牛草草，于鵬鑫，丁世彬，王宗立，余增麗

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.鄭州市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 鄭州 450000)

當(dāng)前，我國經(jīng)濟(jì)處于中高速增長，伴隨著能源消耗量和交通工具保有量的增加，空氣污染問題日益嚴(yán)峻。根據(jù)污染物在大氣中的存在狀態(tài)，可將其分為氣態(tài)污染物和大氣顆粒物，氣態(tài)污染物包括含硫化合物、含氮化合物、碳氧化合物、碳?xì)浠衔锖望u素化合物等；大氣顆粒物包括總懸浮顆粒物、可吸入顆粒物(inhalable particle，PM10)、細(xì)顆粒物(fine particulate matter，PM2.5)和超細(xì)顆粒物[1]。大量研究發(fā)現(xiàn)，空氣污染能增加呼吸系統(tǒng)疾病[2]、心腦血管系統(tǒng)疾病[3]和代謝綜合征[4]等的發(fā)病率和病死率。糖尿病是在遺傳因素和環(huán)境因素共同作用下，致使胰島素分泌不足和(或)其生物學(xué)作用受損，引起供能物質(zhì)代謝紊亂的一種代謝性疾病，臨床主要表現(xiàn)為多飲、多食、多尿和體質(zhì)量減輕等。近年來，全球糖尿病發(fā)病率逐年增高，我國的糖尿病發(fā)病人數(shù)也在逐年增加。當(dāng)前，我國成人糖尿病患病率為11.6%[5]。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境因素在糖尿病發(fā)病過程中起著重要作用，空氣污染是重要的“促發(fā)劑”[6-8]。基于此，本文就空氣污染對糖尿病發(fā)病的影響及可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 空氣污染與糖尿病的關(guān)系

為研究長期暴露于交通有關(guān)污染物與2型糖尿病發(fā)病的關(guān)系，ANDERSEN等[9]對51 818例志愿者進(jìn)行了平均9.7 a的隨訪，結(jié)果顯示，在長期暴露于交通有關(guān)污染物的人群中，生活方式健康、積極參加體育鍛煉及不吸煙人群的糖尿病發(fā)生率低于無此習(xí)慣的人群，且交通有關(guān)污染物可能為2型糖尿病的潛在危險(xiǎn)因素之一。為進(jìn)一步研究長期暴露于大氣顆粒物或交通有關(guān)污染物與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的密切程度，KRMER等[10]對1 775名54～55歲的婦女進(jìn)行長達(dá)16 a的隨訪調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大氣顆粒物或二氧化氮(nitrogen dioxide，NO2)的濃度每增加1個(gè)四分位數(shù)間距，人群糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加15%～42%。DIJKEMA等[11]對居住在荷蘭西弗里斯蘭地區(qū)50～75歲的8 018名老年人進(jìn)行了糖尿病橫斷面篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患病率高達(dá)8%，且NO2濃度升高至10 mg·m-3，2型糖尿病發(fā)病的比值比上升為1.39。PEARSON等[4]利用美國疾病預(yù)防控制中心和環(huán)境保護(hù)局的數(shù)據(jù)進(jìn)行多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，PM2.5暴露濃度每上升10 μg·m-3，2型糖尿病的相對發(fā)病率增加1%。這些研究結(jié)果均表明，長期接觸大氣顆粒物或交通相關(guān)空氣污染物會增加2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，BROOK等[12]研究表明，即使暴露在較低水平的PM2.5[(9.7±3.9)～(11.2±3.9)μg·m-3]，也能降低胰島素代謝的敏感性。最新研究顯示，長期生活在空氣污染較嚴(yán)重地區(qū)的拉丁裔兒童胰島素敏感性和胰島β細(xì)胞功能下降，該人群患肥胖和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)可能會更高，這是第1次在兒童群體中發(fā)現(xiàn)空氣污染與糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)[13]。國內(nèi)多位學(xué)者也有類似研究，WANG等[14]通過醫(yī)學(xué)圖書館(Pubmed)、醫(yī)學(xué)文摘資料庫(Embase)和科學(xué)網(wǎng)(Web of Science)檢索相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)，長期暴露在高濃度的空氣污染物與患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。SUN等[15]研究發(fā)現(xiàn)，北京空氣污染物濃度升高與2型糖尿病發(fā)病率呈正相關(guān)。CHEN等[16]進(jìn)行了1項(xiàng)基于人群的大樣本隨訪研究，結(jié)果表明，PM2.5年平均濃度升高至 10 μg·m-3，2型糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)度為1.11(95%可信區(qū)間：下限為1.02，上限為1.21)，支持了空氣污染是糖尿病危險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)?？傊?，越來越多的流行病學(xué)證據(jù)表明，空氣污染能增加或?qū)е绿悄虿〉陌l(fā)生，其發(fā)病機(jī)制可能是通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等介導(dǎo)胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和(或)胰島素敏感性下降，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。

2 空氣污染導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的可能機(jī)制

2.1炎癥反應(yīng)空氣污染物首先作用于肺臟，其被吸入后易沉積于細(xì)支氣管和肺泡組織。研究表明，機(jī)體暴露于空氣顆粒物可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素 (interleukin，IL)-8、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)和巨噬細(xì)胞炎性蛋白2(macrophage inflammatory protein 2，MIP2)等炎性因子和細(xì)胞因子[17]，增加血液中C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，從而介導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，使胰島素敏感性降低，出現(xiàn)外周組織利用葡萄糖受阻，增加了2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。WANG等[18]認(rèn)為，IR的原因之一是炎癥反應(yīng)，他們做的meta分析包含10項(xiàng)前瞻性研究，共 19 709 名參與者和4 480名病例，檢測到IL-6水平與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)存在顯著劑量-反應(yīng)關(guān)聯(lián)[相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)=1.31；95%可信區(qū)間：下限為1.17，上限為1.46)]；對于CRP，Meta分析涉及22個(gè)隊(duì)列研究，共有40 735名參與者和5 753個(gè)病例，結(jié)果顯示，CRP水平升高與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)(RR=1.26；95%可信區(qū)間：下限為1.16，下限為1.37)，提示升高的IL-6和CRP水平與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，同時(shí)也說明慢性炎癥是2型糖尿病發(fā)展的預(yù)測因子。一項(xiàng)關(guān)于短期霧霾暴露對健康人群機(jī)體炎癥反應(yīng)影響的研究發(fā)現(xiàn)，短期霧霾暴露能顯著增加受試者血清中炎癥標(biāo)志物超敏CRP水平，而橙汁干預(yù)(每天中午和晚上分別飲用橙汁200 mL)能明顯改善霧霾暴露引起的炎癥反應(yīng)[19]。不同來源的PM10對大鼠炎癥反應(yīng)影響的研究發(fā)現(xiàn)，分別來自揚(yáng)塵、香煙和烹調(diào)油煙中的PM10能增加大鼠支氣管肺泡灌洗液中白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量，肺組織中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)活性下降，丙二醛(malondialdehyde，MDA)和中性粒細(xì)胞趨化因子升高，表明上述來源的PM10均有增強(qiáng)嚙齒動物炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的作用[20]。哺乳動物的脂肪組織分為2種：白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)和棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)，前者的主要功能是儲存能量，后者的主要功能是氧化分解并供能。脂肪的內(nèi)分泌和代謝功能障礙在脂肪和能量穩(wěn)態(tài)失調(diào)中起關(guān)鍵作用[21]。XU等[22]研究了長期接觸環(huán)境PM2.5對嚙齒動物代謝功能障礙形成的影響，結(jié)果顯示，與對照組相比，暴露組小鼠葡萄糖耐量試驗(yàn)中，各時(shí)間點(diǎn)(30、60、90、120 min)血糖水平均升高，穩(wěn)態(tài)胰島素評價(jià)指數(shù)明顯升高，血清脂聯(lián)素和瘦素水平顯著下降，WAT中F4/80+巨噬細(xì)胞浸潤增加，肝臟、骨骼肌、WAT、BAT中蛋白激酶B磷酸化水平下降，表明長期PM2.5暴露可誘導(dǎo)嚙齒動物葡萄糖耐量受損和IR、內(nèi)臟脂肪組織炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪組織和器官能量代謝障礙，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病的發(fā)生。此外，過氧化物酶體增殖物激活受體(the peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)在調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、脂質(zhì)和葡萄糖代謝及炎癥方面發(fā)揮重要作用[23]。PPARγ和PPARα水平與代謝疾病進(jìn)展中的肝臟脂肪變性和糖原貯存呈負(fù)相關(guān)。C-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)是一種主要的炎性應(yīng)激介質(zhì)，可通過激活活性蛋白-1而促進(jìn)促炎細(xì)胞因子表達(dá)[24]。核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)也是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，在肝臟中，由信號誘導(dǎo)NF-κB抑制劑磷酸化和降解而觸發(fā)NF-κB的激活[25]。Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)是識別結(jié)構(gòu)保守分子的特定模式識別受體，可誘導(dǎo)NF-κB活化和促進(jìn)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生[26]。ZHENG等[27]通過動物和細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，暴露于PM2.5可通過激活c-JNK、NF-κB、TLR4信號通路介導(dǎo)炎癥應(yīng)答途徑，并抑制肝臟中PPARγ和PPARα的表達(dá)和胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1，IRS1)介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，提示暴露于PM2.5的小鼠可出現(xiàn)肝糖原貯存受損，葡萄糖耐量異常，脂質(zhì)代謝障礙和IR。PM2.5暴露可誘導(dǎo)內(nèi)臟脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤，進(jìn)一步的研究表明，脂肪組織巨噬細(xì)胞被高度激活，使促炎基因TNF-α、IL-6表達(dá)上調(diào)，抗炎基因IL-10、可選擇性巨噬細(xì)胞活化標(biāo)志物半乳糖-N-乙酰半乳糖胺-特異性凝集素表達(dá)下調(diào)[28]，提示PM2.5暴露可導(dǎo)致炎癥信號通路被激活。因而空氣污染暴露能介導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，引起葡萄糖耐量異常，脂肪代謝障礙，IR指數(shù)增加，使糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。鮮橙汁等富含黃酮類植物化學(xué)物和維生素C，具有抗炎作用，可緩解空氣污染介導(dǎo)的機(jī)體炎癥反應(yīng)。

2.2氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是指機(jī)體受到各種有害刺激時(shí)，自由基如活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)產(chǎn)生過多，超過機(jī)體正常的清除能力，打破氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)之間的平衡，從而引起組織器官氧化損傷。ROS包括超氧陰離子(·O2-)、羥自由基(·OH)和過氧化氫(hydrogen peroxide，H2O2)等；RNS包括一氧化氮(nitric oxide，NO)、NO2和過氧化亞硝酸鹽(ONOO-)等。機(jī)體抗自由基物質(zhì)的保護(hù)系統(tǒng)包括2類：一類是抗氧化酶系統(tǒng)，如：SOD、GSH-Px、內(nèi)源性抗氧化物(尿酸、谷胱甘肽、α-硫辛酸、輔酶Q等)；另一類是非酶促防御系統(tǒng)，如：維生素C和維生素E等[29]，它們對自由基清除、保護(hù)組織細(xì)胞具有重要作用。在某些不良因素作用下，體內(nèi)自由基產(chǎn)生增加或抗氧化能力下降，從而引起生物大分子氧化損傷，導(dǎo)致細(xì)胞變性甚至凋亡，進(jìn)而引起疾病發(fā)生。研究表明，暴露于環(huán)境PM2.5可誘導(dǎo)嚙齒動物組織細(xì)胞產(chǎn)生ROS，對介導(dǎo)體內(nèi)氧化損傷具有重要作用[22，27]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究表明，PM2.5主要通過線粒體電子傳遞鏈生成ROS，導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激發(fā)生[30]。胰島β細(xì)胞內(nèi)過氧化氫酶(catalase，CAT)、GSH-Px等抗氧化酶水平較低，抗氧化能力差，對ROS非常敏感。有報(bào)道稱，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙，ROS可直接造成β細(xì)胞損傷，特別是能破壞細(xì)胞內(nèi)的線粒體結(jié)構(gòu)[31]。ROS也可干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，間接抑制β細(xì)胞功能，如激活NF-κB信號通路，觸發(fā)β細(xì)胞炎癥反應(yīng)[27]；抑制胰十二指腸同源盒因子-1 mRNA表達(dá)，使胰島素合成與分泌減少[32]；活化JNK使IRS-1絲氨酸殘基(307位)發(fā)生磷酸化，減少胰島素刺激的酪氨酸磷酸化[33]；以及活化p38絲裂原活化蛋白激酶途徑和激活氨基己糖途徑等，這些通路的激活使胰島素信號傳導(dǎo)通路下游信號分子磷脂酰肌醇-3激酶活性下降，降低胰島素功能，進(jìn)而發(fā)生IR[34]。胡建榮等[35]研究了PM2.5對被動吸煙大鼠慢性氣道炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示，與正常對照組相比，單純被動吸煙組和PM2.5暴露組大鼠支氣管肺泡灌洗液中MDA水平顯著升高，總抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAOC)、GSH-Px和CAT水平顯著降低；與單純被動吸煙組比較，高劑量PM2.5暴露組大鼠支氣管肺泡灌洗液中MDA水平顯著升高，TAOC、GSH-Px和CAT水平顯著降低，提示被動吸煙和PM2.5短期暴露均可誘導(dǎo)大鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)。核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)是在氧化應(yīng)激造成組織損傷中起重要作用的氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子，Nrf2通路是當(dāng)前發(fā)現(xiàn)最為重要的內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激通路[36]。XU等[22]研究發(fā)現(xiàn)，長期PM2.5暴露可誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)SOD水平顯著增加，并導(dǎo)致BAT貯存庫中氧化應(yīng)激標(biāo)志物3-硝基酪氨酸高表達(dá)以及WAT和BAT中轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的表達(dá)增加，以上結(jié)果表明，長期PM2.5暴露可激活氧化應(yīng)激信號通路，誘導(dǎo)內(nèi)臟脂肪組織發(fā)生氧化應(yīng)激，干擾脂肪代謝。也有研究表明，PM2.5暴露(2個(gè)月)可引起B(yǎng)AT中ROS產(chǎn)生增加、WAT中解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)的表達(dá)降低以及BAT和WAT中線粒體數(shù)量顯著下降，引起B(yǎng)AT中抗氧化應(yīng)激和脂肪組織功能下降，進(jìn)而發(fā)生IR[37]。MENG等[38]研究了沙塵暴PM2.5對Wistar大鼠肺、心及肝組織氧化損傷的影響，實(shí)驗(yàn)組大鼠單次氣管內(nèi)灌注不同濃度(1.5、7.5、37.5 mg·kg-1)的PM2.5溶液，對照組大鼠氣管灌注生理鹽水，24 h后處死大鼠，觀察SOD、GSH和硫代巴比妥酸反應(yīng)物(thiobarbituric acid reactive substance，TBARS)的活性，結(jié)果顯示，包頭市和武威市的沙塵暴中PM2.5可引起大鼠肺、肝組織中SOD活性和GSH含量呈劑量依賴性降低，肺組織中TBARS含量呈劑量依賴性增加，提示氣管內(nèi)滴注PM2.5能誘導(dǎo)大鼠肺，心和肝臟不同程度的氧化損傷。然而，此研究發(fā)現(xiàn)，低濃度PM2.5灌注引起大鼠組織器官GSH含量升高，而高濃度PM2.5灌注則出現(xiàn)相反結(jié)果，出現(xiàn)雙相變化的原因尚需要進(jìn)一步的研究。

2.3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmicreticulumstress，ERS) ERS是指在多種生理生化或病理狀態(tài)下直接或間接中斷蛋白質(zhì)折疊過程，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊或錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核生物細(xì)胞中具有蛋白質(zhì)合成、折疊和分泌的一個(gè)精細(xì)的膜系統(tǒng)，也是Ca2+的主要儲存場所。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的動態(tài)平衡中發(fā)揮著重要作用，缺血缺氧、高血糖癥、Ca2+濃度異常等均可觸發(fā)ERS。面對應(yīng)激，細(xì)胞會啟動未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)，UPR一方面能高效清除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)，減少蛋白質(zhì)合成；另一方面可加強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生物合成能力，增加伴侶分子的合成[39]，從而重建平衡以達(dá)到緩解ERS和保護(hù)細(xì)胞的目的。但是，ERS持續(xù)時(shí)間過長和(或)強(qiáng)度過大，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的動態(tài)平衡不能被重建，此時(shí)UPR會激活凋亡信號通路，如C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)通路和肌醇需求激酶1(inositol requiring enzyme 1，IRE1)-JNK通路等。研究表明，激活UPR的信號通路分別為雙鏈RNA活化蛋白激酶PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase，PERK)信號通路、IRE1信號通路和活化轉(zhuǎn)錄因子6信號通路[40]。此外，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78，又稱作內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白(immunoglobulin heavy chain binding protein，BiP)，是UPR的中央調(diào)節(jié)器。胰島細(xì)胞的主要功能是分泌胰島素，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)很發(fā)達(dá)，因此，對ERS非常敏感。越來越多的證據(jù)表明，空氣污染介導(dǎo)的機(jī)體肝臟和胰腺細(xì)胞ERS可能是糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一[41]。MENDEZ等[42]將實(shí)驗(yàn)組小鼠暴露于平均濃度為94.4 μg·m-3的PM2.510個(gè)月，對照組小鼠暴露于過濾的潔凈空氣，蘇木精-伊紅染色結(jié)果顯示，與對照組小鼠相比，實(shí)驗(yàn)組小鼠WAT細(xì)胞浸潤增加，F(xiàn)4/80染色證實(shí)WAT浸潤的細(xì)胞是活化的巨噬細(xì)胞；免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組小鼠WAT中Bip表達(dá)增加，表明PM2.5暴露可引起WAT發(fā)生炎癥反應(yīng)和激活ERS，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在暴露PM2.5小鼠WAT內(nèi)，通過IRE1α介導(dǎo)2種不同的UPR信號傳導(dǎo)途徑，即未折疊或錯誤折疊蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解和mRNAs受調(diào)節(jié)IRE1依賴型降解。肺是氣態(tài)污染物進(jìn)入機(jī)體的首要靶器官，肝臟是化學(xué)物質(zhì)和脂質(zhì)代謝解毒的主要器官，暴露PM2.5可能靶向作用于肺和肝臟，活化巨噬細(xì)胞，激活ERS、UPR，刺激脂肪生成、脂質(zhì)沉積和脂肪細(xì)胞分化，進(jìn)而出現(xiàn)內(nèi)臟脂肪炎癥、IR、棕色脂肪線粒體脂肪改變和肝臟ERS，最終誘發(fā)糖尿病。為了明確PM2.5暴露介導(dǎo)的小鼠ERS信號通路，LAING等[43]研究在動物模型和細(xì)胞培養(yǎng)中PM2.5暴露對細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激信號通路的影響。將實(shí)驗(yàn)組雄性C57BL/6J小鼠暴露在濃縮的PM2.5環(huán)境(曝露室內(nèi)的平均濃度為74.6 g·m-3，每天暴露6 h，每周暴露5 d)10周，對照組小鼠暴露于過濾PM2.5的干凈空氣中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，暴露PM2.5可誘發(fā)小鼠肺和肝組織ERS和激活UPR。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境PM2.5暴露通過激活PERK，導(dǎo)致真核起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2α,eIF2α)磷酸化，進(jìn)而介導(dǎo)UPR，并誘導(dǎo)C/EBP同源轉(zhuǎn)錄因子CHOP/GADD153。C/EBP同源轉(zhuǎn)錄因子CHOP/GADD153是PERK/eIF2α介導(dǎo)的UPR途徑中的下游靶點(diǎn)之一[44]。此外，暴露于 PM2.5的小鼠肝臟和肺組織中CHOP的表達(dá)水平增加，表明ERS相關(guān)的細(xì)胞凋亡是通過PERK/eIF2α途徑激活UPR通路，導(dǎo)致促凋亡因子CHOP的表達(dá)增加誘導(dǎo)的。CHOP是重要的促凋亡因子，可上調(diào)凋亡基因Bax/Bak，下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡[45]?？傮w而言，空氣污染可介導(dǎo)ERS和UPR，進(jìn)一步誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡，引起胰島素分泌能力受損，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病發(fā)生。

3 小結(jié)

眾所周知，糖尿病是終生性疾病，一旦患病，會給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，從源頭控制糖尿病的發(fā)生發(fā)展，明確其危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。近年來，空氣污染日趨嚴(yán)重，空氣污染與糖尿病的關(guān)系也被眾多學(xué)者所關(guān)注?？諝馕廴究赡芡ㄟ^多種分子機(jī)制和信號通路以及交互作用對機(jī)體多組織、器官產(chǎn)生作用。因此，進(jìn)一步明確空氣污染對糖尿病的影響及其確切的發(fā)病機(jī)制具有重要意義，這有助于減輕空氣污染對人體的危害，降低與空氣污染有關(guān)的慢性疾病的發(fā)病率。