文若劍，樂 凱，易卉玲，陳曉青

（江漢大學 a.醫(yī)學院；b.武漢生物醫(yī)學研究院，湖北 武漢 430056）

脂代謝為三大營養(yǎng)物質代謝之一，主要包括膽固醇及其酯代謝、甘油三酯（triglyceride，TG）代謝、磷脂和糖脂代謝。脂代謝過程復雜，涉及大量的蛋白酶、受體和轉錄因子，這些調節(jié)因子參與了各種信號轉導過程。脂代謝信號轉導涉及的途徑主要有3條：過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）途徑、肝X受體（liver X receptors，LXRs）途徑和膽固醇調節(jié)元件結合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins SREBPs）途徑。PPARs包括3種亞型：PPARα、PPARβ和PPARγ，其中PPARα在肝臟脂代謝中調控多個環(huán)節(jié)的基因表達，PPARβ分布比較廣泛，能夠參與巨噬細胞中膽固醇的代謝［1］，PPARγ在脂肪組織高表達，對其調節(jié)脂代謝的研究集中于脂肪細胞。LXRs是核受體超家族轉錄因子成員之一，包括LXRα和LXRβ兩個同源亞型，主要啟動細胞中膽固醇輸出相關基因的轉錄，如三磷酸腺苷結合盒轉運體A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）、三磷酸腺苷結合盒轉運體G1（ATP-binding cassette sub-family G member 1，ABCG1）、膽固醇-7α羥化酶（cholesterol-7 alpha hydroxylase）等，促進膽固醇逆轉運和膽固醇向膽汁酸的轉化，增加腸道膽固醇的排泄并抑制其吸收［2］。膽固醇調節(jié)元件結合蛋白（sterol regulatory element-binding protein，SREBP）家族是脂質代謝的重要轉錄因子，參與調節(jié)膽固醇和脂肪酸生成和吸收過程中的多個基因表達［3］。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3個亞型：SREBP1a、SREBP1c和SREBP2，SREBP1c主要調節(jié)脂肪酸合成相關基因的表達，而SREBP1a和SREBP2則調節(jié)膽固醇代謝相關基因的表達。肝臟是機體中脂代謝調節(jié)的主要器官，在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸中均具有重要作用，脂代謝失調會導致一系列代謝紊亂性疾病如脂肪肝、高血脂和肥胖癥等，也是心血管疾病的危險因素。有關肝臟脂代謝以及脂代謝紊亂的確切機制尚未完全明確，近年來發(fā)現(xiàn)非編碼小分子RNA（miRNA）對脂肪組織的生長發(fā)育、脂代謝相關途徑等均能產(chǎn)生影響，并且調控方式多樣，作用靶點廣泛，因此miRNA在肝臟脂代謝中的作用也越來越引起人們的關注。

1 miRNA在肝臟脂代謝中的作用

miRNA是一類內源性的非編碼小分子單鏈RNA，廣泛參與細胞增殖、分化、發(fā)育、代謝和凋亡等多種基本生命活動。miRNA具有高度序列保守性、表達時序性和組織特異性的特征，通過miRNA識別元件（miRNA recognition element，MRE）結合于靶mRNA的3′-UTR區(qū)域，通過介導靶mRNA降解或翻譯抑制來調節(jié)靶基因的表達［4］。miRNA水平對于維持膽固醇及脂質穩(wěn)態(tài)的動態(tài)平衡至關重要，就已有研究而言，miR-33、miR-27以及miR-378等miRNA參與了脂質合成以及運輸過程，而miR-122、miR-370等miRNA主要在脂質合成以及氧化利用過程中起作用，近期報道m(xù)iR-128、miR-144、miR-370、miR-613、miR-618、miR-758等miRNA也參與了細胞或機體脂質代謝的調節(jié)。

作為目前研究最深入的miRNA之一，miR-33參與了多個脂代謝調控環(huán)節(jié)。SACCO等［5］研究證實miR-33除了參與脂肪酸β氧化蛋白的翻譯，減少脂肪酸的降解外，還能夠調節(jié)膽固醇的流出和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）的生物合成。與miR-33功能相似，ADLAKHA等［6］研究表明miR-128-2能直接結合ABCA1、ABCG1基因3′-UTR端從而發(fā)揮抑制其蛋白表達的作用。ZHONG等［7］在miR-613發(fā)現(xiàn)不久后證明miR-613通過負向調控LXRα來調節(jié)LXRα下游的一系列轉錄因子如SREBP-1c、碳水化合物反應元件結合蛋白（carbohydrate-responsive element-binding protein，ChREBP）、脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）的表達進而影響脂質合成。早期研究顯示miR-27可以抑制細胞中脂代謝相關基因的表達，如PPARγ、視黃醛X受體α（RXRα）、脂聯(lián)素、CD36、葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）和SREBP1c 等［8］。miR-27有miR-27a、miR-27b兩種亞型，JI等［9］發(fā)現(xiàn)miR-27a通過下調其靶蛋白的表達參與脂質的從頭合成，CHEN等［10］證實抑制miR-27b可以通過調節(jié)PPARγ-LXRα-ABCA1信號通路來影響動脈粥樣硬化形成過程。miR-29家族是肝臟和胰腺中表達水平最豐富的miRNA之一，MASSART等［11］的研究表明，miR-29能靶向調控過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子1-α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PGC-1α）來參與調節(jié)脂肪酸氧化過程。SUN等［12］在人類和鼠的巨噬細胞中分別證實了miR-26可以通過LXR途徑抑制ABCA1蛋白的表達，體外抑制miR-26后能夠顯著提高細胞內ABCA1蛋白的水平。RAMIREZ等［13］也證實了miR-758在人類和小鼠的巨噬細胞中同樣具有抑制ABCA1表達，減少細胞膽固醇流至載脂蛋白AⅠ（apolipoprotein AⅠ，apoAⅠ）的作用。上述相關研究顯示多數(shù)miRNAs在調節(jié)脂代謝過程中都會涉及到脂蛋白代謝和膽固醇穩(wěn)態(tài)的維持，因此本綜述重點介紹miRNA介導HDL、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和極低密度脂蛋白（Very low-density lipoprotein，VLDL）代謝的重要發(fā)現(xiàn)和最新進展。

2 miRNA調控HDL代謝

膽固醇是哺乳類動物細胞膜的主要成分之一，由于膽固醇不能被降解，哺乳動物細胞會將多余的膽固醇從外周組織清除到肝臟，再利用膽固醇的逆行轉運（reverse cholesterol transport，RCT）將其排泄到糞便中［14］。在肝和小腸中合成的HDL被認為是RCT過程中一個重要的轉運體，目前多采用高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）含量來表示血漿HDL的水平，HDL-C水平越高，機體逆向轉運膽固醇的能力越強，膽固醇蓄積的可能性越小，脂代謝性紊亂發(fā)生的概率也就越低，因此，HDL的代謝過程及其調控機制備受關注，而miRNA在其中的作用也得到越來越多研究的證實［15-16］。一些miRNAs，如miR-33a/b、miR-144、miR-148a、miR-128和miR-223都是HDL的重要調節(jié)因子，能夠直接參與細胞膽固醇外流、HDL的生物合成、肝臟HDL攝取和膽汁酸合成。

miR-33家族包含兩個亞型miR-33a和miR-33b，分別由SREBP2和SREBP1內含子編碼。當SREBP被激活時，miR-33a和miR-33b被轉錄，并參與到細胞膽固醇外流、HDL合成過程中發(fā)揮調控作用［17］。miR-33和膽固醇代謝相關性最初的研究顯示miR-33在小鼠肝細胞和巨噬細胞中均能調節(jié)ABCA1和ABCG1的表達。ABCA1轉運細胞內的膽固醇至細胞外的ApoAⅠ并形成前β-HDL，這是合成HDL的第一步，而ABCG1能夠協(xié)同ABCA1完成整個HDL合成代謝過程。由于ABCA1的mRNA和蛋白質半衰期非常短（1～2 h），為了應對外界環(huán)境的變化，miRNA的轉錄后調控機制尤為重要，在嚙齒類動物和非靈長類動物的肝臟內如果過表達miR-33會導致ABCA1和ABCG1的表達減少，同時伴有血漿HDL-C水平降低，用反義寡核苷酸抑制劑降低miR-33水平則肝臟ABCA1和ABCG1以及血漿HDL-C的表達增加［18-19］。然而也有研究發(fā)現(xiàn)和野生型小鼠相比，miR-33b基因敲除小鼠體內miR-33的靶基因如ABCA1、ABCG1和SREBP-1的水平降低，膽固醇流出能力減弱，同時血漿HDL-C水平降低了35%［20］。值得注意的是：KARUNAKARAN等［21］發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣硬化發(fā)生時，miR-33主要靠調節(jié)線粒體的能量狀態(tài)來影響膽固醇流出，抑制miR-33會上調PGC-1α、丙酮酸脫氫酶激酶同工酶4（pyruvate dehydrogenase kinase isozyme 4，PDK4）及溶質載體家族25（solute carrier family 25，SLC25）這些調節(jié)因子來增加線粒體呼吸和ATP產(chǎn)生，從而促進膽固醇流出。這項研究表明，miR-33影響膽固醇流出的能力在動粥樣硬化形成過程中與調節(jié)ABCA1和ABCG1的表達并無關聯(lián)。除了通過RCT調節(jié)脂質積累，OUIMET等［22］最近報道，在結核分枝桿菌感染的巨噬細胞內，miR-33能通過抑制溶酶體降解來促進脂質蓄積，過表達miR-33抑制結核分枝桿菌的自噬，靶向調節(jié)參與自噬體形成的一系列基因，如自噬蛋白5（autophagy protein 5，ATG5）、微管相關蛋白1輕鏈3β（microtubule associated protein 1 light chain 3 beta，MAP1LC3B）、溶酶體相關膜蛋白1（lysosomal-associated membrane protein 1，LAMP1）和溶酶體酸性脂肪酶（lysosomal acid lipase，LIPA），從而抑制脂肪酸氧化，促進脂質體的形成。另一項研究中，LAI等［23］發(fā)現(xiàn)miR-33還能提高巨噬細胞膜脂筏的含量和增強被脂多糖激活的核轉錄因子NF-κB的活性，反過來，脂多糖也能抑制miR-33表達，并伴隨著SREBP2的明顯下調。

除了 miR-33，還有一些 miRNAs如 miR-758、miR-144、miR-26、miR-27a/b、miR-302a、miR-148a、miR-128-1、miR-19b也相繼被證明從不同方面調節(jié)了HDL-C的代謝過程［24］。VICKERS等［25］研究顯示miR-144通過轉錄后水平抑制ABCA1的表達，控制膽固醇流出，而和miR-144相關的另一項研究則提出了調節(jié)HDL-C代謝的一個新通路，涉及miR-144、ABCA1和法尼醇X受體（farnesoid x receptor，F(xiàn)XR）3個關鍵因子。該項研究發(fā)現(xiàn)在小鼠肝臟內升高miR-144水平，肝ABCA1和血漿HDL-C水平降低，相反，沉默miR-144則肝臟ABCA1和HDL-C水平升高，而miR-144上游有一個功能性FXR反應元件，核受體FXR能夠結合反應元件并調控miR-144，在肝臟完成降血脂的作用［26］。ABCA1是血漿HDL-C水平的主要決定因素，miR-148a也有助于ABCA1的轉錄后調控，miR-148a在小鼠和人類的肝臟組織中高表達，在小鼠體內抑制miR-148a能增加肝ABCA1表達和血漿HDL-C水平，而過表達miR-148a則明顯降低血漿HDL-C和肝臟ABCA1水平［27］。在不同條件下miRNA調節(jié)血漿HDL-C水平的模式會發(fā)生改變，例如，以往研究證實miR-27a/b通過調節(jié)ABCA1水平影響肝細胞和巨噬細胞膽固醇流出，然而，在高脂飲食條件下調控miR-27b卻并不影響血漿HDL-C水平，可能是因為miR-27還能同時靶向結合其他脂代謝相關基因如血管生成素樣蛋白3基因（lipidrelated genes angiopoietin like 3，ANGPTL3）和3-磷酸甘油?；D移酶（lycerol-3-phosphate acyltransferase，GPAM），從而抵消ABCA1對HDL-C水平的調節(jié)作用［28-29］。

促進細胞中膽固醇外流和RCT是HDL最主要的生理功能，也是HDL抗動脈粥樣硬化的基礎。HDL-C從外周組織輸送到肝臟，有選擇地被B族I型清道夫受體（scavenger receptor class B type I，SR-BI）攝取是RCT的關鍵一步。SR-BI是第一個在分子水平上被證實具有生理學效應的天然膜受體，也是在肝臟中高表達的功能性HDL受體，SR-BI的經(jīng)典作用是通過RCT介導高密度脂蛋白—膽固醇酯（HDLCE）的選擇性攝取，這一過程是RCT的最后一個限速環(huán)節(jié)，因此一些miRNAs能通過調節(jié)SR-BI的表達來影響肝臟攝取HDL。研究表明，miR-125a-5p和miR-455在類固醇生成細胞中能夠直接靶向調節(jié)SR-BI的表達，細胞轉染pre-miRNA-125a或pre-miRNA-455后會同時在轉錄和翻譯水平抑制SR-BI表達，降低HDL-CE的選擇性吸收［30］。miR-185、miR-96和miR-223這3種miRNA同樣被確定為SR-BI的調節(jié)因子，它們能結合SR-BI的3′-UTR端從而調節(jié)肝細胞攝取膽固醇功能，肝細胞過表達miR-185、miR-96和miR-223均能顯著降低SR-BI蛋白水平，同時也降低了肝細胞對HDL的攝?。?1］。miR-223最初被報道具有骨髓細胞特異性，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)miR-223也能通過靶向結合SR-BI抑制HDL-C攝取，同時還能直接抑制肝3-羥基-3-甲戊二酸單酰輔酶A合成酶1（3-hydroxy-3-methlglurtaryl-CoA synthase1，HMGCS1）和甲基固醇單加氧酶1（methylsterol monooxygenase 1），減少膽固醇的生物合成，重要的是miR-223反過來也受到膽固醇水平的影響，兩者之間形成了一個反饋調節(jié)通路：當膽固醇水平降低時，miR-223表達受到抑制，受miR-223負向調控的膽固醇合成和攝取增加，膽固醇水平升高［32］。

總之，在miRNA調控HDL代謝這一領域取得的研究進展表明，一個復雜的miRNA調控網(wǎng)絡能通過轉錄后機制調節(jié)脂蛋白代謝中多個環(huán)節(jié)所涉及的不同基因，最終共同協(xié)調完成HDL的代謝過程。

3 miRNA調控LDL和VLDL代謝

目前對miRNA調控HDL代謝的機制研究逐漸深入，而miRNA在LDL和VLDL代謝過程中的作用尚未明確。早期研究發(fā)現(xiàn)在小鼠和靈長類動物肝臟內，miR-122能調節(jié)血漿LDL-C和VLDL-C水平［33］，然而沉默miR-122在降低血漿LDL-C的同時，也會給小鼠帶來肝脂肪變性等有害影響［34］，極大降低了臨床運用miR-122抑制劑治療血脂異常的可能性。

最近研究發(fā)現(xiàn)一些miRNAs如miR-148a和miR-128-1能夠參與VLDL的分泌、膽固醇的生物合成和肝LDL受體（LDLR）表達等代謝過程，從而調節(jié)血漿LDL-C和VLDL-C水平。GOEDEKE等［27］用人類全基因組關聯(lián)研究（GWAS）和高通量的基因篩選法發(fā)現(xiàn)了LDL-C和VLDL-C代謝的兩個重要調節(jié)因子：miR-148a和miR-128-1。人類miRNA表達數(shù)量性狀位點分析顯示miR-148a啟動子區(qū)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）與總膽固醇（TC）、LDL-C和TG水平變化密切相關。miR-148a除了能夠直接結合LDLR的3′-UTR端，還能結合涉及脂質代謝的其他一些基因，如ABCA1、PGC-1α、AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）等，因此在apoE-/-小鼠體內沉默miR-148a會降低LDL-C水平和升高血漿HDL-C水平。miR-128包括兩種亞型miR-128-1和miR-128-2，兩者均可生成成熟的miR-128基因。研究表明miR-128-1在調節(jié)膽固醇、脂質代謝和能量平衡中起著關鍵的作用，和miR-148a相似，miR-128-1也能通過直接靶向結合LDLR和ABCA1來調控脂代謝［24］，在apoE-/-小鼠中長期抑制miR-128-1會引起LDL-C、VLDL-C和TG顯著下降，肝臟脂肪變性程度減輕。這些研究結果顯示，抑制miR-148和miR-128-1也許可以用于治療血脂異常、肥胖和動脈粥樣硬化等代謝性疾病。進一步的研究應在其他動物模型上驗證抑制miRNA介導LDL和VLDL代謝的作用機制，并探討長期沉默miRNA對機體是否產(chǎn)生有害影響。

也有研究已經(jīng)證實miR-30c與TC、TG和VLDL的生物合成水平有關，通過靶向抑制微粒體轉移蛋白（microsomal transfer protein MTP）而減少VLDL-C的合成［35］。除此之外，miR-30c還能夠結合溶血磷脂酰甘油酰基轉移酶1（lysophosphatidyl glycerol acyltransferase 1，LPGAT1）來抑制肝臟磷脂合成。體內運用慢病毒或miRNA模擬物在肝臟過表達miR-30c，能降低LDL-C和VLDL-C水平，減輕高脂血癥并改善apoE-/-小鼠動脈粥樣硬化的癥狀，相反，在apoE-/-小鼠體內抑制miR-30c水平則升高血漿LDL-C和VLDL-C水平，并促進動脈粥樣硬化形成。值得注意的是，miR-30c抑制VLDL的生成的同時也能抑制肝臟脂質合成，因此不會造成肝細胞脂肪變性，提示體內過表達miR-30c可能是治療高膽固醇血癥的有效方法［36］。

4 miRNA與非酒精性脂肪性肝炎

肝臟是機體的脂代謝中樞，能夠維持全身TG的代謝穩(wěn)態(tài)。從食物中攝取的脂肪進入血液循環(huán)，其中TG在外周組織被水解，釋放出游離脂肪酸運送到肝臟，肝臟通過脂肪酸的從頭合成途徑生成TG，以VLDL的形式釋放入血。一旦機體出現(xiàn)脂質代謝紊亂，過多的TG積聚在肝細胞會引起肝細胞脂肪變性，形成非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），而長期的脂肪積累同時也會引起肝臟的炎癥反應，進而出現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）［37］。

目前已有研究證實NAFLD患者和NASH患者體內均出現(xiàn)了miRNA差異表達［38］，其中變化顯著的miR-122調控膽固醇代謝的機制最為復雜。CHEUNG等［39］發(fā)現(xiàn)在NASH患者的肝臟內，miR-122的顯著降低與肝臟脂代謝紊亂及NASH的發(fā)生發(fā)展密切相關。GAO等［40］的研究顯示miR-122能上調膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二醛單酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase，HMGCR），促進膽固醇和TG的合成，也能通過對丙型肝炎病毒核心蛋白結合蛋白-6（hepatitis C virus core-binding protein 6，HCBP6）的靶向調控作用而增加肝臟TG沉積。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)在高脂飼喂的大鼠肝臟內抑制內源性miR-122表達，大鼠體內脂肪顆粒變性明顯得到改善，肝臟中TG含量減少，脂肪肝發(fā)病率降低［41］。這些研究提示miR-122可以作為治療NASH的潛在靶點來改善肝臟的脂肪變性。與單純的脂肪肝病人相比，miR-21水平在NASH病人肝臟內明顯上調［42］，研究者給LDLR敲除（LDLR-/-）小鼠喂食高脂肪飲食，小鼠隨后表現(xiàn)出急性肝臟炎癥，在這些模擬NASH的小鼠肝臟內miR-21水平明顯升高，抑制miR-21后肝臟炎癥和肝纖維化程度減輕，說明miR-21在脂肪變性引起的肝臟炎癥反應中發(fā)揮著重要作用，該研究還提出PPAR-α可能是miR-21作用的靶標，但miR-21在NASH形成過程中的具體調控機制還有待進一步確定。

在NAFLD和NASH患者肝臟內異常表達的miRNA中，miR-34a升高較為明顯［39］。LEE等［43］發(fā)現(xiàn)飼食引起肥胖的小鼠和瘦素基因缺陷引起肥胖的小鼠（ob/ob小鼠）均會形成脂肪肝，進一步實驗顯示這兩種肥胖模型小鼠的肝臟內均有miR-34a水平升高和SIRT1水平下降。SIRT1是依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的組蛋白脫乙酰酶，能夠通過去乙?；闻K中的組蛋白和一些重要的轉錄因子如PGC-1α、PPARs、p53、LXR、FXR和SREBPs，而廣泛參與了肝臟的脂代謝。KEMPER等［44］在研究中發(fā)現(xiàn)miR-34a、SIRT1、p53和FXR構成了一個調節(jié)脂類穩(wěn)態(tài)的雙向通路：miR-34a抑制SIRT1。SIRT1首先去乙?；褪Щ頿53，p53是miR-34a的轉錄激活物，p53失活將降低miR-34a水平；同時SIRT1還可以去乙?；疐XR，后者激活肝阻遏子（small heterodimer partner，SHP），阻隔p53結合miR-34a啟動子，因而再次降低miR-34a水平。根據(jù)以上研究結果推測：miR-34a負向調控SIRT1進而通過影響SIRT1下游的一些關鍵代謝靶標來促進脂肪肝形成，而抑制miR-34a，激活SIRT1有可能是治療NAFLD和NASH的另一種方法。生物信息學研究證實SIRT1也是miR-146b的作用靶點，然而和miR-34a對脂肪肝作用效應相反，miR-146b通過調節(jié)SIRT1水平能夠抑制脂肪肝形成。AHN等［45］通過體外培養(yǎng)小鼠胚胎成纖維細胞（3T3-L1細胞）發(fā)現(xiàn)在脂肪細胞成熟過程中miR-146b水平上調，如果在細胞內過表達miR-146b則誘導3T3-L1細胞分化；相反在小鼠體內應用miR-146b抑制劑可促使SIRT1水平升高，降低小鼠體重和脂肪含量。

5 miRNA與肥胖

在人類脂肪組織中存在大量miRNA，參與了諸多與肥胖有關的生物過程，如脂肪細胞的分化、局部炎癥反應以及胰島素抵抗、脂肪代謝等［46］。LEE等［47］發(fā)現(xiàn)有大約100種miRNAs在人前體脂肪細胞分化成熟過程中發(fā)生了表達改變，如miR-204、miR-141、miR-200a-c、miR-429都參與了早期脂肪細胞的命運決定，另一些miRNAs如miR-130，miR-27和miR-378/378*參與了脂肪細胞的終末分化［48-49］。miR-143是首個被發(fā)現(xiàn)的參與脂肪分化的miRNA，并能同時在兩種細胞系（3T3-L1前體脂肪細胞和人前體脂肪細胞）誘導分化的過程中出現(xiàn)差異表達。miR-143在白色脂肪細胞的終末分化階段水平升高，通過MAPKK5-MAPK7通路促進脂肪細胞的分化［46］，但在BMI＞30 kg/㎡的肥胖患者皮下脂肪組織中表達水平卻顯著下調［50］，進一步的研究表明脂肪組織中的炎癥狀態(tài)、游離脂肪酸、抵抗素和瘦素都可能導致miR-143水平減低［51］。

哺乳動物主要有兩種脂肪，白色脂肪組織用來儲存額外的能量，棕色脂肪組織燃燒脂肪來產(chǎn)生熱量，具有高代謝活性，miRNA是白色脂肪組織和棕色脂肪組織代謝過程的關鍵調節(jié)因子，在不同的脂肪組織中表達水平與調節(jié)模式截然不同［52］。SUN等［53］在研究中確定了一個棕色脂肪富集的miRNA簇：miR-193b-365，在脂肪形成過程中miR-193b-365能誘導成肌細胞分化成棕色脂肪細胞。LIN等［54］發(fā)現(xiàn)當敲除小鼠附睪白色脂肪組織中的RNA結合蛋白KSRP后，miR-145水平降低，脂肪分解作用反而增強。研究顯示，miR-145能直接作用于轉錄因子FOXO1和脂肪分解過程的激活劑Cgi58來抑制脂肪分解過程。另一項關于miR-378/378*的研究表明，小鼠體內沉默miR-378和miR-378*能夠增強線粒體脂肪酸代謝和升高胰島素靶組織的氧化能力，抵抗高脂飲食誘導的肥胖［55］。上述研究同樣提示靶向特異性miRNA的方法可能有助于治療肥胖癥。

6 結語

近年來，許多研究表明，miRNAs在調節(jié)脂質代謝和代謝紊亂性疾病中發(fā)揮著重要作用。筆者介紹了與miRNA介導HDL、LDL和VLDL代謝機制以及miRNA在NASH和肥胖癥發(fā)生過程中的調節(jié)作用密切相關的研究進展，提示針對miRNA的靶向調控機制也許可以作為治療代謝紊亂性疾病的一種新方法。然而也有少量研究顯示長期抑制一些miRNAs（如miR-122、miR-33）會對機體帶來血脂異常、肥胖、脂肪肝等不良影響。因此，進一步探討miRNA調控脂代謝的機制，明確miRNA的作用靶點，對研究脂代謝紊亂性疾病的發(fā)病機制以及藥物干預治療具有重要意義。

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