馬曉娟 ，王兆一 ，劉麗江 ，曾思恩

（1.桂林醫(yī)學院 附屬醫(yī)院病理科，廣西 桂林 541001；2.江漢大學 醫(yī)學院病理學與病理生理學教研室，湖北 武漢430056）

胃癌為全球惡性腫瘤發(fā)病率第五位，死亡率第三位的常見腫瘤。據(jù)已公布的數(shù)據(jù)，2012年在全球范圍內有723 100例胃癌死亡病例和51 600例新增胃癌病例［1］。我國是胃癌的高發(fā)國家之一，也是全球胃癌患者人數(shù)最多的國家。因早期發(fā)現(xiàn)率低，大部分胃癌患者發(fā)現(xiàn)時多為進展期，并且常伴有區(qū)域淋巴結的轉移或遠處的轉移。近年來，胃癌的發(fā)生率雖然逐年下降，但仍維持在較高的水平，并且五年生存率沒有得到明顯的改善。

長期以來，胃癌被認為與乳腺癌等不同是非雌激素依賴的腫瘤。但男性胃癌發(fā)病率明顯高于女性（2～3∶1）［2］，且在女性絕經期后這種差別消失等一系列臨床證據(jù)，提示體內雌激素的水平在胃癌的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮著重要作用；相對高水平雌激素對胃癌的發(fā)生可能有一定的保護作用［3］。過去的數(shù)十年中，隨著對腫瘤干細胞的研究不斷深入，腫瘤是一種干細胞病變的觀點被越來越多的學者所接受［4-5］。雌激素和胃癌、雌激素和胃癌干細胞等的相互關系也逐漸進入研究者的視野。本文將重點闡述目前雌激素與胃癌關系的研究進展。

1 雌激素及雌激素受體

1.1 雌激素

雌激素是一種類固醇類的性激素，主要有三種類型：雌酮（E1）、雌二醇（E2）、雌三醇（E3），其中E2的生物活性最強［6］。最為經典的雌激素信號途徑，是雌激素與細胞內的雌激素受體相結合，調節(jié)一系列下游基因的表達，從而發(fā)揮多種生物學效應。

1.2 雌激素受體

目前已知的雌激素受體（estrogen receptor，ER）包括ER-α和ER-β。ER-α和ER-β蛋白具有類似的結構［7］，兩者都由三個獨立但又相互作用的功能域組成：N末端A/B區(qū)，具有非配體依賴轉錄激活區(qū)（AF-1）；C區(qū)為DNA結合域，參與受體二聚化；C末端D/E/F區(qū)是配體結合域，含有一個配體依賴的轉錄激活區(qū)（AF-2）［8-9］。目前研究證明 ER-α有三個主要亞型，即經典的 ER-α66、ER-α46和ER-α36［10-13］。

ER-α66是最早發(fā)現(xiàn)并被大家所熟知的ER-α亞型，主要表達于細胞核，通過調節(jié)靶基因的表達來行使生物學功能，這個過程一般需要幾小時至幾天的時間來完成。因此，通常稱之為基因組途徑（genomic pathway）、經典途徑以及核途徑［14］。

ER-α46最初是在人乳腺癌樣本中發(fā)現(xiàn)，是一個分子量為46 ku的蛋白質，可以被ER-α單克隆抗體E476識別［15］。研究證實，這種蛋白質與ER-α66相比缺少了開始的173個氨基酸（A/B區(qū)），從而缺失AF-1轉錄激活結構域。ER-α46可形成同型二聚體并與基因啟動區(qū)的雌激素反應元件（estrogen response element，ERE）結合。ER-α46也可與ER-α66一起形成異源二聚體，ER-α46/66異源二聚體可優(yōu)先于ER-α 66同源二聚體的形成，并且ER-α46可競爭性地抑制由ER-α66的AF-1域介導基因活化，但不影響AF-2的作用［16］。因此，ER-α46是調節(jié)由ER-α66的AF-1結構域介導的基因組雌激素信號的傳導。有研究表明，ER-α46在雌激素依賴的器官組織中轉錄水平高于非雌激素依賴的器官組織［16］。

ER-α36是ER-α的一個新亞型，目前已被鑒定并成功克隆。ER-α36由310個氨基酸組成，分子量為35.7 ku。已證實ER-α36的基因編碼序列位于人類染色體6q 24.2-25.3，ER-α36蛋白主要定位于細胞膜和細胞質［10］。ER-α36的轉錄是從ER-α36基因的第一個內含子中以前未被發(fā)現(xiàn)的啟動子開始的。ER-α36部分剩余的cDNA序列是從位于ER-α36基因下游的一個大小為4 374 bp的外顯子轉錄的，因此這個外顯子被命名為外顯子9，以區(qū)別它與之前報道的8個外顯子。ER-α36具有自身獨特的27個氨基酸所組成的結構域，以取代由ER-α36基因的外顯子7和8編碼的最后138個氨基酸［17］。與ER-α66的結構相比，ER-α36缺乏AF-1和AF-2兩個轉錄激活結構域，但保留了DNA結合結構域及配體結合域。ER-α36主要介導細胞膜上引發(fā)的快速雌激素信號通路，可以激活MAPK/ERK和PI3K/AKT等信號通路［11］。因此，稱之為非基因組途徑（nongenomic pathway）、非經典途徑及膜途徑。

2 雌激素與胃癌

來自大樣本的流行病學證據(jù)顯示，無論是在高發(fā)病率還是低發(fā)病率地區(qū)，胃癌的發(fā)生往往存在性別的差異，男性約是女性的兩倍［18-19］。這些性別差異不能通過社會人口特征、環(huán)境因素或幽門螺桿菌感染得以解釋［20］。近年，初步公布的雌激素暴露因素（如初潮年齡、絕經年齡、首次妊娠年齡、口服避孕藥、雌激素替代治療和他莫昔芬治療等）與胃癌風險的關聯(lián)性Meta分析結果，再次提示雌激素替代療法可降低胃癌的發(fā)病風險，而他莫昔芬的使用增加了胃癌發(fā)生的幾率，且胃癌的發(fā)生與月經周期、生殖因素和口服避孕藥的使用無明顯關聯(lián)性。然而，來自不同地區(qū)的多個研究發(fā)現(xiàn)，月經和生殖因素與胃癌風險存在一定相關性，初潮年齡早（年齡 ＜ 12歲）［21］、絕經期晚［22］、首胎生育年齡大［23-24］的女性患胃癌風險較低。絕經前的女性比正常絕經后的女性患胃癌的風險低［19-21］。絕經年齡小于46歲的女性患胃癌的風險顯著增加，且胃癌發(fā)病率在絕經后逐年上升［3］。使用雌激素替代療法［24］和口服避孕藥均能降低胃癌風險［25-26］。切除卵巢與未切除卵巢的女性相比，胃癌的患病風險增加近兩倍，卵巢切除術后和不使用激素替代療法的女性胃癌發(fā)病率明顯高于保留卵巢且曾使用過激素替代療法的女性［27］。上述結果提示，低水平雌激素可能利于胃癌發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)，雌激素以雙相調控的方式影響胃癌細胞的生長，即低濃度雌激素促進胃癌細胞的生長。反之，高濃度雌激素則延緩及抑制胃癌細胞生長［28］。①體外細胞學實驗證明低濃度雌激素可通過調節(jié)內質網應激，升高GSK-3β的Ser9位點磷酸化，抑制GSK-3β活性，從而明顯增強胃癌細胞的侵襲力［29］。低濃度雌激素也可通過Akt信號通路減緩內質網應激所誘導的胃癌細胞凋亡［30］。在胃癌細胞中，低濃度雌激素下調E-cadherin，上調MMP2及MMP9表達，表現(xiàn)出比高濃度雌激素更強的促胃癌細胞侵襲能力［31］。以上結果均提示高濃度雌激素對胃癌的發(fā)生具有一定保護作用，與臨床上男性胃癌患者明顯多于女性的特點相符。②動物實驗中雌激素與胃癌發(fā)生相關性研究也表明，用致癌物誘導大鼠胃癌模型時，發(fā)現(xiàn)細胞增殖標志物在胃癌中的表達和胃癌的發(fā)生率在雌性大鼠中明顯低于雄性大鼠［32］。③植物雌激素實驗證實植物雌激素也可參與胃癌發(fā)生發(fā)展的調控，它與內源性雌激素一樣具有雙相調控能力，表現(xiàn)出擬雌激素活性和抗雌激素活性［33］。低濃度（1×10-5～1×10-8mol/L）的植物雌激素能通過與ER競爭性結合，表現(xiàn)出雌激素的作用；而相對高濃度的植物雌激素（1×10-4～1×10-5mol/L）則具有抗雌激素效應［34］。有研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的血漿異黃酮（植物雌激素）與胃癌的低風險相關［35］，這種對胃癌細胞的抑制效應，在體外實驗的研究中也得到了證實［36-37］。上述證據(jù)均提示，以前我們很可能缺乏對雌激素與胃癌關系的重視。而長期暴露于較高濃度的雌激素下可能會降低胃癌發(fā)生的風險，高濃度雌激素對胃癌的發(fā)生具有保護作用的理論是有實驗基礎的。

3 雌激素、雌激素受體與胃癌

3.1 ER-α66與胃癌

有報道指出，在人體胃癌組織中，Borrmann分型IV型（彌漫浸潤型癌）的ER-α66陽性率明顯高于其他組織學類型，ER-α66在低分化腺癌和印戒細胞癌中表達較高，ER-α66的表達與區(qū)域淋巴結轉移和胃癌生長有關［38］。ER-α66陽性的胃癌患者多為彌漫型胃癌，并且無病生存期較短［39］。也有研究結果發(fā)現(xiàn)，ER-α66過表達后，細胞的生長增殖和侵襲轉移能力受到顯著抑制，阻斷細胞進入G1/G0期，通過降低β-catenin的表達誘導細胞凋亡［40］。然而另外一些研究則發(fā)現(xiàn)，雌激素受體ER-α66在胃癌中的表達比較低，并且結果具有很大不一致性，ER-α66在人體胃癌組織中的核表達率為0%～51%［41-42］。有報道稱，ER-α66的表達在胃癌組織和正常組織之間無明顯差異，與腫瘤的分期也無明確相關性［43］。ER-α66在人體胃癌組織中的表達量目前仍存在巨大爭議，因此，核雌激素信號是否在胃癌發(fā)生中發(fā)揮重要作用還不確定。

3.2 ER-α36與胃癌

越來越多的研究證明雌激素的信號傳導不僅僅有經典途徑（核途徑），還有非經典途徑（膜途徑或快速途徑）。雌激素的信號可能主要是通過ER-α36介導非經典快速信號通路在胃癌中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)ER-α36在胃癌細胞株AGS、BGC-823、MKN-45、SGC-7901中均有表達，而其表達量也明顯高于ER-α66，人體胃癌組織中也呈相同現(xiàn)象［44］。低濃度17β-雌二醇促進胃癌細胞的生長、上調ER-α36的表達，而他莫昔芬的作用結果則相反［45］。雌激素通過ER-α36途徑可對胃癌細胞增殖雙相調控，即低濃度雌激素可上調胃癌細胞中ER-α36的表達，促進胃癌細胞的生長，而相對高濃度的雌激素，則下調ER-α36的表達，抑制胃癌細胞的生長［28］。高表達ER-α36的胃癌細胞（SGC7901-High36）對雌激素的作用更為敏感，雌激素可在p mol/L～f mol/L的濃度范圍內促進胃癌細胞生長，并且上調Cyclin D1的表達，然而雌激素在μmol/L的濃度范圍則可抑制胃癌細胞的生長；下調ER-α36表達的胃癌細胞（SGC7901-Low36），雌激素是在nmol/L的濃度范圍降低Cyclin D1表達及細胞生長，并無雌激素刺激作用［28,46］。高濃度他莫昔芬也可下調ER-α36的表達，誘導胃癌細胞的凋亡［47］。將SGC7901-Low36細胞移植至裸鼠皮下時，形成的移植瘤的體積、質量、腫瘤細胞核分裂數(shù)、Ki67陽性細胞計數(shù)、有絲分裂率及ER-α36和Cyclin D1的表達明顯低于SGC7901-High36細胞，且SGC7901-High36細胞中E-cadherin蛋白的表達明顯低于SGC7901-Low36細胞［48-50］，提示ER-α36可能參與上皮向間質細胞轉化。

多條信號通路參與胃癌的發(fā)生發(fā)展，而ER-α36介導的快速雌激素信號通路在胃癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。王緒明等［31］發(fā)現(xiàn)雌激素可通過ER-α36及Src信號通路刺激胃癌細胞的生長，在胃癌組織中ER-α36及Src均表達，且腸型胃癌比彌漫型胃癌ER-α36及Src的表達高；在胃癌細胞實驗中，低濃度雌激素上調ER-α36表達并可升高Tyr416-Src的磷酸化水平，而降低Tyr527-Src的磷酸化水平。此外，在SGC7901-High36細胞中Tyr416-Src的磷酸化可以導致Cyclin D1的表達增加，促進細胞的增殖，而PP2（Src蛋白激酶抑制劑）可抑制雌激素誘導的胃癌細胞的增殖。研究還發(fā)現(xiàn)在SGC7901-High 36、SGC7901-Low36及SGC7901-Control三株重組胃癌細胞中，PP2抑制低濃度雌激素刺激的胃癌細胞的侵襲能力。SGC7901-High36細胞中Src表達最高，而SGC7901-Low36細胞中表達最低，提示ER-α36和Src的表達存在一定正相關性，且低濃度雌激素誘導ER-α36及Src蛋白之間的相互結合［31-50］。在胃癌細胞中，低濃度雌激素可以上調ER-α36、GRP94和GRP78的表達，及增加Ser473-AKT的磷酸化水平，促進胃癌細胞生長，而敲低ER-α36表達后Ser473-AKT的磷酸化水平降低［48-51］。AKT在細胞存活和凋亡中發(fā)揮重要作用，激活AKT可導致細胞存活，而抑制其活性則可促進細胞凋亡［52］。

進一步的臨床病理研究發(fā)現(xiàn)，ER-α36在人胃腺癌組織中高表達，ER-α36的表達與胃癌的浸潤深度、有無淋巴結轉移、組織學分型以及TNM分期等呈密切正相關［28-53］。SGC7901-High36細胞的侵襲能力明顯高于SGC7901-Low36細胞，同時發(fā)現(xiàn)microRNA也參與ER-α36介導的胃癌發(fā)生和侵襲［54-55］。綜上所述，雌激素通過ER-α36介導的快速膜信號通路，刺激胃癌細胞的增殖與侵襲，從而在胃癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

4 雌激素與胃癌干細胞

自發(fā)現(xiàn)人胃癌細胞中存在具有干細胞特性的腫瘤細胞后［56］，越來越多的研究證明，胃癌干細胞具有與其他腫瘤干細胞（CSCs）類似的生物學特性，主要表現(xiàn)為自我更新、多向分化、高致瘤性和多重耐藥的潛能。研究表明，在人胃癌細胞系中存在CD44陽性的細胞亞群，并可在體外無血清培養(yǎng)基中形成細胞球體集落［57］。同時，胃癌細胞培養(yǎng)成的球中腫瘤干細胞標志物CD44、CD24、ALDH1以及Snail、Vimentin（間葉細胞標志物）的表達增加，CK18（上皮細胞標志物）表達降低，提示胃癌細胞球中富含具有干細胞標志物的細胞［58-59］。將胃癌細胞球在基質膠中培養(yǎng)，觀察到管狀腺樣結構的出現(xiàn)［60］。上述結果提示胃癌細胞球中，富含具有干細胞標志的并具有多向分化特征的亞群細胞，這是存在胃癌干細胞的證據(jù)之一。將CD44/CD24陽性細胞亞群注射入免疫缺陷小鼠的皮下或胃中，發(fā)現(xiàn)其具有較強的致瘤能力，而低表達CD44的胃癌細胞成瘤體積則較小［57］。另一個實驗中進一步證實這一結果，將相同數(shù)量的CD44陽性細胞和CD44陰性細胞植入裸鼠皮下，發(fā)現(xiàn)CD44陽性細胞較CD44陰性細胞能更快地形成腫瘤。從裸鼠移植瘤中分離出的CD44陽性和CD44陰性細胞進行連續(xù)移植實驗，發(fā)現(xiàn)CD44陽性的腫瘤細胞能夠在原發(fā)性、繼發(fā)性和第三次移植中產生腫瘤。而CD44陰性腫瘤的細胞在連續(xù)移植實驗中則喪失致瘤能力［61］。此外，CD44陽性的胃癌細胞還表現(xiàn)出對化療和放療的抵抗，這也提示胃癌干細胞可能是腫瘤復發(fā)和耐藥性的重要原因［57］。

有報道指出高濃度17β-雌二醇通過抑制人胃癌細胞中IL8-Src信號的活化來阻止人間充質干細胞（HBMMSCs）的細胞運動［62］。此外，一種新型染料木黃酮（DFOG），也能抑制胃癌細胞來源的胃癌干細胞樣細胞發(fā)生上皮間質轉化，同時還能抑制胃癌干細胞的自我更新，細胞遷移和細胞侵襲［63］。木黃酮可抑制胃癌干細胞樣特征，如自我更新能力、耐藥性和致瘤能力，這可能是與它能降低干性基因的表達及致瘤性耐藥基因ABCG2的表達有關［64］。上述研究結果提示，雌激素尤其是低濃度雌激素可能在促進胃癌干細胞的自我更新、耐藥和致瘤能力等方面發(fā)揮重要作用。

5 結語

越來越多的臨床和實驗室證據(jù)表明，雌激素及雌激素受體不僅發(fā)揮調控機體生長和發(fā)育的正常生理功能，還可能在胃癌的生長增殖、侵襲和轉移等方面發(fā)揮著重要作用。進一步的研究也證實了雌激素快速信號通路影響胃癌干細胞的自我更新和生長分化，這最終將會影響胃癌的治療和預后。胃癌對雌激素的作用產生雙相應答反應，提示高濃度雌激素治療可能是胃癌治療的一種有效策略。目前對于將胃癌干細胞作為靶點用于治療胃癌有待進一步研究。期望在未來的臨床治療中，能更有效地鑒定并標記胃癌干細胞，并將其作為治療靶點，這也將為臨床精準治療胃癌提供一個重要手段。

［1］TORRE L A，BRAY F，SIEGEL RL，et al.Global cancer statistics，2012［J］.CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.

［2］CREW K D，NEUGUT A I.Epidemiology of gastric cancer［J］.World J Gastroenterol，2006，12（3）：354-62.

［3］FREEDMAN N D，CHOW W H，GAO Y T，et al.Menstrual and reproductive factors and gastric cancer risk in a large prospective study of women［J］.Gut，2007，56（12）：1671-1677.

［4］SHI M T.Cancer:a"stem-cell"disease?［J］.Cancer Cell Int，2015，13（1）：1-4.

［5］FAGOONEE S，LI H，ZHANG H，et al.Gastric cancer as a stem-cell disease:data and hypotheses［J］.Panminerva Med，2014，56（4）：289-300.

［6］BIRKH?USER M.Treatment of pain in estrogen deficiency［J］.Arch Gynecol Obstet，1996，259（Suppl 1）：S74-S79.

［7］WARNER M，SAJI S，GUSTAFSSON J A.The normal and malignant mammary gland:a fresh look with ER beta onboard［J］.J Mammary Gland Biol Neoplasia，2000，5（3）：289-294.

［8］GRESCHIK H，F(xiàn)LAIG R，RENAUD J P，et al.Structural basis for the deactivation of the estrogen-related receptor gamma by diethylstilbestrol or 4-hydroxytamoxifen and determinants of selectivity［J］.J Biol Chem，2004，279（32）：33639-33646.

［9］WANG Z Y，YIN L.Estrogen receptor alpha-36（ER-alpha36）：a new player in human breast cancer［J］.Mol Cell Endocrinol，2015，418（3）：193-206.

［10］WANG Z，ZHANG X，SHEN P，et al.Identification，cloning，and expression of human estrogen receptor-alpha36，a novel variant of human estrogen receptor-alpha66［J］.Biochem Biophys Res Commun，2005，336（4）：1023-1027.

［11］WANG Z，ZHANG X，SHEN P，et al.A variant of estrogen receptor-{alpha}，hER-{alpha}36:transduction of estrogen-and antiestrogen-dependent membrane-initiated mitogenic signaling［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103（24）：9063-9068.

［12］VRANIC S，GATALICA Z，DENG H，et al.ER-alpha36，a novel isoform of ER-alpha66，is commonly over-expressed in apocrine and adenoid cystic carcinomas of the breast［J］.J Clin Pathol，2011，64（1）：54-57.

［13］ZOU Y，DING L，COLEMAN M，et al.Estrogen receptor-alpha（ER-alpha)suppresses expression of its variant ER-alpha 36［J］.FEBS Lett，2009，583（8）：1368-1374.

［14］BJORNSTROM L，SJOBERG M.Mechanisms of estrogen receptor signaling:convergence of genomic and nongenomic actions on target genes［J］.Mol Endocrinol，2005，19（4）：833-842.

［15］DíAZ-CHICO B N，OGASAWARA Y，CHAMNESS G C，et al.A 46-kDa antigen associated with estrogen receptor in human breast cancer［J］.J Steroid Biochem，1988，30（1/2/3/4/5/6）：315-320.

［16］FLOURIOT G，BRAND H，DENGER S，et al.Identification of a new isoform of the human estrogen receptor-alpha（hER-alpha)that is encoded by distinct transcripts and that is able to repress hER-alpha activation function 1［J］.EMBO J，2000，19（17）：4688-4700.

［17］WANG Z Y，LI Y，KUN M.ER-a36，a novel therapeutic target for triple-negative breast cancer［J］.Intern Med Rev，2017，3（3）：1-12.

［18］SIPPONEN P，CORREA P.Delayed rise in incidence of gastric cancer in females results in unique sex ratio（M/F)pattern:etiologic hypothesis［J］.Gastric Cancer，2002，5（4）：213-219.

［19］CHEN W，ZHENG R，BAADE P D，et al.Cancer statistics in China，2015［J］.CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

［20］CHANDANOS E，LAGERGREN J.Oestrogen and the enigmatic male predominance of gastric cancer［J］.Eur J Cancer，2008，44（16）：2397-2403.

［21］PERSSON C，INOUE M，SASAZUKI S，et al.Female reproductive factors and the risk of gastric cancer in a large-scale population-based cohort study in Japan（JPHC study)［J］.Eur J Cancer Prev，2008，17（4）：345-353.

［22］PALLI D，CIPRIANI F，DECARLI A，et al.Reproductive history and gastric cancer among post-menopausal women［J］.Int J Cancer，1994，56（6）：812-815.

［23］INOUE M，ITO L S，TAJIMA K，et al.Height，weight，menstrual and reproductive factors and risk of gastric cancer among Japanese postmenopausal women:analysis by subsite and histologic subtype［J］.Int J Cancer，2002，97（6）：833-838.

［24］FREEDMAN N D，LACEY J V，HOLLENBECK A R，et al.The association of menstrual and reproductive factors with upper gastrointestinal tract cancers in the NIH-AARP cohort［J］.Cancer，2010，116（6）：1572-1581.

［25］FRISE S，KREIGER N，GALLINGER S，et al.Menstrual and reproductive risk factors and risk for gastric adenocarcinoma in women:findings from the canadian national enhanced cancer surveillance system［J］.Ann Epidemiol，2006，16（12）：908-916.

［26］LINDBLAD M，GARCíA R L A，CHANDANOS E，et al.Hormone replacement therapy and risks of oesophageal and gastric adenocarcinomas［J］.Br J Cancer，2006，94（1）：136-141.

［27］DUELL E J，TRAVIER N，LUJAN-BARROSO L，et al.Menstrual and reproductive factors，exogenous hormone use，and gastric cancer risk in a cohort of women from the european prospective investigation into cancer and nutrition［J］.Am J Epidemiol，2010，172（12）：1384-1393.

［28］WANG X M，HUANG X，F(xiàn)U Z，et al.Biphasic ER-α36-mediated estrogen signaling regulates growth of gastric cancer cells［J］.Int J Oncol，2014，45（6）：2325-2330.

［29］付政祺，鄒豐，李艷，等.雌激素在衣霉素誘導的內質網應激調控胃癌細胞侵襲力中的作用及機制［J］.世界華人消化雜志，2014，22（11）：1537-1541.

［30］FU Z，ZOU F，DENG H，et al.Estrogen protects SGC7901 cells from endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis by the Akt pathway［J］.Oncol Lett，2014，7（2）：560-564.

［31］王緒明.ER-α36介導的雌激素信號在胃癌SGC7901細胞增殖與侵襲中的機制［D］.武漢：武漢大學，2013.

［32］MOTOHASHI M，WAKUI S，MUTO T，et al.Cyclin D1/cdk4，estrogen receptors alpha and beta，in N-methyl-N′-nitro-N-nitrosoguanidine-induced rat gastric carcinogenesis:immunohistochemical study［J］.J Toxicol Sci，2011，36（3）：373-378.

［33］ANDERSON J J，ANTHONY M，MESSINA M，et al.Effects of phyto-oestrogens on tissues［J］.Nutr Res Rev，1999，12（1）：75-116.

［34］王大偉，牛建昭，王繼峰，等.中藥植物雌激素受體調節(jié)劑篩選研究中的問題與對策［J］.中草藥，2009，40（5）：825-827.

［35］KO K P，PARK S K，PARK B，et al.Isoflavones from phytoestrogens and gastric cancer risk:a nested case-control study within the Korean Multicenter Cancer Cohort［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2010，19（5）：1292-1300.

［36］LIU Y L，ZHANG G Q，YANG Y，et al.Genistein induces G2/M arrest in gastric cancer cells by increasing the tumor suppressor PTEN expression［J］.Nutr Cancer，2013，65（7）：1034-1041.

［37］YAN G R，ZOU F Y，DANG B L，et al.Genistein-induced mitotic arrest of gastric cancer cells by downregulating KIF20A，a proteomics study［J］.Proteomics，2012，12（14）：2391-2399.

［38］ZHAO X H，GU S Z，LIU S X，et al.Expression of estrogen receptor and estrogen receptor messenger RNA in gastric carcinoma tissues［J］.World J Gastroenterol，2003，9（4）：665-669.

［39］YI J H，DO I G，JANG J，et al.Anti-tumor efficacy of fulvestrant in estrogen receptor positive gastric cancer［J］.Sci Rep，2014，4：7592.

［40］ZHOU J，TENG R，XU C，et al.Overexpression of ERα inhibits proliferation and invasion of MKN28 gastric cancer cells by suppressing β-catenin［J］.Oncol Rep，2013，30（4）：1622-1630.

［41］TOKUNAGA A，NISHI K，MATSUKURA N，et al.Estrogen and progesterone receptors in gastric cancer［J］.Cancer，1986，57（7）：1376-1379.

［42］TAKANO N，IIZUKA N，HAZAMA S，et al.Expression of estrogen receptor-alpha and-beta mRNAs in human gastric cancer［J］.Cancer Lett，2002，176（2）：129-135.

［43］CUI G，YUAN A，QVIGSTAD G，et al.Estrogen receptors are not expressed in esophagogastric carcinomas that come from a high incidence area of China［J］.Hepato-Gastroenterology，2001，48（39）：594-595.

［44］王陸佰，鄧昊，黃萱，等.胃癌中雌激素受體-α36與α66 mRNA的表達及其臨床病理意義［J］.武漢大學學報（醫(yī)學版)，2010，31（1）：38-42.

［45］周迪煒，范軍，劉麗江.17β-雌二醇和他莫西芬對人胃癌細胞株BGC-823活力及ER-α36蛋白表達的影響［J］.廣東醫(yī)學，2015，36（13）：2001-2004.

［46］王緒明，黃萱，付政祺，等.靶向ER-α36的vshRNA真核表達慢病毒載體的構建、鑒定及其對胃癌細胞增殖的影響［J］.中國病理生理雜志，2014，30（12）：2113-2119.

［47］WANG X M，CHEN Q，HUANG X，et al.Effects of 17β-estradiol and tamoxifen on gastric cancer cell proliferation and apoptosis and ER-α36 expression［J］.Oncol Lett，2017，13（1）：57-62.

［48］FU Z，DENG H，WANG X M，et al.Involvement of ER-α36 in the malignant growth of gastric carcinoma cells is associated with GRP94 overexpression［J］.Histopathology，2013，63（3）：325-333.

［49］王緒明，鄧 昊，劉麗江.ER-α36對胃癌SGC7901細胞在裸鼠體內生長的影響［J］.世界華人消化雜志，2011，19（28）：2919-2924.

［50］WANG X M，DENG H，ZOU F，et al.ER-α36-mediated gastric cancer cell proliferation via the c-Src pathway［J］.Oncol Lett，2013，6（2）：329-335.

［51］FU Z，ZHEN H，ZOU F，et al.Involvement of the Akt signaling pathway in ER-α36/GRP94-mediated signaling in gastric cancer［J］.Oncol Lett，2014，8（5）：2077-2080.

［52］GARCIA G E，NICOLE A，BHASKARAN S，et al.Akt-and CREB-mediated prostate cancer cell proliferation inhibition by nexrutine，a phellodendron amurense extract［J］.Neoplasia，2006，8（6）：523-533.

［53］DENG H，HUANG X，F(xiàn)AN J，et al.A variant of estrogen receptor-alpha，ER-alpha36 is expressed in human gastric cancer and is highly correlated with lymph node metastasis［J］.Oncol Rep，2010，24（1）：171-176.

［54］鄒豐，王緒明，劉麗江.ER-α36和miR-143介導胃癌細胞的侵襲［J］.中國病理生理雜志，2012，28（12）：2167-2171.

［55］鄒豐，王緒明，劉麗江.ER-α36介導的胃癌中miRNA表達的研究［J］.世界華人消化雜志，2013，21（24）：2373-2377.

［56］TAKAISHI S，OKUMURA T，WANG T C.Gastric cancer stem cells［J］.J Clin Oncol，2008，26（17）：2876-2882.

［57］TAKAISHI S，OKUMURA T，TU S，et al.Identification of gastric cancer stem cells using the cell surface marker CD44［J］.Stem Cells，2009，27（5）：1006-1020.

［58］WANG X M，ZOU F，DENG H，et al.Characterization of sphereforming cells with stemlike properties from the gastric cancer cell lines MKN45 and SGC7901［J］.Mol Med Rep，2014，10（6）：2937-2941.

［59］吳麗霞，王緒明，張尚昆，等.胃癌細胞的無血清懸浮培養(yǎng)與初步鑒定［J］.世界華人消化雜志，2014，22（11）：1531-1536.

［60］XUE Z，YAN H，LI J，et al.Identification of cancer stem cells in vincristine preconditioned SGC7901 gastric cancer cell line［J］.J Cell Biochem，2012，113（1）：302-312.

［61］ZHANG L，GUO X，ZHANG L，et al.SLC34A2 regulates miR-25-Gsk3β signaling pathway to affect tumor progression in gastric cancer stem cell-like cells［J］.Mol Carcinog，2017，57（3）：440-450.

［62］LIU C J，KUO F C，WANG C L，et al.Suppression of IL-8-Src signalling axis by 17β-estradiol inhibits human mesenchymal stem cells-mediated gastric cancer invasion［J］.J Cell Mol Med，2016，20（5）：962-972.

［63］CAO X，REN K，SONG Z，et al.7-Difluoromethoxyl-5，4′-di-n-octyl genistein inhibits the stem-like characteristics of gastric cancer stem-like cells and reverses the phenotype of epithelial-mesenchymal transition in gastric cancer cells［J］.Oncol Rep，2016，36（2）：1157-1165.

［64］HUANG W，WAN C，LUO Q，et al.Genistein-inhibited cancer stem cell-like properties and reduced chemoresistance of gastric cancer［J］.Int J Mol Sci，2014，15（3）：3432-3443.