朱國(guó)棟 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)

轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感型前列腺癌占美國(guó)新發(fā)前列腺癌患者的3%，對(duì)這類患者的常規(guī)治療方案為雄激素阻斷治療，即包括雙側(cè)睪丸切除或黃體激素釋放激素類似物、聯(lián)合或不聯(lián)用第一代雄激素受體阻斷劑，這種治療方案早已成為這類前列腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但研究發(fā)現(xiàn)，雖然絕大多數(shù)患者對(duì)雄激素阻斷療法初期均非常有效，但許多患者平均在1年后都進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗型前列腺癌。究其原因，可能與雄激素受體信號(hào)通路再激活有關(guān)，包括腎上腺分泌的雄激素、腫瘤內(nèi)分泌的雄激素、雄激素受體的構(gòu)型改變、甾醇類激素相關(guān)信號(hào)通路的效應(yīng)等。

醋酸阿比特龍，可抑制合成雄激素的關(guān)鍵酶細(xì)胞色素P-450c17，用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗型前列腺癌的治療。前期研究證實(shí)，無論前列腺癌患者之前是否接受過多西他賽化療，阿比特龍與強(qiáng)的松聯(lián)用，均可明顯延長(zhǎng)這些轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗型前列腺癌患者的總生存期。還有研究顯示，對(duì)那些高危局限性前列腺癌患者，采取阿比特龍+強(qiáng)的松聯(lián)合雄激素阻斷的新輔助治療，可降低腫瘤負(fù)荷，提示在那些新發(fā)轉(zhuǎn)移性激素敏感型前列腺癌患者出現(xiàn)去勢(shì)抵抗之前，抑制性腺外雄激素合成，對(duì)于控制腫瘤進(jìn)展具有潛在效應(yīng)。2017年7月27日新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志刊文[FIZAZI K，TRAN N，F(xiàn)EIN L，et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic，castration-sensitive prostate cancer[J].NEJM,2017，377(4):352-360]，評(píng)價(jià)了醋酸阿比特龍加強(qiáng)的松，同時(shí)聯(lián)合雄激素阻斷治療對(duì)于新發(fā)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感型前列腺癌患者的療效。該文是一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，涵蓋34個(gè)國(guó)家的235家單位，包括歐洲、亞太地區(qū)、拉美以及加拿大。將1 199例前列腺癌患者隨機(jī)分為阿比特龍組(雄激素阻斷治療+阿比特龍1 000 mg，1次/d+強(qiáng)的松5 mg，1次/日)或安慰劑組(雄激素阻斷治療+雙安慰劑)。研究的兩個(gè)主要觀察終點(diǎn)為總生存期以及影像學(xué)無進(jìn)展生存期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在研究中期考評(píng)點(diǎn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，隨訪中位時(shí)間為30.4月，阿比特龍組患者的中位總生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于安慰劑對(duì)照組(未達(dá)到vs.34.7月，死亡風(fēng)險(xiǎn)比=0.62，95%CI=0.51～0.76，P<0.001)。阿比特龍組患者的中位影像學(xué)無進(jìn)展生存期為33.0月，安慰劑組患者的中位影像學(xué)無進(jìn)展生存期為14.8月(疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比=0.47；95%CI=0.39～0.55，P<0.001)。其他顯著優(yōu)良的次要觀察終點(diǎn)也見于阿比特龍組，包括疼痛進(jìn)展時(shí)間、前列腺癌后續(xù)治療啟動(dòng)時(shí)間、化療啟動(dòng)時(shí)間、前列腺特異性抗原進(jìn)展時(shí)間(上述指標(biāo)的P值均<0.001)，下一次癥狀性骨相關(guān)事件發(fā)生時(shí)間(P=0.009)。上述結(jié)果被獨(dú)立數(shù)據(jù)分析及安全監(jiān)管委員會(huì)一致建議推薦揭盲該臨床試驗(yàn)結(jié)果，并讓安慰劑患者同時(shí)接受阿比特龍治療。但研究發(fā)現(xiàn)，3級(jí)高血壓以及低血鉀的發(fā)生率在阿比特龍組明顯較高。研究認(rèn)為，醋酸阿比特龍+強(qiáng)的松聯(lián)合雄激素阻斷治療可顯著提升新發(fā)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感型前列腺癌患者的總生存期及影像無進(jìn)展生存期(楊森研究及發(fā)展委員會(huì)資助，ClinicalTrials.gov編號(hào)：NCT01715285)。

點(diǎn)評(píng)：轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感型前列腺癌患者長(zhǎng)期以來一直采取傳統(tǒng)的雄激素阻斷治療方案，雖然絕大多數(shù)患者在治療初期都非常有效，但很多患者會(huì)很快進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗型前列腺癌。本文報(bào)道了將雄激素阻斷療法聯(lián)合阿比特龍及強(qiáng)的松用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感型前列腺癌患者的多中心、前瞻性、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)。結(jié)果證實(shí)，阿比特龍組患者影像學(xué)無進(jìn)展生存期以及總生存期均顯著長(zhǎng)于安慰劑對(duì)照組；患者的疼痛進(jìn)展時(shí)間、前列腺癌后續(xù)治療啟動(dòng)時(shí)間、化療啟動(dòng)時(shí)間、前列腺特異性抗原進(jìn)展時(shí)間均明顯優(yōu)于安慰劑對(duì)照組。因此，本文提示對(duì)那些新發(fā)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感型前列腺癌患者建議在采取傳統(tǒng)雄激素阻斷治療的基礎(chǔ)上，加用阿比特龍及強(qiáng)的松治療，使患者獲得最大程度的治療受益。