丁建明，江 浩，汪庚明

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生部，安徽 蚌埠 233030； 2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科，安徽 蚌埠 233030)

膠質(zhì)瘤為神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，以高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率及高死亡率為主要特點(diǎn)[1]，是一種嚴(yán)重危害患者生存質(zhì)量的顱內(nèi)腫瘤。復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤即原發(fā)腫瘤經(jīng)手術(shù)、放化療等綜合治療后再次復(fù)發(fā)，相關(guān)研究報(bào)道顯示，即便經(jīng)過規(guī)范的綜合治療，術(shù)后6個(gè)月的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)36.7%[2]，且80%以上的高級別膠質(zhì)瘤會(huì)在完成初始治療后的1年內(nèi)復(fù)發(fā)[3]。對于膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的患者，當(dāng)前仍無較為理想的治療手段。本文對其影像診斷及放射治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期尋找復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤較適合的診療方法。

1 影像診斷

1.1 常規(guī)MRI 膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)在常規(guī)影像學(xué)上的表現(xiàn)：術(shù)后殘留灶較前顯著增大，原手術(shù)區(qū)或遠(yuǎn)端手術(shù)區(qū)出現(xiàn)相同性質(zhì)的新腫瘤病灶，且病灶局部出現(xiàn)不同程度的腦水腫和占位效應(yīng)。然而，并非所有患者都表現(xiàn)得如此典型，單憑上述影像學(xué)特點(diǎn)診斷膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)，臨床上常存在局限性，且綜合治療后的患者由于術(shù)后纖維增生、瘢痕、放射性水腫反應(yīng)、放射性腦壞死或者低級別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)不強(qiáng)化等諸多因素的存在，誤診和漏診屢見不鮮。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，新興的影像學(xué)檢查方法層出不窮，給上述難題的解決帶來契機(jī)。

1.2 彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI) DWI是一種可以直接在活體組織上檢測水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)與成像的影像學(xué)方法，通過DWI可以間接了解機(jī)體微觀結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)的變化。當(dāng)DWI圖像呈現(xiàn)出低信號時(shí)，表明水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，其定量分析圖顯示表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coeffecient，ADC)值增大，而當(dāng)ADC值減小則反映出水分子擴(kuò)散受限。在腫瘤組織中，細(xì)胞的密度會(huì)隨著細(xì)胞排列的緊密程度增大，細(xì)胞間隙也會(huì)相對減小，細(xì)胞內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)則愈發(fā)受到限制，因此低級別膠質(zhì)瘤的DWI表現(xiàn)為相對較低信號，ADC值相對較高，而高級別膠質(zhì)瘤的DWI則呈現(xiàn)出高信號，ADC值則相對較低[4]。當(dāng)組織發(fā)生放射性損傷時(shí)，受損細(xì)胞液化甚至壞死，使細(xì)胞密度較正常組織降低，細(xì)胞間隙相對增大，水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，表現(xiàn)出較高的ADC值。而在腫瘤復(fù)發(fā)的情況下，組織細(xì)胞密度增高，細(xì)胞外間隙縮小，水分子運(yùn)動(dòng)受限，表現(xiàn)出較低ADC值[2]。Zeng等[5]的研究結(jié)果表明，膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組較非復(fù)發(fā)組ADC值低；Asao等[6]的研究結(jié)果顯示復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤組的ADC值低于放射性腦損傷組。

1.3 磁共振灌注成像(perfusion weighted imaging，PWI) PWI是反映機(jī)體血流灌注和微血管分布情況的一種功能性成像方法，可提供具有高時(shí)間分辨力和空間分辨力的組織血流動(dòng)力學(xué)信息[7]。腫瘤細(xì)胞具有生長及新陳代謝快的特點(diǎn)，這一特點(diǎn)也使得組織細(xì)胞局部處于低氧、低糖狀態(tài)，從而導(dǎo)致血管的異常性增生，因而新生血管的豐富程度可間接反映出腫瘤的良惡性程度及治療后復(fù)發(fā)與否。通對PWI圖像的數(shù)據(jù)化處理，我們可以繪制出時(shí)間-信號強(qiáng)度變化曲線，進(jìn)而計(jì)算出相對腦血流量(relative cerebral blood flow，rCBF)、相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)、相對平均通過時(shí)間(relative mean transit time，rMTT)及灌注曲線等多種相關(guān)參數(shù)。這些參數(shù)可以幫助我們量化上述血管狀態(tài)，從而用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的診斷及鑒別診斷。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，rCBV<1時(shí)提示未復(fù)發(fā)，>2則考慮復(fù)發(fā)可能性較大，在1～2之間為兩者都有可能[8]。洪順明等[9]的一篇薈萃分析也表明通過磁共振灌注成像獲得病變平均相對腦血容量(rCBVmean)對于膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射損傷的鑒別具有較高的準(zhǔn)確性。

1.4 磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS) MRS是一種可無創(chuàng)性觀察活體組織代謝及生化變化的技術(shù)。MRS應(yīng)用化學(xué)位移現(xiàn)象來區(qū)分不同的化合物，并用較為直觀的MRS譜線反映出代謝物的相對含量。當(dāng)前，氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)的應(yīng)用最為廣泛，它可反映多種代謝物質(zhì)的濃度，包括N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)、肌酸(Cr)、乳酸(Lac)及脂質(zhì)(Lip)等，而這些代謝物質(zhì)在神經(jīng)生物學(xué)上起著重要作用[10]。腫瘤細(xì)胞生長較快，代謝較為旺盛，MRS上表現(xiàn)出Cho峰升高，Lac峰升高，NAA峰減低；放射治療可引起局部腦組織細(xì)胞的異常性增生和肥大，且有激活小膠質(zhì)細(xì)胞的可能，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜代謝活躍，表現(xiàn)出Cho峰升高。在復(fù)發(fā)病灶強(qiáng)化區(qū)，腫瘤的NAA/Cr比值顯著低于放射性損傷，而Cho/Cr、Cho/NAA比值又顯著高于放射性腦損傷[11]。Weybright等[12]研究分析了29例復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤和放射性腦損傷患者，結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的Cho/Cr、Cho/NAA比值明顯高于放射性腦損傷及正常組織，Cho顯著升高，NAA顯著降低，且當(dāng)Cho/Cr>2和(或)Cho/NAA>2.5時(shí)提示腫瘤復(fù)發(fā)可能較大。相關(guān)研究也表明，Cho/Cr、Cho/NAA的比值可用以評價(jià)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷，在鑒別診斷中起到重要作用[13]。一項(xiàng)455例患者入組的薈萃分析系統(tǒng)地評價(jià)了MRS在鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)及放射性損傷中的作用，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示出MRS具有一定優(yōu)越性，并推薦其與其他影像技術(shù)相結(jié)合應(yīng)用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的診斷[14]。

1.5 正電子發(fā)射體層攝影(positron emission tomography，PET) PET應(yīng)用釋放正電子的核素(18F、11C等)為標(biāo)識物，通過檢測這些核素在體內(nèi)的分布，再經(jīng)計(jì)算機(jī)輔助成像，早期發(fā)現(xiàn)代謝異常，從分子水平進(jìn)行疾病診斷，可以協(xié)助臨床上早期發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤及其術(shù)后殘留或者復(fù)發(fā)。臨床上曾應(yīng)用氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG) 進(jìn)行病變部位腦組織顯影，但效果并不理想。近年來研究及報(bào)道較多的11C-MET更多是對腫瘤細(xì)胞氨基酸以及血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)活性高低的反映，并從中了解蛋白質(zhì)合成能力，惡性腫瘤合成蛋白質(zhì)的能力明顯強(qiáng)于正常腦組織，故11C-MET-PET檢查用于鑒別膠質(zhì)瘤和非腫瘤性病變準(zhǔn)確性大大提高[15]。Sun等[16]研究報(bào)道了多例幕下Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤患者，結(jié)果顯示對于MRI及18F-PET/CT成像效果不佳的患者，11C-MET-PET/CT對于放射性損傷的檢出率可提高約15%，診斷特異度和靈敏度均可提高超過5%。Sharma等[17]研究了18F-FDG、11C-MET-PET/CT在診斷復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤中的作用，共64例不同級別的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者入組，結(jié)果顯示，兩者在診斷復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)瘤中均表現(xiàn)出了良好的準(zhǔn)確性，而對于復(fù)發(fā)低級別膠質(zhì)瘤，11C-MET明顯優(yōu)于18F-FDG。

2 放射治療

放射治療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的程序性死亡，并通過輻射直接殺死腫瘤細(xì)胞，從而破壞腫瘤組織，達(dá)到用放射線協(xié)助治療或治愈疾病目的。雖然目前再程放療作為復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療方法并未得到廣泛認(rèn)可，但已有越來越多學(xué)者認(rèn)同，除部分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格病情評估后慎行放射治療外，多數(shù)患者應(yīng)當(dāng)考慮繼續(xù)行放射治療。以往的放療設(shè)備、技術(shù)等較差，放療后部分患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的放射不良反應(yīng)，從而嚴(yán)重降低患者的生存質(zhì)量。而隨著科技的進(jìn)步和廣大放療科同仁們的共同努力，放療設(shè)備、技術(shù)日新月異，大大降低了放射不良反應(yīng)，提高了放射治療效果。

2.1 適形調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT) IMRT是近年來放射治療逐漸發(fā)展壯大的先進(jìn)手段，是高精確適形放療技術(shù)的代表之一。它通過調(diào)節(jié)放射線劑量率使“感興趣”靶區(qū)和其鄰近器官接受不同劑量照射，在最大程度提高腫瘤照射劑量的同時(shí)，也最大限度地保護(hù)腫瘤周圍的重要器官組織，相較傳統(tǒng)放療技術(shù)而言更加符合腫瘤放射治療原則。王權(quán)等[18]和汪洋等[19]分別分析了25例和19例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者用IMRT再程放療的效果，結(jié)果均示IMRT再程放療對復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者安全、有效。楊森等[20]研究報(bào)道了34例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者用IMRT再程放療后的生存質(zhì)量，結(jié)果表明在復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤的治療中，IMRT可明顯改善患者的身體狀況，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，從而有效提高生存質(zhì)量。Lee等[21]回顧性研究了36例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤經(jīng)IMRT再程放療的療效，提示其作為膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的補(bǔ)救性治療，可為多數(shù)患者帶來良好的生活質(zhì)量。

2.2 立體定向放射外科治療(SRS) SRS是放射治療的另一先進(jìn)形式，被稱為“不用開刀的手術(shù)”，能夠使腫瘤病灶得到高劑量照射的同時(shí)對周圍組織器官起到良好的保護(hù)作用，且治療時(shí)間大大縮短，定位十分精確，沒有重復(fù)擺位誤差。SRS很好地實(shí)現(xiàn)了靶體積外照射劑量下降銳利這一要求，既可提供高度腫瘤成型的放射劑量，又能最大程度減少對腦干、視交叉等重要組織的照射劑量，從而很好地提高治療效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。Cabrera 等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)15例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的前瞻性研究，入組患者全部經(jīng)SRS聯(lián)合貝伐單抗治療，結(jié)果顯示治療后1周腫瘤性滲出較前明顯減少，且持續(xù)減少。Larson等[23]搜集并分析了9篇伽馬刀治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示所有患者自診斷時(shí)中位生存時(shí)間為16.7～33.2個(gè)月，提出伽馬刀聯(lián)合手術(shù)等治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤有明顯的生存優(yōu)勢，推薦臨床應(yīng)用。張余飛等[24]對20例經(jīng)射波刀治療的復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示有較好的療效和較長的無進(jìn)展生存時(shí)間，且不良反應(yīng)無明顯增加。

2.3 近距離照射(間質(zhì)內(nèi)放療) 放射性核素用于膠質(zhì)瘤的間質(zhì)內(nèi)放療可追溯到20世紀(jì)80年代，隨著技術(shù)的進(jìn)步和臨床研究的開展，其對腦惡性膠質(zhì)瘤的治療效果正逐步得到認(rèn)同。125I粒子植入具有毒副作用小、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，且適宜作為永久性植入材料，是目前較常使用的間質(zhì)內(nèi)放療方式。Archavlis等[25]研究報(bào)道，近距離照射相比單獨(dú)手術(shù)或者化學(xué)治療，生存期優(yōu)勢明顯(37周vs 30周、26周)且并發(fā)癥較少。張廣健等[26]研究認(rèn)為，125I粒子永久種植治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤具有以下優(yōu)勢：(1)應(yīng)用精確的低劑量持續(xù)照射，可保證不同增殖周期腫瘤細(xì)胞的照射劑量，提高正常組織修復(fù)能力；(2)射線由腫瘤內(nèi)部發(fā)出，較常規(guī)經(jīng)顱外放療可明顯提高靶區(qū)劑量；(3)持續(xù)的低劑量的照射，可使乏氧的腫瘤細(xì)胞再氧合而增高其對放射性的敏感性；(4)根據(jù)“距離平方反比”定律，125I放射線在靶區(qū)外迅速衰減，既可確保腫瘤組織放射線的高劑量分布，又能很好地保護(hù)正常組織。目前，國內(nèi)外對于間質(zhì)內(nèi)放療的并發(fā)癥、遠(yuǎn)期效果及總劑量等仍存在爭議，但隨著設(shè)備的更新及大量臨床研究的開展，此項(xiàng)技術(shù)前景可觀。

2.4 放療與相關(guān)藥物的聯(lián)合應(yīng)用 替莫唑胺(TMZ)于1999年獲美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤，也是目前應(yīng)用最廣泛的化療藥物。TMZ為咪唑嗪類衍生物，易透過血腦屏障，可作用于腫瘤細(xì)胞分裂的各個(gè)時(shí)期，與放射治療聯(lián)合時(shí)，既可以利用其代謝產(chǎn)物的細(xì)胞毒性消滅腫瘤細(xì)胞，同時(shí)TMZ具有的放療增敏作用也可協(xié)助放射線與腫瘤“作戰(zhàn)”[27]。貝伐珠單抗(bevacizumab)是一種靶向作用于血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的單克隆抗體，可以抑制腫瘤血管生成，達(dá)到持續(xù)控制腫瘤的效果，2009年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)腫瘤臨床實(shí)踐指南推薦貝伐珠單抗用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療，可延長患者的生存時(shí)間。近年來，有關(guān)貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的臨床研究逐漸增多，國內(nèi)外不少學(xué)者報(bào)道顯示貝伐珠單抗聯(lián)合放療及TMZ治療復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤效果可觀，可延長患者生存時(shí)間，且毒性可耐受[28-29]?？上驳氖?，目前涉及膠質(zhì)瘤的相關(guān)靶向藥物均已完成Ⅱ期臨床研究，相信在不久的將來，我們能夠看到以解剖部位、分子標(biāo)記等個(gè)體化信息而量身定制的診療方案。

3 展 望

膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)是當(dāng)今神經(jīng)外科及腫瘤多學(xué)科治療的難點(diǎn)，手術(shù)切除輔以放化療等的綜合治療仍是目前主要的治療模式。盡管隨著診療設(shè)備、技術(shù)的不斷更新和進(jìn)步，患者的生活質(zhì)量及生存期已較從前明顯改善和延長，但是治療效果依舊不盡如人意。如何延長腫瘤復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間，提高患者的生存期，仍是廣大醫(yī)學(xué)同仁努力奮斗的方向，任重道遠(yuǎn)。但隨著多模態(tài)診斷技術(shù)的不斷研究更新，我們能夠?qū)崿F(xiàn)通過無創(chuàng)手段評估療效及監(jiān)測復(fù)發(fā)，準(zhǔn)確預(yù)測治療及預(yù)后；隨著放射治療設(shè)備的不斷進(jìn)步、放射治療計(jì)劃的日趨完善以及與相關(guān)藥物聯(lián)合應(yīng)用方案的逐漸成熟，我們能夠不斷提高膠質(zhì)瘤的治療水平，實(shí)現(xiàn)治愈的終極目標(biāo)。

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