周朗

作者單位： 315040寧波，浙江省軍區(qū)寧波第二離職干部休養(yǎng)所

心房顫動（房顫）已成為臨床工作中最常見的心律失常，往往伴隨著心血管事件風(fēng)險及病死率的明顯增加，目前房顫已經(jīng)成為威脅健康的主要問題之一。盡管控制心室率是房顫治療的重要策略之一，但是節(jié)律控制仍是房顫治療的主要方法，特別是對于陣發(fā)性房顫及持續(xù)性房顫患者。近來研究發(fā)現(xiàn)不飽和脂肪酸（PUFA）有治療房顫的作用，由于其良好的安全性，是目前房顫治療的主要藥物之一。

1 PUFA治療房顫的研究現(xiàn)狀

1.1 PUFA預(yù)防房顫發(fā)生 Macchia等[1]對3 242例因急性心肌梗死住院患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，PUFA治療能明顯降低心肌梗死后1年內(nèi)房顫的發(fā)生率及全因死亡率。Calò等[2]發(fā)現(xiàn)，PUFA治療組術(shù)后房顫的發(fā)生率明顯低于對照組，認為圍手術(shù)期PUFA治療能預(yù)防冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）后房顫的發(fā)生。然而，F(xiàn)ISH研究260例擬行CABG術(shù)的患者，隨訪發(fā)現(xiàn)PUFA不能降低CABG術(shù)后房顫的發(fā)生率[3]。OPERA試驗納入28個中心的1 516例擬行心臟手術(shù)患者，隨訪發(fā)現(xiàn)PUFA治療不能降低心臟病術(shù)后房顫的發(fā)生率[4]。

1.2 PUFA預(yù)防房顫復(fù)發(fā) Nodari等[5]對199例擬行房顫電復(fù)律的持續(xù)性房顫患者予以4周的PUFA或安慰劑治療后予以行電復(fù)律，在1年的隨訪過程中發(fā)現(xiàn)PUFA治療組房顫的復(fù)發(fā)率明顯低于安慰劑組。Kumar等[6]對178例擬行電復(fù)律治療的持續(xù)性房顫患者予以平均56d的PUFA治療后予以電復(fù)律治療，經(jīng)過1年的隨訪發(fā)現(xiàn)PUFA治療能明顯降低電復(fù)律治療后房顫的復(fù)發(fā)。然而，Bianconi等[7]把204例擬行電復(fù)律治療的持續(xù)性房顫患者隨機分為兩組，復(fù)律前1周分別予以PUFA及安慰劑治療，經(jīng)過6個月的隨訪發(fā)現(xiàn)兩組間房顫復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Macchia等[8]對586例陣發(fā)性房顫及持續(xù)性房顫而處于竇律的患者分別予以PUFA及安慰劑治療，經(jīng)過12個月隨訪發(fā)現(xiàn)兩組房顫復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2 PUFA治療房顫的可能機制

在炎癥因子及活性氧等作用下，心房發(fā)生電生理重構(gòu)和解剖重構(gòu)是房顫發(fā)生和維持的核心環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，PUFA可能通過抑制全身及心房局部組織內(nèi)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激水平，減緩心房內(nèi)電生理重構(gòu)及解剖重構(gòu)的發(fā)生，進而預(yù)防房顫的發(fā)生及復(fù)發(fā)。

2.1 抑制炎癥反應(yīng) PUFA可通過作用于類花生四烯酸代謝發(fā)揮抗炎效應(yīng)。類花生四烯酸是體內(nèi)重要的炎癥因子，可通過環(huán)加氧酶和脂氧合酶途徑生成具有強生物活性的類花生四烯酸產(chǎn)物。而EPA可與花生四烯酸競爭環(huán)加氧酶和脂氧合酶，產(chǎn)生具有弱生物活性的類花生四烯酸產(chǎn)物；DHA則可通過抑制膜上花生四烯酸釋放而影響類花生四烯酸的代謝。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)PUFA可降低體內(nèi)C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子及白介素等炎癥因子水平[9]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，予以心臟術(shù)后動物魚油治療后其心房內(nèi)炎癥細胞浸潤范圍較對照組明顯降低，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶及內(nèi)皮素水平明顯降低，心房不應(yīng)期延長[10]。因此，PUFA可通過抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)來改善心房重構(gòu)，進而預(yù)防房顫的發(fā)生及復(fù)發(fā)。

2.2 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激及過多活性氧的產(chǎn)生是心房重構(gòu)及房顫發(fā)生的機制之一，而PUFA則能降低患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平及活性氧的產(chǎn)生。PUFA可通過促進抗氧化分子基因的表達及增強其活性來降低體內(nèi)活性氧水平；同時還可通過降低NADPH氧化酶活性及增加超氧化物歧化酶活性來改善體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)[11]。 因此，PUFA可通過降低患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平來預(yù)防心房重構(gòu)及房顫的發(fā)生。

2.3 抑制心房電重構(gòu)的發(fā)生 Ito、INa及 IKur是參與心肌細胞復(fù)極的重要離子通道。Li等[12]發(fā)現(xiàn)，EPA和DHA能抑制Ito、INa及IKur；而 Ito和 IKur通道被抑制后可延長心房細胞不應(yīng)期，從而降低房顫發(fā)生的易感性。Kurma等[13]對擬行肺靜脈隔離術(shù)的陣發(fā)性房顫患者進行PUFA治療，發(fā)現(xiàn)PUFA治療組患者發(fā)生肺靜脈有效不應(yīng)期延長、有效不應(yīng)期離散度減小、左房不應(yīng)期延長及肺靜脈誘發(fā)房顫的易感性降低等電生理改變。因此，PUFA能改變心房細胞膜上離子通道電流水平來延長心房不應(yīng)期，從而預(yù)防各種原因誘導(dǎo)的心房電生理重構(gòu)及房顫的發(fā)生及維持。

2.4 改善心房解剖重構(gòu) 動物研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)UPA治療能抑制心房組織內(nèi)纖維化、心肌肥大及炎性指標的表達，進而逆轉(zhuǎn)機械刺激誘導(dǎo)的心房重構(gòu)[14]。Sarrazin等[15]發(fā)現(xiàn)，PUFA能降低心房組織內(nèi)連接蛋白40及43的表達，從而降低房顫的易感性。另外一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，PUFA能抑制心房內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶-9的激活、I型及III型膠原mRNA的表達[16]。因此，PUFA可通過改善心房纖維化、防止左房擴大及改變心肌細胞之間的連接來預(yù)防左房發(fā)生解剖重構(gòu)，進而預(yù)防房顫的發(fā)生和維持。此外，PUFA還可以通過減少肺靜脈期前收縮的發(fā)生來減少房顫的觸發(fā)，進而抑制房顫的發(fā)生。

然而，關(guān)于PUFA用于房顫的治療仍然存在諸多問題。如臨床試驗樣本量小，入組患者基礎(chǔ)狀態(tài)及伴隨疾病的差異都可能影響PUFA治療房顫的療效。PUFA的治療劑量、治療時間及PUFA內(nèi)EPA與DHA的比值仍可能影響PUFA治療房顫療效。此外，房顫發(fā)作及復(fù)發(fā)的診斷標準各不相同，也可能影響PUFA治療房顫療效的判斷。