孫越鵬，楊季，蘇杏麗，耿磊，李長(zhǎng)福

（天津生物工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院，天津 300000）

1 經(jīng)典耐藥機(jī)制

1.1 P-糖蛋白 P-糖蛋白于1976年發(fā)現(xiàn)，其屬于MDR基因家族中國(guó)的一員，在其中編碼為P-gp，其主要優(yōu)點(diǎn)是沒(méi)有親水性，眾多的腫瘤治療藥物不存在疏水性，因此，在長(zhǎng)期的使用的過(guò)程中，藥物的排出增多，而吸收量逐漸減少，抗藥性逐漸增強(qiáng)[1]。而P-糖蛋由于其特殊的結(jié)構(gòu)和分子量。其包含了多達(dá)1,280個(gè)氨基酸，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)也極為復(fù)雜，因此，P-糖蛋白較為穩(wěn)定，多個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)共同建立了具有疏水性且柔韌性較好的網(wǎng)狀空間，這樣就像一個(gè)藥物漏斗一樣，可使藥物不流失，加強(qiáng)藥物的吸收。根據(jù)對(duì)其分析發(fā)現(xiàn)，P-糖蛋白還具有ATP酶活性，它可以將與ATP結(jié)合的產(chǎn)物水解，水解后產(chǎn)生的能量可產(chǎn)生轉(zhuǎn)運(yùn)底物的功能，并將其運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外，細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度降低，因此，作用在靶細(xì)胞核上的藥物濃度也會(huì)隨之降低，這時(shí)就會(huì)產(chǎn)生多藥耐藥性，在生活中，抗腫瘤藥物眾多，如植物堿、紫杉烷等都是效果理想的抗腫瘤藥物，但是大多數(shù)種類抗腫瘤藥物存在較為明顯的P-糖蛋白高表達(dá)[2]。因此，容易使得這些藥物的治療效果逐漸降低，至消失，經(jīng)過(guò)大量數(shù)據(jù)表明，當(dāng)P-糖蛋白高表達(dá)時(shí)，腫瘤預(yù)后不良便會(huì)隨后體現(xiàn)出來(lái)，所以，可以將P-糖蛋白的表達(dá)程度作為預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)。但是，就此結(jié)論，并不能將P-糖蛋白（P-gp）判定為異常蛋白，在人體的組織中，腎、空腸、肝、胎盤及腦部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中，P-gp都具有高水平的表達(dá)，是因?yàn)镻-gp能夠保證人體在攝入食物時(shí)，食物中的毒性成分不留于人體內(nèi)，將毒素通過(guò)外分泌的方式輸入到人體的排泄系統(tǒng)。同時(shí)，并不是所有腫瘤中P-gp的表達(dá)水平都是一致的或者相差不大，腫瘤的來(lái)源不同，表達(dá)水平也會(huì)不同。具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的非小細(xì)胞癌癥的P-gp表達(dá)水平較高，比如：較為常見(jiàn)的有腎上腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肝細(xì)胞癌等，他們都有共同的特點(diǎn)：原發(fā)耐藥，臨床上在治療時(shí)效果不佳。像乳腺癌、卵巢癌等就屬于P-gp中度表達(dá)的腫瘤，其具有剛開(kāi)始治療效果明顯或者效果較好，但是隨著治療的推移，P-gp的表達(dá)水平呈現(xiàn)出增長(zhǎng)的趨勢(shì)，像兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病就會(huì)出現(xiàn)顯著增高的現(xiàn)象，最終表現(xiàn)出多藥耐藥性。還有一些P-gp低表達(dá)的腫瘤，如非小細(xì)胞癌、食道癌、胃癌等，都不容易檢測(cè)出，因此在臨床上不能用P-gp的表達(dá)水平為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)檢測(cè)。雖然此類腫瘤的P-gp表達(dá)水平非常低，治療時(shí)，經(jīng)常效果較好，但是仍然存在產(chǎn)生MDR的風(fēng)險(xiǎn)，在治療時(shí)需要相當(dāng)注意。

1.2 多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP） 多藥耐藥相關(guān)蛋白時(shí)一種多藥耐藥性的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，MRP主要位于細(xì)胞膜，在細(xì)胞質(zhì)和高爾基體中也會(huì)分布，其作用與P-gp多有相似之處，但是，二者還是存在差異。MRP不能直接運(yùn)轉(zhuǎn)治療藥物，其需要轉(zhuǎn)運(yùn)泵——谷胱甘肽的參與，其產(chǎn)物結(jié)合ATP將藥物排出，細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度降低，還能使細(xì)胞之內(nèi)的藥物集中分布在核周囊泡，呈房室分布。不能進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)起到相應(yīng)的作用，久而久之產(chǎn)生腫瘤耐藥。對(duì)一個(gè)正常人而言，MRP除了在支氣管上皮、心肌和巨噬三個(gè)部位的細(xì)胞呈現(xiàn)高水平表達(dá)外，在其余的部位均體現(xiàn)為低水平表達(dá)，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)轉(zhuǎn)需要MRP參與。而在腫瘤細(xì)胞中，MRP的表達(dá)水平則高低不一。如非小細(xì)胞肺癌、急性髓性白血病偶爾呈現(xiàn)出高表達(dá)，對(duì)于慢性淋巴細(xì)胞白血病則一般都會(huì)呈現(xiàn)出高表達(dá)，而在乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤等腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)為低表達(dá)[3]。在檢測(cè)時(shí)需要藥物進(jìn)行篩選，才能檢測(cè)出，且一般檢測(cè)出的位置多位于細(xì)胞膜上。

2 非經(jīng)典耐藥機(jī)制

非經(jīng)典耐藥機(jī)制包括凋亡途徑異常、拓?fù)洚悩?gòu)酶、蛋白激酶C和PI3K/AKT，凋亡途徑異常又包含了P53和Bcl-2一族。化學(xué)藥物治療中，大多數(shù)是通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞快速凋亡同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散而起到治療的作用，因此，藥物誘導(dǎo)是建立在細(xì)胞要經(jīng)過(guò)完整的生長(zhǎng)過(guò)程，最后使其凋亡，但是如果在此過(guò)程中腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)生長(zhǎng)異?；蛘叩蛲鰴C(jī)制增強(qiáng)，則非常容易產(chǎn)生藥物的耐藥性。常見(jiàn)的P53可以抑制癌基因，P53可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞快速凋亡，同時(shí)也可以抑制癌細(xì)胞的增值，但是在長(zhǎng)期的觀察中發(fā)現(xiàn)，一旦P53發(fā)生變異，則很容易失去誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，不再具有抑癌基因的作用，相反還能使腫瘤細(xì)胞的耐藥性增強(qiáng)，治療效果就會(huì)下降甚至喪失，同時(shí)，變異的p53可能會(huì)作用于多藥耐藥性啟動(dòng)子，使其激活，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥。其余多種非經(jīng)典耐藥機(jī)制的產(chǎn)生過(guò)程都較為復(fù)雜且產(chǎn)生機(jī)制途徑較多，因此，在臨床上，多種化學(xué)治療效果都不理想。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，腫瘤疾病在治療過(guò)程中治療效果不理想，腫瘤耐藥是直接原因，有經(jīng)典耐藥和非經(jīng)典耐藥，P-糖蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白都屬于經(jīng)典耐藥機(jī)制，而非經(jīng)典耐藥機(jī)制形成的原因眾多且復(fù)雜，設(shè)計(jì)的產(chǎn)生因素較多，因此，在研究腫瘤耐藥機(jī)制時(shí)，需要從多途徑、多環(huán)節(jié)、多層次及靶點(diǎn)上著手進(jìn)行，只有從根本上研究清楚腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制，才能逆轉(zhuǎn)當(dāng)下腫瘤治療效果差的局面。