反應(yīng)，增加各類生長因子的含量，恢復(fù)體內(nèi)EPCs的動(dòng)員能力，發(fā)揮“補(bǔ)氣活血生肌”的作用，對(duì)氣血虧虛、氣虛血瘀型糖尿病足潰瘍的愈合具有促進(jìn)作用。

3 回陽生肌藥

北京中醫(yī)醫(yī)院趙炳南、王玉章、呂培文教授在瘡瘍治療中有獨(dú)到的見解，發(fā)展了中醫(yī)治療瘡瘍的理論。趙炳南[23]在辨治皮外科疾病時(shí)強(qiáng)調(diào)陰陽辨證和衛(wèi)氣營血辨證，治療陰寒瘡瘍時(shí)，應(yīng)用回陽熏藥治療。王玉章[24]師承趙炳南教授，繼承了《外科正宗》“蓋瘡全賴脾土”的學(xué)術(shù)思想，針對(duì)慢性瘡瘍患者，尤為重視有無氣虛、陰虛及與脾腎二臟的關(guān)系，對(duì)于瘡瘍持有“保養(yǎng)惡瘡”之論，因此凡是病情遷延不愈，氣血陰陽虧虛者均以補(bǔ)法促進(jìn)生肌長肉。臨床中常以口服回陽生肌湯、外用還陽熏藥卷治療，改善脾腎陽虛癥狀，促進(jìn)慢性瘡瘍愈合。呂培文[25]從多年的臨床實(shí)踐中總結(jié)出，慢性難愈合性皮膚潰瘍，特別是糖尿病足潰瘍，大多屬陰證潰瘍，脾腎陽虛證是陰證潰瘍的重要證型，指出大多數(shù)的慢性潰瘍遷延不愈，由于長期反復(fù)治療不當(dāng)，正氣日消，終將導(dǎo)致腎精虛衰，在慢性陰證瘡瘍的治療上，提出補(bǔ)腎填精當(dāng)從補(bǔ)益先后天之本入手，溫補(bǔ)脾腎之陽氣，臨床上采用回陽生肌法治療，內(nèi)服回陽生肌湯，外用回陽生肌膏。

李媛等[26]研究發(fā)現(xiàn)，回陽生肌膏可以促進(jìn)糖尿病潰瘍?cè)缙谘装Y因子ⅠL-1α的分泌而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。李萍等[27]研究發(fā)現(xiàn)回陽生肌膏提取物可促進(jìn)糖尿病小鼠創(chuàng)面愈合；降低創(chuàng)面M1型細(xì)胞因子ⅠL-12 mRNA和TNF-α mRNA水平，提高創(chuàng)面M2型細(xì)胞因子VEGF mRNA和TGF-β mRNA水平，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化來促進(jìn)創(chuàng)面愈合，同時(shí)課題組對(duì)回陽生肌膏的主要成分桂皮醛進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)桂皮醛對(duì)糖尿病大鼠傷口來源的成纖維細(xì)胞、人正常成纖維細(xì)胞和慢性潰瘍瘡周的成纖維細(xì)胞都表現(xiàn)出促增殖作用，可以促進(jìn)小鼠成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成，上調(diào)c-fos和c-Myc蛋白的快速表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，促進(jìn)生長因子bFGF和TGF-β的表達(dá)來促進(jìn)創(chuàng)傷愈合[28-31]。

李萍課題組在總結(jié)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上將上述藥物化裁精制為瘍愈涂劑，由黃芪多糖、桂皮醛、川芎嗪、麝香酮組成，可以使糖尿病大鼠皮膚創(chuàng)面愈合率顯著增高，其可以通過促進(jìn)創(chuàng)面ECM成分FN和Ⅰ型膠原的合成，為FB增殖提供搭橋和粘附增長的微環(huán)境，增加創(chuàng)面抗撕裂強(qiáng)度，同時(shí)被激活或增值的FB大量合成膠原蛋白，并平衡創(chuàng)面MMP-1、-13/TⅠMP-1的代謝，增加創(chuàng)面ECM合成和沉積，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[32-35]。

糖尿病足潰瘍的外治法涉及的方劑比較廣泛，其藥物主要為清熱解毒藥、益氣活血藥及回陽生肌藥。外治之藥作用于潰瘍創(chuàng)面，可以抑制潰瘍局部的炎癥反應(yīng)，降低晚期糖基化終末化產(chǎn)物（ACEs），增加血管內(nèi)皮生長因子及轉(zhuǎn)化生長因子的分泌，改善創(chuàng)面的修復(fù)過程，縮短愈合時(shí)間。根據(jù)既有研究可以發(fā)現(xiàn)，清熱解毒藥側(cè)重于改善創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，而益氣活血化瘀藥則對(duì)于生長因子的分泌起主要作用。除此之外，近年來對(duì)于糖尿病潰瘍的精準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)研究逐漸增多，與臨床試驗(yàn)相比，由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物較高的可控性和依從性，實(shí)驗(yàn)研究可以對(duì)與愈合有關(guān)的各項(xiàng)因子進(jìn)行探究，效應(yīng)機(jī)制也較為明確。同時(shí)，研究藥物也多集中于單味中藥或有效成分，并且其可以更好的研究藥物的用量及安全性。