陳 槺 綜述 潘 慧 審校

(1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，衛(wèi)計(jì)委內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，協(xié)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，北京 100730；2中國(guó)生長(zhǎng)發(fā)育行為醫(yī)學(xué)研究中心,濟(jì)寧 272029)

特納綜合征是女性的一條X染色體全部或部分缺失導(dǎo)致的臨床綜合征，是最常見(jiàn)的先天染色體畸形之一。特納綜合征最突出的表現(xiàn)是身材矮小，大部分患者會(huì)發(fā)生性腺功能減退，而且常并發(fā)代謝疾病?；颊叩墓敲芏蕊@著低于常人，甚至接近1/3的患者曾骨折[1]。大部分患者智力正常，但她們神經(jīng)心理功能部分受損的風(fēng)險(xiǎn)更高，且學(xué)齡患者在學(xué)校的勝任力不足，行為問(wèn)題比同齡人更為嚴(yán)重[2]。生長(zhǎng)激素及雌激素可以改善這些癥狀，被FDA批準(zhǔn)用于特納綜合征患者的治療。

在生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，藥物只有在特定的時(shí)間窗使用，才能發(fā)揮其最大的功效。因此，特納綜合征治療時(shí)機(jī)的把握非常關(guān)鍵。有研究認(rèn)為治療起始時(shí)間與終身高負(fù)相關(guān)[3]，也有研究表明兩者沒(méi)有關(guān)系[4]；一些研究表明推遲雌激素治療能提高終身高[5]，而有的研究表明較早雌激素治療對(duì)身高、骨骼等有好處[1,6]。目前很少有研究者全面闡明及時(shí)治療及推遲治療的利弊。本文將討論生長(zhǎng)激素及雌激素治療的起始時(shí)間與身高、骨骼健康、心理認(rèn)知及行為、脂類代謝等預(yù)后的關(guān)系，闡述及時(shí)開(kāi)始及推遲開(kāi)始治療的優(yōu)點(diǎn)及顧慮。

1 及早開(kāi)始治療與預(yù)后

及早開(kāi)始治療能給特納綜合征患者帶來(lái)許多獲益。及早開(kāi)始生長(zhǎng)激素治療能提高身高，且對(duì)骨骼健康沒(méi)有負(fù)面影響。及時(shí)開(kāi)始雌激素治療能提高骨密度，改善骨骼健康，還能促進(jìn)心理健康，改善行為狀況，對(duì)脂類代謝可能也有一定的好處。

1.1 身高獲益

生長(zhǎng)激素治療能提高特納綜合征患者的終身高，而在一定的范圍內(nèi)提早治療起始時(shí)間會(huì)使這一效果更加顯著。在2010年Menke的研究中，特納綜合征患者按照生長(zhǎng)激素治療起始年齡被分為3個(gè)組(2～8、8～12和12～16歲)，結(jié)果表明身高增益隨著起始年齡的增加而依次下降，而且當(dāng)生長(zhǎng)激素與氧雄龍(oxandrolone)聯(lián)用時(shí)結(jié)果也是類似的[7]。由于特納綜合征患者終身高的影響因素眾多，為了闡明治療起始時(shí)間與身高預(yù)后的關(guān)系，不少研究建立了多元線性回歸模型。一個(gè)來(lái)自704名特納綜合征患者(其中95%的治療起始年齡為7～16歲)的多元線性回歸模型表明，治療起始年齡是影響終身高的最主要因素，每早一年開(kāi)始治療，終身高平均增加3.1cm[3]。由以上這些研究可以看出，從早至7歲左右起，生長(zhǎng)激素治療的起始時(shí)間越早，身高預(yù)后越良好。

然而當(dāng)雌激素與生長(zhǎng)激素聯(lián)用時(shí)，有的研究沒(méi)有觀察到提早開(kāi)始生長(zhǎng)激素治療能提高終身高。Reiter的研究將344名特納綜合征患者根據(jù)生長(zhǎng)激素治療起始年齡分為4個(gè)組(2～10、10～12、12～14、14～18歲)，其中開(kāi)始生長(zhǎng)激素治療最早的組開(kāi)始雌激素治療(12.7±1.6)歲也最早，但是4個(gè)組的接近成年身高卻沒(méi)有顯著區(qū)別[4]。進(jìn)一步的多元線性回歸表明，雌激素治療開(kāi)始前的生長(zhǎng)激素治療時(shí)長(zhǎng)是影響身高增益的最重要的因素。因此，生長(zhǎng)激素對(duì)身高的影響強(qiáng)弱是與雌激素治療相關(guān)的。

此外，有研究表明較早開(kāi)始超低劑量雌激素治療也能改善身高。2011年Ross觀察到，在生長(zhǎng)激素治療和12歲開(kāi)始的傳統(tǒng)雌激素誘導(dǎo)的基礎(chǔ)上，如果從幼年開(kāi)始接受超低劑量的炔雌醇，可能會(huì)額外增加特納綜合征患者的身高(2.1cm)[6]。這可能是因?yàn)樘丶{綜合征患者的性腺功能減退在嬰兒時(shí)期就已經(jīng)開(kāi)始，而正常嬰幼兒女性的卵巢會(huì)分泌少量雌激素，故從早期開(kāi)始的超低劑量雌激素治療更能模擬正常的生理狀況。

綜上所述，從7歲左右開(kāi)始，盡可能提早生長(zhǎng)激素治療起始時(shí)間可以改善身高預(yù)后，而且能夠在按時(shí)開(kāi)始雌激素青春期誘導(dǎo)的情況下達(dá)到理想的身高。另外，從幼年期開(kāi)始進(jìn)行超低劑量雌激素治療有可能進(jìn)一步提高終身高。

1.2 改善骨骼健康

及時(shí)開(kāi)始雌激素治療可以促進(jìn)特納綜合征患者的骨骼健康。Kodama等[8]的研究觀察到，在已經(jīng)達(dá)到終身高的特納綜合征患者中，骨密度與成人劑量雌激素治療的起始時(shí)間呈負(fù)相關(guān)；更早開(kāi)始治療的患者對(duì)雌激素有更好的響應(yīng)，骨密度增量及增速更高。Nguyen等[1]從中位年齡15歲(最小11歲，最大30歲)的76名特納綜合征患者中得出一個(gè)多元線性回歸模型，表明雌激素治療起始年齡與骨密度負(fù)相關(guān)，雌激素治療每推遲一年開(kāi)始，脊椎及股骨頸處的骨密度分別平均下降0.12及0.09SD。這些研究表明，從早至11歲起，提早雌激素治療能提升治療效果，提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)減少及骨質(zhì)疏松。

雌激素從幼年期開(kāi)始就對(duì)骨骼生長(zhǎng)發(fā)揮作用，提示早期進(jìn)行雌激素治療對(duì)特納綜合征患者的骨骼健康可能具有重要意義。在青春期前，特納綜合征患者骨密度就已經(jīng)開(kāi)始減小，且骨密度和骨礦含量隨著年齡顯著下降，骨質(zhì)減少乃至骨質(zhì)疏松集中出現(xiàn)在青春期前的較晚時(shí)期；而在14歲左右使用雌激素誘導(dǎo)青春期后，骨礦含量與年齡沒(méi)有顯著相關(guān)性[9]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)青春期的特納綜合征患者的腰椎骨密度在正常范圍內(nèi)[(-0.24±0.22)SD]，而雌激素誘導(dǎo)青春期的患者腰椎骨密度在骨質(zhì)減少的范圍內(nèi)[青春期患者(-2.09±0.79)SD，年輕成年患者(-2.18±0.32)SD][10]。這兩組患者的鈣攝入量、體育活動(dòng)量、核型分布、生長(zhǎng)激素治療情況均無(wú)顯著區(qū)別，主要差異在于青春期前的雌激素水平。這些研究顯示，青春期前的雌激素缺乏會(huì)影響特納綜合征患者的骨骼發(fā)育。然而，Hasegawa等[11]于2017報(bào)道了首個(gè)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，在特納綜合征患者中從早期(9.8～13.7歲)開(kāi)始使用低劑量雌激素并逐步增加劑量，結(jié)果表明這一新療法雖然能提高終身高，但是對(duì)骨密度沒(méi)有顯著效果。因此，從青春期前開(kāi)始進(jìn)行早期雌激素治療對(duì)骨骼預(yù)后的影響目前尚不明確，仍需要更多的研究來(lái)闡明這一問(wèn)題。

提早開(kāi)始生長(zhǎng)激素治療對(duì)特納綜合征的骨骼健康沒(méi)有負(fù)面影響。Sato等[12]發(fā)現(xiàn)，在10歲前開(kāi)始生長(zhǎng)激素治療的特納綜合征患者中，14歲以前的骨密度(左手第二掌骨)在正常值的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差內(nèi)，而14歲以后的骨密度則低于正常值兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；相比之下，10歲后才開(kāi)始生長(zhǎng)激素治療的患者骨礦密度始終顯著低于正常值超過(guò)兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。然而，也有研究認(rèn)為，生長(zhǎng)激素治療的起始時(shí)間及持續(xù)時(shí)間與表觀骨密度沒(méi)有顯著關(guān)系[13]?？傊?，生長(zhǎng)激素治療與骨骼健康之間的關(guān)系并未完全明確，但絕大部分研究認(rèn)為提早治療起始時(shí)間可能有正面作用或者沒(méi)有影響。

綜上所述，在12歲左右開(kāi)始雌激素治療能夠改善特納綜合征患者的骨骼健康，而推遲雌激素治療會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)減少，但是更早開(kāi)始治療的益處尚不明確。提早生長(zhǎng)激素治療起始時(shí)間一般認(rèn)為對(duì)骨骼沒(méi)有負(fù)面作用。

1.3 改善認(rèn)知、心理及行為

從正常青春期起始年齡開(kāi)始對(duì)特納綜合征患者進(jìn)行雌激素青春期誘導(dǎo)，對(duì)其心理及行為有著積極的意義。從12歲左右開(kāi)始接受炔雌醇治療的特納綜合征患者，3年內(nèi)行為問(wèn)題顯著減少，自我概念更加積極，到14～15歲時(shí)大部分行為表現(xiàn)與同齡正常對(duì)照類似[2]。正常對(duì)照人群的自我概念及行為問(wèn)題在相同的年齡段中并沒(méi)有類似的變化趨勢(shì)，說(shuō)明患者的這些獲益可能與雌激素治療相關(guān)。特納綜合征患者的性行為開(kāi)始時(shí)間與青春期起始時(shí)間相關(guān)，而對(duì)這些患者來(lái)說(shuō)性行為是自尊及社會(huì)適應(yīng)程度的重要決定因素，且這種影響可以一直持續(xù)到青春期結(jié)束之后的很長(zhǎng)一段時(shí)間，這可能是因?yàn)樵诎l(fā)育的某一段時(shí)間中性激素會(huì)作用于腦部，從而對(duì)性行為產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響[14]。在12歲使用雌激素進(jìn)行青春期誘導(dǎo)的特納綜合征患者中，幼年期低劑量使用炔雌醇能夠使乳房發(fā)育更早，青春期時(shí)間延長(zhǎng)，使得這些指標(biāo)更接近正常人，從而改善其心理健康[15]。這些研究顯示，推遲青春期誘導(dǎo)可能會(huì)給特納綜合征患者帶來(lái)心理及行為問(wèn)題，影響其生活質(zhì)量。因此，為了保障特納綜合征患者的正常心理發(fā)育，雌激素誘導(dǎo)青春期應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行。

幼年進(jìn)行雌激素治療能夠改善特納綜合征患者的神經(jīng)及認(rèn)知功能。在Ross等[16]的研究中，7～9歲的特納綜合征患者言語(yǔ)及非言語(yǔ)記憶能力顯著較低，但語(yǔ)言能力與常人無(wú)異，而炔雌醇治療對(duì)言語(yǔ)及非言語(yǔ)記憶能力的某些方面有所改善。另外，在5～11歲期間接受炔雌醇治療能夠提高特納綜合征患者的非言語(yǔ)信息處理能力及運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，使之達(dá)到與正常對(duì)照類似的水平[17]。由此可見(jiàn)，在青春期前開(kāi)始使用雌激素能夠改善特納綜合征患者的部分神經(jīng)認(rèn)知功能，但這種改善對(duì)于教育及生活質(zhì)量的影響并不清楚，且早期雌激素治療對(duì)其它神經(jīng)認(rèn)知功能的作用尚不明確，需要更多的研究。

總而言之，在12歲左右按時(shí)開(kāi)始誘導(dǎo)青春期能夠改善特納綜合征患者的心理及行為狀況，早期使用雌激素獲益更多，而推遲青春期誘導(dǎo)會(huì)造成負(fù)面的影響。

1.4 改善脂類代謝

生長(zhǎng)激素及雌激素治療可能改善特納綜合征患者的脂類代謝。未接受生長(zhǎng)激素治療的特納綜合征患者在青春期前血清中的膽固醇含量隨著年齡顯著上升，而同齡正常人并未表現(xiàn)出這種趨勢(shì)；相比之下，接受了生長(zhǎng)激素治療的同齡患者在一年后血清膽固醇水平就顯著下降，并在3年內(nèi)維持在一個(gè)較低的水平[18]。因此，提早開(kāi)始使用生長(zhǎng)激素可能可以減緩或抑制膽固醇隨著年齡上升的趨勢(shì)，減少心血管及代謝并發(fā)癥的發(fā)生，但這還需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證。Ruszala等[19]研究發(fā)現(xiàn)從12歲以前(平均10.5歲)開(kāi)始低劑量口服17β-雌二醇，與只在12歲誘導(dǎo)青春期的傳統(tǒng)療法相比，能夠降低特納綜合征患者的總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平，并且對(duì)生長(zhǎng)進(jìn)程及骨齡發(fā)育沒(méi)有負(fù)面影響。由此可見(jiàn)，早開(kāi)始生長(zhǎng)激素及雌激素治療對(duì)特納綜合征患者的脂類代謝有一定的好處。

1.5 潛在風(fēng)險(xiǎn)

在治療方式不夠優(yōu)化的情況下，例如生長(zhǎng)激素劑量過(guò)低時(shí)，生長(zhǎng)激素治療起始年齡過(guò)早可能會(huì)對(duì)治療響應(yīng)有不利的影響。有研究顯示生長(zhǎng)激素劑量與起始年齡共同影響治療響應(yīng)，即生長(zhǎng)激素治療起始年齡越小，高劑量組的患者響應(yīng)越好，但低劑量組的響應(yīng)反而越差[20]。一部分患者對(duì)生長(zhǎng)激素治療響應(yīng)不佳，治療第一年的身高標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)增量位列后10%，這些患者的年齡(中位數(shù)2.5歲)小于其他患者(中位數(shù)6.1歲)，生長(zhǎng)激素劑量也顯著更小。因此，與起始年齡相比，生長(zhǎng)激素劑量可能對(duì)治療響應(yīng)影響更大，并建議生長(zhǎng)激素治療在早開(kāi)始的同時(shí)，還應(yīng)該在安全限度內(nèi)盡可能加大使用的劑量。此外，生長(zhǎng)激素的使用對(duì)腫瘤的發(fā)生是否有影響，目前尚無(wú)明確結(jié)論[21-22]。究竟生長(zhǎng)激素治療的起始時(shí)間是否越早越好，目前仍缺少明確證據(jù)。

過(guò)早地使用雌激素存在著降低終身高的風(fēng)險(xiǎn)。Chernausek等[23]在2000年發(fā)表的研究表明雌激素療法的起始時(shí)間對(duì)終身高確實(shí)有影響。在60名11歲前開(kāi)始生長(zhǎng)激素治療的特納綜合征患者中，15歲開(kāi)始使用共軛雌激素治療的患者終身高比預(yù)計(jì)多(8.4±4.3)cm，而12歲開(kāi)始的患者只比預(yù)計(jì)多(5.1±3.6)cm，前者終身高比后者高3.4cm。類似地，Gault等[24]對(duì)進(jìn)行生長(zhǎng)激素治療的特納綜合征患者使用逐漸增大劑量的口服炔雌醇誘導(dǎo)青春期，結(jié)果表明14歲誘導(dǎo)青春期的患者終身高比12歲誘導(dǎo)的患者高3.8cm。在一個(gè)來(lái)自987名特納綜合征患者的多元線性回歸模型中，青春期起始時(shí)間(包括自發(fā)的和雌激素誘導(dǎo)的)與接近成年身高(near adult height，NAH)負(fù)相關(guān)，青春期每晚一年開(kāi)始，NAH增加0.74cm[5]?？梢?jiàn)，許多研究都表明推遲雌激素誘導(dǎo)青春期能夠提高終身高。

但是，雌激素治療對(duì)身高的負(fù)面影響或許是可以避免的。在Rosenfield等[25]的研究中，從12歲或14歲開(kāi)始對(duì)正在進(jìn)行生長(zhǎng)激素治療的特納綜合征患者注射從小劑量逐漸增高的緩釋雌二醇(Depot estradiol)，兩組患者的終身高沒(méi)有顯著差異，且都高于12歲時(shí)的預(yù)計(jì)身高?？梢?jiàn)，從12歲開(kāi)始模擬生理濃度使用雌激素不會(huì)影響身高預(yù)后，但還需要更多的研究證明這一方法的可靠性。

綜上所述，在運(yùn)用某些劑型及劑量的雌激素為特納綜合征患者誘導(dǎo)青春期時(shí)，提早起始時(shí)間會(huì)對(duì)身高預(yù)后有不良的影響，但這種負(fù)面影響可能可以被更為優(yōu)化的雌激素使用方法所避免。雌激素的劑型、劑量等對(duì)此有較大影響，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)優(yōu)化雌激素的使用方式。

2 小結(jié)與展望

在特納綜合征患者中，盡早開(kāi)始生長(zhǎng)激素治療并及時(shí)開(kāi)始雌激素治療，能使得身高預(yù)后更加理想，同時(shí)促進(jìn)骨骼、心理認(rèn)知及行為的健康，對(duì)脂類代謝也有潛在的改善作用。推遲生長(zhǎng)激素治療幾乎沒(méi)有好處，而推遲雌激素治療雖然可能提高終身高，但會(huì)對(duì)多個(gè)系統(tǒng)的預(yù)后有不良的影響。因此，特納綜合征應(yīng)該盡早診斷，可以在早至7歲左右開(kāi)始生長(zhǎng)激素治療，并在12歲左右使用雌激素誘導(dǎo)，使青春期進(jìn)程與正常女性一致，還可以嘗試在青春期前使用低劑量雌激素療法。

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