索 杰，孫 羿

(1.西安交通大學醫(yī)學部，陜西西安 710061；2.寶雞市中心醫(yī)院泌尿外科，陜西寶雞 721008；3.西安交通大學醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院泌尿外科病院3病區(qū),陜西西安 710068)

在我國，膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，70%以上患者初診時腫瘤局限于黏膜或黏膜下層、未侵犯膀胱肌層，稱為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)。NMIBC 包括病理分期為 Ta (非浸潤性乳頭狀癌，約占70%)、T1(腫瘤侵潤黏膜下組織，約占 20%)及CIS(原位癌，約占 10%)[1-2]。以往NMIBC 標準治療方法為經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)[3-6]。TURBT可完全切除肉眼所見腫瘤、提供腫瘤組織做出準確診斷，但因：①術中膀胱腔內腫瘤碎塊化，不符合無瘤原則可能是膀胱癌高復發(fā)率的原因之一；②電切因其單極特點，閉孔神經反射導致膀胱穿孔、尿外滲、盆腔臟器副損傷的風險時刻存在；③腫瘤基底及創(chuàng)面焦痂化，無法辨別層次、導致切除時解剖層次不清晰，腫瘤殘余率高達33%，患者短期內不得不行二次電切術；④標本焦痂化難以辨認基底及肌層，無法精準確定病理分期，從而不能制定個體化的準確的術后治療方案，也是導致該病易復發(fā)、進展的原因之一，據統(tǒng)計，臨床上約有9%～49%的患者腫瘤分期被低估而影響最終治療效果[7-8]；⑤輸尿管開口周圍腫瘤選擇TURBT更易導致輸尿管口損傷、狹窄、返流、腎積水、感染。近年來各種新手術方法層出不窮，尤其是以“en-bloc resection of tumor” 腫瘤切除術為主的多種腫瘤整塊切除方案得到了普遍認可和快速發(fā)展[9-11]，甚至可能取代經典的TURBT成為NMIBC治療的新標準。本文綜述近年來 NMIBC 整塊切除術式治療研究進展。

1 經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)

TURBT是NMIBC 首選的診治方法，適用于低分化、直徑<2 cm的Ta 期與T1 期腫瘤[12]。該術式所需電切鏡目前應用廣泛、技術成熟，仍是治療膀胱腫瘤的金標準。但隨著時間和經驗的積累，TURBT 也顯露出許多不足，如：雖直徑<2 cm的腫瘤用電切環(huán)充當鏟狀電極逆向推切也可以實現“整塊化”切除，但較大腫瘤仍需分塊切除、其過程不免造成對瘤體的擠壓，術中鏡下瘤體碎屑膀胱內隨沖水飄散，不符合無瘤原則，以及灌洗過程中膀胱內高壓均可能是膀胱腫瘤異位復發(fā)的原因；側壁下方腫瘤易發(fā)生閉孔神經反射、膀胱穿孔、嚴重的可造成大出血、盆腔臟器副損傷，需中轉開放手術；位于膀胱頸部、頂壁、側隱窩或憩室深部等特殊部位的腫瘤切除較困難；因電切時局部溫度高，約100～300 ℃，周圍組織熱損傷較大，故位于輸尿管內口周圍腫瘤切除時容易傷及輸尿管口導致繼發(fā)狹窄、腎積水，操作技術要求高；基底部電凝焦痂導致術后病理分期不清、復查判斷困難、不能指導制定準確的后續(xù)治療方案。針對閉孔神經反射可能造成膀胱穿孔這個嚴重并發(fā)癥，改進使用的等離子電切術(plasmakinetic resection of bladder tumors，PKRBT )降低了該風險，因為等離子發(fā)生器形成閉合回路區(qū)別于電切設備的單極，功率低、熱損傷小，故對閉孔神經刺激大大降低，但即便術中配合采用全麻或閉孔神經阻滯的方法，仍不能完全杜絕閉孔神經反射的發(fā)生，反而增加了患者的麻醉風險和經濟負擔；半環(huán)狀電極接觸面積大，創(chuàng)面焦痂將影響術者對瘤體基底深度和范圍的判斷，術后標本缺失肌層導致有9%～49%的患者腫瘤分期被低估，目前業(yè)界公認對于高危NMIBC患者考慮腫瘤可能切除不完全、標本內無肌層、T1 期、G3級、多發(fā)或體積較大的腫瘤，建議術后2～6周行二次經尿道膀胱腫瘤電切術(repeated- transurethral resection of bladder tumor，R-TURBT)原位電切除標本基底需包含膀胱肌層，可疑黏膜需一并切除送檢，這樣可降低術后復發(fā)及進展率，有報道稱T1期膀胱腫瘤患者術后復發(fā)率由63.24%降至25.68%，進展率由11.76%降至4.05%，并可準確判定腫瘤分期，指導后續(xù)治療?？傊?，二次電切可以降低復發(fā)、延緩進展、減少膀胱全切、從而提高患者的生存質量[13]，但創(chuàng)面瘢痕修復后若需同部位再次電切，激發(fā)發(fā)生器較為困難，且瘢痕化導致初學者切除深度范圍不易判斷和控制，故該技術仍有一定的局限性。

2 經尿道膀胱腫瘤等離子針狀電極剜除術

采用針狀電極結合等離子特有的閉合回路模式，用來行經尿道非肌層浸潤性膀胱腫瘤黏膜下剜除有其獨特的優(yōu)勢：L型刀體可用于點、切、勾、挑、推等多種動作，較直出式海博刀或激光更易完成特殊部位瘤體的整塊切除；頓性分離為主結合銳性電切，邊切邊推邊凝，術野清晰、定位精準、切除無死角；挑起腫瘤時可以明確看清瘤體基底深度，防止殘留，止血效果徹底；解剖性完整剜除腫瘤，最大限度保留膀胱黏膜層、黏膜下層及肌層，有利于病理分期；刀尖精細、組織接觸面小、閉孔神經反射極少且輕微，不易發(fā)生膀胱穿孔；術后恢復快，并發(fā)癥少，安全有效，簡便易學；如醫(yī)院原有等離子電切鏡僅單純配備一根針狀電極即可開展工作，極大降低了醫(yī)療成本，利于基層推廣[14]。但筆者認為，如再購置一套帶側操作通道的Olympus內鞘和Cook長穿刺針，實現術中瘤體基底黏膜下注射水墊，將結合海博刀的優(yōu)勢，進一步降低閉孔神經反射致膀胱穿孔及輸尿管口損傷風險[15-17]，如基底周邊黏膜下注射化療藥物，將可能降低腫瘤原位及周邊復發(fā)率[18]，但因針狀電極體積較小，切除>3 cm腫瘤時效率較低，初學者耗時稍長且仍需更換等離子電切環(huán)切碎才能取出亦有其局限性，相信日后改進的套取籃將能完整取出更大的膀胱腫瘤。

3 經尿道膀胱腫瘤海博刀黏膜下剝離術(bladder tumor-endoscopic submucosal dissection，BT-ESD)

1894年美國Halsted報道乳腺癌根治術，主張大面積整塊切除(en-bloc)及區(qū)域淋巴結切除，使當時術后復發(fā)率大幅度下降，治愈率提高，后人稱這一腫瘤根治性手術方案為“Halsted原則”。隨后，該原則指導下的整塊切除手術方案在脊柱外科、普外科、胸外科得到了長足的發(fā)展。日本學者UKAI等2000年首次介紹了經尿道淺表膀胱腫瘤的整塊切除技術，隨后以en-bloc方案為指導的術式近年來得到了業(yè)界普遍認可和快速的發(fā)展，其中最為代表性的是德國ERBE公司海博刀(HybridKnife)，它以生理鹽水+亞甲藍作為介質，利用精細高壓水束無針注入膀胱黏膜下，染色、隆起瘤體基底及周邊黏膜，人為增加黏膜下與肌層之間操作間隙，電刀標記、切開、剝離、止血和鏡下沖洗同步完成，已在消化界應用了10余年[19-20]；陜西省人民醫(yī)院泌尿病院將這項技術國內首創(chuàng)應用于NMIBC的治療，聯(lián)合解放軍301醫(yī)院、中科大同濟醫(yī)院等全國多家知名醫(yī)院開展了為期2年的多中心臨床研究，于2017年11月在中華醫(yī)學會泌尿外科分會(Chinese Urological Association，CUA)年會上作結題匯報，他們術中采用腔內超聲定位、確定腫瘤浸潤深度，應用窄帶光成像(narrow band imaging，NBI)技術，明確瘤體血供范圍(因腫瘤血供豐富，窄帶光被血紅蛋白吸收，使血管和正常膀胱黏膜的顏色對比更加明顯)，距離瘤體基底外0.5 cm標記瘤體邊界，防止術中切除殘留[21]；而不到0.5 mm的電極接觸面積極小、黏膜下水墊的隆起使膀胱壁增厚，從而閉孔神經反射、膀胱穿孔概率和嚴重程度大大降低；對輸尿管口周圍腫瘤、因水墊作用增加了組織間距離使膀胱壁解剖層次分明、電極的精細化及亞甲藍水墊的范圍染色使醫(yī)生術中定位準確，有效保護輸尿管壁內段肌層同時，使輸尿管口損傷概率亦大大降低、有效防止術后尿液返流、減少輸尿管口閉鎖、狹窄發(fā)生，手術操作安全性大大提高；即便是多個腫瘤仍可依次完整切除，術后患者膀胱功能完好，可以到達早期出院的效果；術中若局部抬舉不理想提示局部腫瘤浸潤可能、具有肌層浸潤的警示作用、術者可進一步深切確保腫瘤完整切除無殘留；水墊效應可對黏膜下層血管、淋巴管壁產生擠壓使其流動受阻，減少了腫瘤細胞轉移與種植的可能性；瘤體直徑在3 cm以下一般可通過25 mm橢圓形網籃鏡下套取腫瘤完整從外鞘內取出，方便辨認瘤冠和基底，并將基底面向下平鋪固定，有利病理科醫(yī)師對切片行準確處理和分期診斷(10倍鏡下分辨基底組織清晰、無焦痂化)，對于指導術后灌注方案、判斷預后及隨訪時間均有重要指導意義；因為該方案可達到整塊切除、取出膀胱腫瘤的效果，減少了TURBT碎塊化切除腫瘤導致的膀胱沖洗液中游離腫瘤細胞密度，使膀胱腫瘤復發(fā)率顯著降低。據6家醫(yī)院聯(lián)合統(tǒng)計，1年隨訪腫瘤復發(fā)率僅為6.35%，基底部組織隨機活檢證實R0切除率100%，整塊切除率高達98.63%，減少不必要的重復治療，極大地降低了患者的經濟成本及住院治療次數，減輕了患者痛苦。但需要注意的是：因海博刀本質仍是單極電刀，故不能完全避免閉孔神經反射的發(fā)生，但多中心研究證實閉孔反射發(fā)生率僅約10.2%[22]，暫無高壓水柱擊穿膀胱壁對盆腔外組織、如：血管、神經、腸管等造成嚴重副損傷的報道，其他有待樣本數增加進一步研究；其直出特性使特殊部位如：膀胱正后壁、頂側壁、側隱窩等處腫瘤基底注射水墊、切除有一定操作難度，較大腫瘤仍需更換電切鏡切碎后取出，多發(fā)腫瘤手術難度及時間增加。總之，瑕不掩瑜，膀胱腫瘤海博刀黏膜下剝離術仍不失為一種安全有效治療NMIBC的新方法，短期結果令人鼓舞，但還需長期隨訪復發(fā)率及大樣本量前瞻性隨機對照實驗研究評估對比TURBT及其他en-bloc術式優(yōu)劣，后續(xù)可能研究局麻下對門診病人行該手術的可能性和對肌層浸潤性膀胱腫瘤行鏡下膀胱部分切除術的可行性，提升其在泌尿外科的適用范圍。另外，海博刀系ERBE超級工作站一部分，該工作站整合度較高，除我科外在消化內科、普外科、婦科等均有廣泛的應用，筆者推薦該工作站在各級醫(yī)院尤其是基層醫(yī)院或私立醫(yī)院采用，有利于降低醫(yī)療器械購置成本。

4 經尿道激光手術

經尿道激光手術是NMIBC的另一種重要的治療手段。國內外先后有釹激光、銩激光、鈥激光、綠激光等應用于治療淺表性膀胱癌，可凝固也可汽化，釹激光因切割組織過深現已淘汰，鈥激光工作時呈脈沖式激發(fā)，導致光纖頭跳動，無法做到精準切除，為輸尿管口周腫瘤切除損傷輸尿管口埋下安全隱患，銩激光、綠激光呈連續(xù)激發(fā)，工作時光纖較為穩(wěn)定，但缺點是瘤體組織被破壞、無法病理分期、創(chuàng)面凝固層雖較電切薄，但仍可能因層次辨認不清導致切除不徹底。西安交通大學第一附屬醫(yī)院首創(chuàng)直出式綠激光用于完整剜除膀胱腫瘤(front-firing green-light laser en bloc enucleation of bladder tumors，FGLEBT)，其優(yōu)勢除整塊剜除腫瘤外，因無電操作，閉孔神經反射發(fā)生率革命性的降至0；綠激光穿透組織僅0.8 mm，對鄰近組織損傷輕微，安全性大大提高；操作簡單、學習周期短；凝固帶厚度僅約1～2 mm，無碳化組織脫落過程，術后出血極少；在切割汽化腫瘤的同時，可以封閉腫瘤蒂部周圍的淋巴管、血管，從而減少或避免癌細胞擴散，1年復發(fā)率僅3%～5%[23]；可門診局麻完成，老年體弱、基礎疾病多、安裝心臟起搏器或冠脈支架、長期服用抗凝藥物、不利于半麻或全麻等特殊患者也多可耐受該手術，因激光工作時局部溫度較低，約40～75 ℃，周圍組織熱損傷較小，創(chuàng)面愈合快，留置尿管時間短，特別適用于目前大力推廣的日間手術，有利于節(jié)約醫(yī)療成本。但其也有一定的局限性：激光激發(fā)時光纖跳動，使其切割精準性受到一定影響；輸尿管口周腫瘤切除時凝固周邊組織，可能導致狹窄，需慎重；因其直出特性和海博刀一樣，膀胱后壁等特殊部位的腫瘤切除仍有一定難度；>2 cm的腫瘤仍需更換電切鏡切碎后取出；小動脈出血激光點對點止血效果較差，需由周邊凝固逐漸移行至出血中心凝固，不如電凝止血直接有效。以上3種典型術式均具有膀胱腫瘤“整塊切除”理念，業(yè)內專家認為今后可能取代TURBT成為非肌層浸潤性膀胱癌治療的新標準，但仍需多中心、大樣本量、前瞻性、隨機臨床對照研究及長期隨訪證實其安全有效性。

5 膀胱部分切除術

膀胱部分切除術是臨床治療膀胱癌的傳統(tǒng)手術，按照病灶組織大小、浸潤深度范圍切除腫瘤及其周邊組織(黏膜下或全層切除后縫合)，以達到治療的目的。適用于腫瘤級別高、有浸潤傾向的患者，尤其對浸潤輸尿管口的腫瘤或由輸尿管下段長入膀胱腔內的腫瘤結合術中輸尿管膀胱再植術、年級較大、一般情況欠佳、不愿意或不能耐受膀胱全切術的患者優(yōu)勢明顯，但不適用于三角區(qū)或近膀胱頸部腫瘤。該術式雖亦為“整塊”切除，但創(chuàng)傷偏大，術后并發(fā)癥較多，如：出血、吻合口漏尿、盆腔感染、膀胱痙攣、術后尿頻、腫瘤復發(fā)等，患者痛苦較經尿道微創(chuàng)手術大、恢復慢，現在很少單獨應用膀胱部分切除術治療NMIBC；特殊患者若為頂壁或其周邊腫瘤可采用腹腔鏡甚至膀胱鏡聯(lián)合腹腔鏡手術方式，膀胱鏡或電切鏡下高強度冷光源從膀胱內照射，指示腹腔鏡切除范圍，此法雖精準且較開放術式能減少創(chuàng)傷，但有腹腔種植轉移風險[24]。

6 總結與展望

膀胱癌作為國人泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率有逐年增高趨勢，高復發(fā)率、進展率使之越來越受到重視。隨著人們對自身健康關注和醫(yī)療技術的創(chuàng)新，以海博刀、激光、針狀電極為代表的各種en-bloc術式的出現在徹底清除原發(fā)灶，防止局部復發(fā)、進展及遠處轉移，延長患者壽命，改善生活質量等方面較以往傳統(tǒng)手術效果顯著，配合腔內超聲、NBI技術、熒光膀胱鏡等新的技術手段[25-30]，使膀胱癌患者早期在新的術式中受益，初次手術便可完整切除腫瘤，既保留了膀胱，又提高了患者的生活質量和治療滿意度。

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