李 軍，朱國(guó)棟

(1.寶雞市金臺(tái)醫(yī)院泌尿外科，陜西寶雞 721001；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

腫瘤分子標(biāo)志物，即腫瘤組織合成并釋放在局部組織或循環(huán)中的特異性蛋白及其他小分子物質(zhì)，或表達(dá)水平不正常的蛋白或小分子物質(zhì)。腫瘤分子標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)個(gè)體罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)性標(biāo)志物)；可以早期篩查個(gè)體是否罹患腫瘤或檢查術(shù)后腫瘤是否復(fù)發(fā)(早期監(jiān)測(cè)性標(biāo)志物)；可以預(yù)測(cè)腫瘤的生物學(xué)行為或?qū)δ撤N治療手段的敏感性(預(yù)后性標(biāo)志物或篩選性標(biāo)志物)。目前，與腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)診斷及預(yù)后有關(guān)的各種不同的分子標(biāo)志物，已被學(xué)者們進(jìn)行了廣泛而深入的研究，按照這些標(biāo)志物來(lái)源的不同，將其粗略劃分為：①組織來(lái)源的分子標(biāo)志物；②血液或血清來(lái)源的分子標(biāo)志物；③尿液來(lái)源的分子標(biāo)志物。現(xiàn)將這一領(lǐng)域最新的研究結(jié)果及進(jìn)展介紹如下。

1 組織來(lái)源的分子標(biāo)志物

1.1原發(fā)腫瘤或/和轉(zhuǎn)移灶中的分子標(biāo)志物

1.1.1逢希伯-林道基因(Von Hippel-Lindau，VHL) 定位于人類染色體3p抑癌基因VHL的失活，幾乎發(fā)生于所有罹患腎細(xì)胞癌的VHL綜合征患者中；更重要的是，在70%的散發(fā)性腎透明細(xì)胞癌(clear cell RCC，ccRCC)患者中，VHL基因亦處于失活狀態(tài)[1]。YAO等[2]通過(guò)多變量分析發(fā)現(xiàn)，VHL基因突變或過(guò)度甲基化與臨床Ⅰ-Ⅲ期ccRCC患者的腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)、腫瘤特異性生存期(cancer specific survival，CSS)等密切相關(guān)。SCHRAML等[3]通過(guò)單變量分析發(fā)現(xiàn)，VHL只有功能缺失型突變才與RCC患者的不良預(yù)后有關(guān)。在監(jiān)測(cè)治療效果方面，VHL基因突變或啟動(dòng)子甲基化與患者對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)靶向治療的反應(yīng)性成正相關(guān)關(guān)系；研究顯示，存在VHL基因突變或啟動(dòng)子甲基化的RCC患者對(duì)VEGF分子靶向治療藥物的客觀反應(yīng)率為48%，而無(wú)VHL基因突變或甲基化的患者的客觀反應(yīng)率為35%，兩者之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[4]。

1.1.2缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α) LIDGREN等[5]通過(guò)Western blot法檢測(cè)66例ccRCC患者腫瘤組織中HIF-1α，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中HIF-1α高表達(dá)，是RCC患者預(yù)后良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)；然而該研究團(tuán)隊(duì)隨后對(duì)176例RCC患者，進(jìn)行了組織芯片研究及多變量分析顯示，HIF-1α在預(yù)測(cè)預(yù)后方面的意義并不明顯[6]。但另有研究者發(fā)現(xiàn)，HIF-1α蛋白可預(yù)測(cè)已發(fā)生轉(zhuǎn)移的RCC患者預(yù)后情況，與HIF-1α表達(dá)水平較低的RCC患者相比，HIF-1α表達(dá)水平較高患者的預(yù)后較差[7]。

1.1.3VEGF 多項(xiàng)研究均表明VEGF是一項(xiàng)影響RCC患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，甚至在一些綜合了病理分級(jí)與臨床分期的多變量分析中，依然顯示VEGF與RCC患者的預(yù)后具有密切的相關(guān)性[8-9]。由于VHL基因與HIF-1α的密切聯(lián)系，VEGF的表達(dá)一度被認(rèn)為是ccRCC患者的絕對(duì)特征。然而，一項(xiàng)來(lái)源于300例RCC患者的研究數(shù)據(jù)表明，VEGF在不同病理學(xué)類型的RCC患者中并無(wú)明顯差異[10]。

1.1.4Grawitz 250/碳酸酐酶-9 Grawitz 250(G250)是一種RCC特異性抗體，與碳酸酐酶-9(carbonic anhydrase 9，CAIX)實(shí)為同一蛋白質(zhì)[11]。與正常腎實(shí)質(zhì)組織相比，95%的ccRCC患者G250/CAIX表達(dá)陽(yáng)性[12]。研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤組織及切除的肺轉(zhuǎn)移灶組織中高表達(dá)CAIX的晚期ccRCC患者，預(yù)后較好；BUI等[13]研究發(fā)現(xiàn)CAIX是RCC患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1.1.5哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR) mTOR信號(hào)通路參與了多種腫瘤的發(fā)生及演進(jìn)。對(duì)于RCC患者而言，該通路代表了當(dāng)前腎癌分子靶向治療的第二大選擇靶點(diǎn)，即mTOR特異性抑制劑，替西羅莫司以及依維莫司[14]。一項(xiàng)包含375例RCC患者的研究發(fā)現(xiàn)，mTOR信號(hào)通路下游的一種磷酸化核糖體蛋白S6(pS6)在85%患者的腫瘤組織中呈陽(yáng)性表達(dá)，且在高分期、高分級(jí)以及轉(zhuǎn)移性病灶組織中的陽(yáng)性率更高。多變量分析顯示，pS6是預(yù)測(cè)RCC患者CSS的最強(qiáng)指標(biāo)[15]。CHO等[16]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中pS6染色強(qiáng)度越高的RCC患者，其對(duì)替西羅莫司的應(yīng)答反應(yīng)越強(qiáng)，所有對(duì)替西羅莫司靶向治療出現(xiàn)客觀緩解的患者，其腫瘤組織均高表達(dá)pS6。

1.2活檢組織中的腎癌分子標(biāo)志物

1.2.1G250/CAIX CAIX在ccRCC腫瘤組織中特異性高表達(dá)，其陽(yáng)性率為95%，通過(guò)對(duì)ccRCC、乳頭狀RCC及良性腎組織，細(xì)針穿刺活檢標(biāo)本的CAIX的RNA轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)CAIX對(duì)RCC診斷的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為100%和45%[17]。與此類似的是，對(duì)22例患者腎臟細(xì)針穿刺活檢標(biāo)本的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果表明，ccRCC與良性腎組織在CAIX表達(dá)水平上存在顯著差異[18]。

1.2.2白細(xì)胞分化抗原70(cluster of differentiation 70，CD70) CD70是一種屬于腫瘤壞死因子超家族的Ⅱ型跨膜蛋白，在實(shí)體腫瘤免疫逃逸過(guò)程中發(fā)揮重要效應(yīng)。在一項(xiàng)納入41例RCC患者的研究中，JUNKER等[19]通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)法發(fā)現(xiàn)CD70在ccRCC患者腫瘤組織中表達(dá)的陽(yáng)性率為100%，其余病理類型的RCC組織中CD70的陽(yáng)性率較低，另外，所有正常組織的CD70染色均為陰性。

1.2.3乳頭狀RCC的特異性分子標(biāo)志物 PERRET等[20]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞角蛋白7和黏蛋白1在1型腎乳頭狀RCC組織中的陽(yáng)性率高于2型乳頭狀RCC(84%、76%vs. 32%、28%)，但p53在2型乳頭狀RCC組織中的陽(yáng)性率高于1型腎乳頭狀RCC(36%vs.12%)。

1.2.4嫌色細(xì)胞癌及腎臟嗜酸細(xì)胞瘤的特異性分子標(biāo)志物 YAMAZAKI等[21]報(bào)道，所有的腎臟嫌色細(xì)胞癌均為KIT陽(yáng)性，但ccRCC及正常腎臟組織并不能檢測(cè)到KIT基因的表達(dá)。PAN等[22]對(duì)379例患者的良性及惡性腎腫瘤組織進(jìn)行的研究，也再次印證了上述結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)，KIT與腎臟嫌色細(xì)胞癌及嗜酸細(xì)胞瘤密切相關(guān)，其陽(yáng)性表達(dá)率分別為83%及71%，但在其他病理類型的腎腫瘤未能檢出。KRUGER等[23]進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)果，并建議將KIT染色作為一個(gè)補(bǔ)充診斷標(biāo)準(zhǔn)，用來(lái)鑒別嫌色細(xì)胞癌與其他病理類型的腎細(xì)胞癌。

上皮細(xì)胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)在腫瘤組織中呈陽(yáng)性，不僅提示ccRCC患者的預(yù)后良好，在鑒別腎臟嫌色細(xì)胞癌及嗜酸細(xì)胞瘤上，也具有重要的參考價(jià)值。WENT等[24]發(fā)現(xiàn)EpCAM在腎臟嫌色細(xì)胞癌組織中呈現(xiàn)大范圍的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，陽(yáng)性率為90%；而在腎臟嗜酸細(xì)胞瘤組織中，僅個(gè)別單細(xì)胞或小簇細(xì)胞呈弱陽(yáng)性。

KAUFFMANN等[25]對(duì)152例RCC患者的腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，腎臟嫌色細(xì)胞癌患者Kangai 1(KAI-1)的陽(yáng)性率為87%，而嗜酸細(xì)胞瘤陽(yáng)性率僅為7%，僅1例ccRCC患者低表達(dá)KAI-1，乳頭狀細(xì)胞癌患者均為KAI-1陰性。KAI-1用于鑒別腎臟嫌色細(xì)胞癌的靈敏度和特異度分別為90%及83%。KLATTE等[26]報(bào)道了通過(guò)檢測(cè)是否存在染色體Y和1p的伴隨缺失，來(lái)鑒別男性患者罹患腎臟嫌色細(xì)胞癌或ccRCC，研究發(fā)現(xiàn)約62.5%的男性嗜酸細(xì)胞瘤患者被檢出染色體Y和1p的伴隨缺失，而所有的嫌色細(xì)胞癌患者的染色體并無(wú)上述伴隨缺失。

黏著斑蛋白是116 ku的組織源性分子標(biāo)志蛋白，是一種細(xì)胞骨架蛋白兼黏著斑組成蛋白。其表達(dá)水平在ccRCC患者的腫瘤組織中較低，被認(rèn)為是腎臟集合管癌及嫌色細(xì)胞癌的特異性分子標(biāo)志物。有研究顯示，所有腎臟嫌色細(xì)胞癌以及集合管癌患者的腫瘤組織均表達(dá)粘著斑蛋白，所有的ccRCC患者均無(wú)表達(dá)[27]。

2 血液及血清中的分子標(biāo)志物

2.1G250和/或CAIXMCKIERNAN等[28]通過(guò)RT-PCR技術(shù)，對(duì)局限性RCC患者、良性腎腫瘤患者及健康志愿者外周血標(biāo)本中CAIX的mRNA表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，CAIX在ccRCC患者中的表達(dá)陽(yáng)性率為86%，腎良性疾病患者中的表達(dá)陽(yáng)性率為0%，在健康志愿者中的表達(dá)陽(yáng)性率為1.8%；進(jìn)而對(duì)上述41例RCC患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)CAIX陰性和CAIX陽(yáng)性RCC患者的5年P(guān)FS分別為88%和40%[29]。

2.2VEGF研究發(fā)現(xiàn)，血清高水平VEGF對(duì)RCC患者的臨床分期、病理分級(jí)及總生存期(overall survival，OS)預(yù)測(cè)價(jià)值較高，尤其對(duì)預(yù)測(cè)pT3b-c及臨床1～3期RCC患者的預(yù)后較為可靠；圍手術(shù)期血清高水平VEGF與患者腫瘤病理分級(jí)較高、腫瘤直徑較大、血管侵犯、CSS較短有關(guān)[30-31]。一項(xiàng)針對(duì)302例接受細(xì)胞因子治療的RCC患者的多變量研究發(fā)現(xiàn)，治療前外周血高水平VEGF是影響患者OS及PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。另一項(xiàng)來(lái)自TARGET臨床試驗(yàn)的生物分子標(biāo)志物研究顯示，安慰劑組患者血清高水平VEGF與患者PFS較短有關(guān)[32]。

2.3血清淀粉樣物質(zhì)A(serumamyloidA，SAA) 研究發(fā)現(xiàn)，血清淀粉樣物質(zhì)A(SAA)水平與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，局限性RCC患者及健康對(duì)照人群的血清SAA濃度并無(wú)顯著差異，但對(duì)于合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期RCC患者而言，其SAA表達(dá)水平可上調(diào)9倍以上，并且認(rèn)為SSA水平是預(yù)測(cè)患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素[33]。

2.4胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1) RASMUSON等[34]對(duì)256例RCC患者血清IGF-1的表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果提示血清IGF-1水平與RCC患者的OS呈正相關(guān)關(guān)系。多變量分析顯示，血清IGF-1水平及腫瘤分期是RCC患者OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.5鐵蛋白這是一種血清來(lái)源的分子標(biāo)志物，最早見于1982年報(bào)道[35]，RCC患者的血清鐵蛋白水平升高。雖然低級(jí)別(癌細(xì)胞核分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí))與高級(jí)別(癌細(xì)胞核分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí))RCC患者的血清鐵蛋白水平并無(wú)顯著性差異，但研究認(rèn)為，血清鐵蛋白水平與腫瘤體積以及腫瘤最大徑之間存在正相關(guān)關(guān)系，因此考慮血清鐵蛋白水平與RCC患者的腫瘤臨床分期相關(guān)。

2.6新蝶呤新蝶呤是生物蝶呤合成途徑中，蝶啶的中間代謝產(chǎn)物，它是由激活的單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞合成并分泌的一種反應(yīng)細(xì)胞免疫激活的血清學(xué)指標(biāo)[36]。這一指標(biāo)，被認(rèn)為是RCC患者接受免疫治療，并評(píng)價(jià)療效的可能的血清學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)[37]。

2.7腫瘤相關(guān)胰蛋白酶抑制物(tumor-associatedtrypsininhibitor，TATI) TATI是一種由56個(gè)氨基酸殘基組成的分泌性多肽，主要作用是抑制胰蛋白酶等多種絲氨酸蛋白酶活性，研究發(fā)現(xiàn)TATI是一種血清源性RCC患者的分子標(biāo)志物。一項(xiàng)研究證實(shí)，63例RCC患者在接受根治性腎切除術(shù)3～12月后，TATI水平顯著降低[38]；另有研究發(fā)現(xiàn)，44例RCC患者血清TATI水平顯著較高；TATI還可用于RCC患者術(shù)后隨訪的監(jiān)測(cè)[39]。

2.8誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase，iNOS) iNOS是一種血清源性分子標(biāo)志物，它不僅有助于RCC細(xì)胞適應(yīng)低氧微環(huán)境，更可促使癌細(xì)胞向靜脈內(nèi)游走，形成癌栓。研究認(rèn)為，iNOS陽(yáng)性的合并癌栓的RCC患者的CSS短于iNOS陰性的合并癌栓的RCC患者，體外培養(yǎng)的RCC細(xì)胞株A498及A704在低氧狀態(tài)下，可檢測(cè)到iNOS的mRNA水平及蛋白質(zhì)表達(dá)[40]。

3 尿液中的分子標(biāo)志物

3.1尿核基質(zhì)蛋白22(nuclearmatrixprotein22，NMP-22) 美國(guó)FDA早已審批通過(guò)NMP-22用于移行細(xì)胞癌的篩查；隨后研究發(fā)現(xiàn)，尿液中NMP-22可能也是RCC患者的理想篩查指標(biāo)。一項(xiàng)納入41例RCC患者的研究證實(shí)，60%的RCC患者尿液為NMP-22陽(yáng)性，對(duì)照組患者的陽(yáng)性率僅為13%[41]；另外，OZER等[42]以及HUANG等[43]報(bào)道，RCC患者術(shù)前尿液NMP-22表達(dá)水平顯著高于健康志愿者人群，術(shù)后RCC患者尿液中NMP-22蛋白可降至對(duì)照組水平。但尿液NMP-22對(duì)于早期RCC的診斷價(jià)值需進(jìn)一步研究。

3.2尿液中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白尿液中常見的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白包括：層黏連蛋白、膠原蛋白IV以及纖連蛋白，這些蛋白是正常腎小管上皮合成并分泌的。研究表明，與健康人群相比，上述三種蛋白在RCC患者尿液中的表達(dá)水平顯著降低、甚至消失，其診斷的敏感度及特異度分別為95%及96%[44]；將來(lái)有必要進(jìn)一步深入研究這些尿液中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白對(duì)RCC早期診斷的潛在臨床價(jià)值及意義。

4 總結(jié)與展望

迄今為止，對(duì)于RCC患者而言，并未找到一種明確有效的分子標(biāo)志物用于RCC的診斷或監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。分子標(biāo)志物可作為臨床重要參數(shù)的有益補(bǔ)充，有助于提高RCC患者早期診斷、危險(xiǎn)度分層、預(yù)測(cè)預(yù)后以及指導(dǎo)治療方案的制定，隨著腫瘤個(gè)體化治療理念以及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的來(lái)臨，我們應(yīng)該繼續(xù)努力探索新的RCC分子標(biāo)志物或可能的分子標(biāo)志物組合，以期發(fā)現(xiàn)能夠準(zhǔn)確診斷或預(yù)測(cè)RCC預(yù)后的分子標(biāo)志物或其組合，進(jìn)而篩選出那些高?；颊撸⒔邮茏顬橛行У闹委熓侄?，以最終延長(zhǎng)RCC患者的OS。因此，將來(lái)需要更多的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，來(lái)進(jìn)一步探索并篩選出能在臨床應(yīng)用的，用于診斷或預(yù)測(cè)RCC預(yù)后的最佳的分子標(biāo)志物。

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(編輯 王 瑋)