衛(wèi)珮如 白 楊 王繼德

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）是一種主要累及結(jié)腸和直腸的慢性非特異性腸道炎性疾病，與克羅恩病(Crohn′s disease,CD）一起統(tǒng)稱(chēng)為炎癥性腸病 (inflammatory bowel disease,IBD)。隨著疾病的發(fā)展，長(zhǎng)病程的UC患者癌變風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)而可發(fā)展為UC相關(guān)性結(jié)直腸癌 （UC-colorectal cancer,UC-CRC）。UC-CRC是長(zhǎng)病程UC患者最嚴(yán)重的的并發(fā)癥。而多數(shù)UC-CRC都是由炎癥-異型增生-癌變發(fā)展而來(lái)，因而識(shí)別高危人群，早期監(jiān)測(cè)和診斷有著極其重要的價(jià)值。目前，臨床上監(jiān)測(cè)主要依靠?jī)?nèi)鏡+病理活檢，而隨著技術(shù)的發(fā)展，新的內(nèi)鏡技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床；同時(shí)伴隨著分子生物學(xué)技術(shù)的創(chuàng)新和應(yīng)用，一些特異性的生物標(biāo)志物也被發(fā)現(xiàn)可用于早期UC-CRC的監(jiān)測(cè)。由于長(zhǎng)病程UC的癌變監(jiān)測(cè)在我國(guó)尚未普遍開(kāi)展，特就目前UC癌變監(jiān)測(cè)的現(xiàn)狀、內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)及生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

長(zhǎng)期隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，UC患者在疾病確診10年、20年、30年時(shí)的UC-CRC累積發(fā)病率為2%、8%、18%，明顯高于普通人群結(jié)直腸癌發(fā)病率[1]。2012年中國(guó)的研究顯示，我國(guó)的UC患者10年、20年、30年UC-CRC累積發(fā)病率分別為 1.15%、3.56%和14.36%[2]。2017年的一項(xiàng)meta分析表明，亞洲人群中UC患者在10年、20年、30年UC-CRC的累積發(fā)病率為0.02%、4.81%、13.91%，UC-CRC的患病率為0.85%，較西方人群低，但仍高于一般人群結(jié)直腸癌發(fā)病率[3]。

UC-CRC的病因主要是慢性炎癥的刺激和腸道微生態(tài)的變化[4]，經(jīng)炎癥-異型增生-癌變途徑發(fā)展，而散發(fā)性結(jié)直腸癌則是腺瘤-腺癌途徑。與UC-CRC相關(guān)的危險(xiǎn)因素主要有病程，病變范圍，疾病的嚴(yán)重程度和遺傳因素[1,5]。合并有原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis,PSC）的 UC患者具有最高的癌變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，UC-PSC患者癌變風(fēng)險(xiǎn)為21%，而僅有UC的癌變風(fēng)險(xiǎn)為4%[6]。

二、內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)

目前臨床監(jiān)測(cè)UC-CRC及其癌前病變（異型增生）主要通過(guò)內(nèi)鏡檢查和病理活檢，目前國(guó)際上已有許多專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì)（ECCO、NICE、BSG、ASGE、AGA 等） 對(duì) UC-CRC 的監(jiān)測(cè)制定了臨床指南，主要包括監(jiān)測(cè)應(yīng)在疾病緩解期進(jìn)行；應(yīng)在UC確診后8～10年開(kāi)始；如有合并PSC，應(yīng)在PSC確診后的每一年進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查等[7-10]。

既往認(rèn)為由于腸黏膜的反復(fù)炎癥和修復(fù)，UC患者異型增生在普通結(jié)腸鏡下較難發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)的方法是采用隨機(jī)活檢，每隔10 cm進(jìn)行4象限活檢，總數(shù)不少于33個(gè)，而這種方法受限于隨機(jī)取樣范圍只占全結(jié)腸的1%，容易漏診且效率較低。而隨著白光內(nèi)鏡及高分辨率內(nèi)鏡的發(fā)展，異型增生的檢出率較前明顯提高。一項(xiàng)回顧性研究表明，高分辨率內(nèi)鏡在發(fā)現(xiàn)IBD（包括UC）異型增生的數(shù)量是普通內(nèi)鏡的2.2倍[11]。內(nèi)鏡技術(shù)的迅速發(fā)展，極大地提高了我們識(shí)別UC癌前病變的能力?，F(xiàn)介紹以下幾項(xiàng)新技術(shù)的研究進(jìn)展。

1.色素內(nèi)鏡（Chromoendoscopy,CE）

色素內(nèi)鏡是通過(guò)噴灑染料將病變組織表面形態(tài)及邊界顯現(xiàn)出來(lái)，進(jìn)而使普通內(nèi)鏡難以觀(guān)察到的病變變得明顯。常用的染料有靛胭脂、亞甲藍(lán)等，在進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查時(shí)將染料按節(jié)段噴灑至結(jié)腸黏膜，進(jìn)而觀(guān)察病變。色素內(nèi)鏡在UC患者異型增生的診斷中有較為明顯的優(yōu)勢(shì)。有研究顯示，色素內(nèi)鏡對(duì)IBD異型增生的檢出率為普通白光內(nèi)鏡的1.8倍（95%CI，1.2-2.6）， 絕對(duì)檢出率增加 6%（95%CI： 3%-9%）[12]。一項(xiàng)納入6項(xiàng)研究的meta分析表明，色素內(nèi)鏡聯(lián)合靶向活檢與白光內(nèi)鏡聯(lián)合隨機(jī)活檢相比，在UC異型增生診斷效能方面是后者的8.9倍（95%CI：3.4-23.0），而漏診的可能性降低 93%（OR=0.07，95%CI：0.03-0.21）[13]。 另一項(xiàng) meta 分析表明，色素內(nèi)鏡與組織學(xué)診斷相比，在診斷異型增生方面的敏感度為83.3%，特異度為91.3%[14]。同時(shí)Carballal等的研究表明，即便在臨床試驗(yàn)之外的現(xiàn)實(shí)工作中，色素內(nèi)鏡對(duì)IBD（包括UC）異型增生的診斷仍?xún)?yōu)于白光內(nèi)鏡[15]。2015年美國(guó)炎癥性腸病不典型增生監(jiān)測(cè)與管理國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)（SCENIC）提出將高分辨率染色內(nèi)鏡作為篩查IBD相關(guān)性CRC和癌前病變的金標(biāo)準(zhǔn)[12]。目前多個(gè)指南都推薦色素內(nèi)鏡聯(lián)合靶向活檢作為UC異型增生內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)的主要手段，或者在白光內(nèi)鏡下采用隨機(jī)活檢 （每隔10 cm進(jìn)行4象限活檢）以及對(duì)肉眼可見(jiàn)病灶進(jìn)行靶向活檢[8-10]。

2.窄帶成像技術(shù)（Narrow band imaging,NBI）

NBI是一種新型內(nèi)鏡成像技術(shù)，是將順次方式的3個(gè)RGB光學(xué)濾光片根據(jù)分光特性進(jìn)行窄帶化處理，來(lái)提高內(nèi)鏡的觀(guān)察性能，特別是為了能被血紅蛋白更好的吸收，B濾光片采用415 nm的中心波長(zhǎng)，將較長(zhǎng)的波剔出，將光的照射深度限定于表層，從而提高表面細(xì)微構(gòu)造的對(duì)比度，可突顯黏膜微血管結(jié)構(gòu)，也稱(chēng)為“電子染色”內(nèi)鏡，可在內(nèi)鏡操作時(shí)實(shí)現(xiàn)一鍵切換，操作簡(jiǎn)便省時(shí)。在普通人群消化道腫瘤（食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌）的篩查中，其價(jià)值已得到證實(shí)。然而在UC患者癌變監(jiān)測(cè)中尚未證實(shí)優(yōu)于染色內(nèi)鏡[16-17]。近期一項(xiàng)多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[18]對(duì)比了NBI與色素內(nèi)鏡在UC患者癌變監(jiān)測(cè)中的作用，結(jié)果提示NBI與色素內(nèi)鏡對(duì)UC患者異型增生及癌變的檢出率無(wú)顯著差異，NBI組檢出率為21.5%，色素內(nèi)鏡組為 21.2%，OR=1.02（95%CI，0.44-2.35），而NBI組的平均操作時(shí)間縮短7 min，考慮到檢查時(shí)間以及患者的依從性，NBI有一定的優(yōu)勢(shì)。而另一項(xiàng)meta分析中，NBI分別與色素內(nèi)鏡、白光內(nèi)鏡對(duì)比均無(wú)差別[19]。

由于NBI的特點(diǎn)是突出強(qiáng)調(diào)異常微血管，而UC患者腸黏膜反復(fù)炎癥和修復(fù)，微血管常有較大改變，同時(shí)其顯示腺管細(xì)微形態(tài)的優(yōu)勢(shì)不明顯，而色素內(nèi)鏡則有利于顯示腺管微結(jié)構(gòu)，因此NBI較難以取代色素內(nèi)鏡。由于二者顯像原理不同，聯(lián)合應(yīng)用有一定的互補(bǔ)性。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)由錢(qián)家鳴教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的前瞻性研究中，聯(lián)合放大色素內(nèi)鏡及NBI對(duì)長(zhǎng)病程IBD患者進(jìn)行癌變篩查，對(duì)可疑病變實(shí)施靶向活檢或切除，以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估該方法對(duì)IBD的篩查效果。結(jié)果共納入IBD（UC 40例，CD 5例）患者 45例，其中 16例（17處病變）檢出異型增生或癌，靶向活檢的陽(yáng)性率為13.2%（17/129），NBI國(guó)際結(jié)直腸內(nèi)鏡（NICE）分型和工藤分型的檢出率分別為 81.3%（13/16）和 75.0%（12/16），二者聯(lián)合的檢出率為100%[20]。 所以，NBI聯(lián)合色素內(nèi)鏡能進(jìn)一步提高UC異型增生的檢出率。

3.全譜內(nèi)鏡（Full spectrum endoscopy,FUSE）

全譜內(nèi)鏡是一種新型的高分辨率內(nèi)鏡，可提供330°的視野，顯示在三重視頻監(jiān)視器上，實(shí)現(xiàn)了側(cè)壁，盲點(diǎn)和背后褶皺的可視化，并可與色素內(nèi)鏡兼容。在Leong等2017年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)交叉研究中[21]，52名IBD受試者（UC 29例，CD 23例）均進(jìn)行2次結(jié)腸鏡檢查，其中第1次進(jìn)鏡退鏡均使用白光，第2次進(jìn)鏡時(shí)使用白光，退鏡時(shí)使用色素內(nèi)鏡節(jié)段染色，每段染色處取隨機(jī)活檢兩處，結(jié)果顯示在16例受試者中發(fā)現(xiàn)28處不典型增生，其中8例先接受普通前視內(nèi)鏡，8例先接受FUSE，普通前視內(nèi)鏡漏檢率為71.4%，而FUSE漏檢率為25%（P=0.0001），且漏檢均在白光進(jìn)鏡時(shí)。結(jié)果表明，全譜內(nèi)鏡獲得的全景能明顯減少I(mǎi)BD異型增生的漏檢風(fēng)險(xiǎn)，但全譜內(nèi)鏡不能代替色素內(nèi)鏡，兩者是互補(bǔ)的。因此，結(jié)合色素內(nèi)鏡與全譜內(nèi)鏡將進(jìn)一步增加UC異型增生的檢出率，減少漏診。

三、生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)

UC-CRC與散發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制不同，可能主要與炎癥損傷有關(guān)。目前尚無(wú)較為確切的生物標(biāo)志物，研究的材料包括結(jié)腸組織、外周血、糞便和尿液，由于UC疾病本身的特點(diǎn)，主要仍是以結(jié)腸組織為材料，而糞便和尿液中目前尚未發(fā)現(xiàn)與UC-CRC或者異型增生相關(guān)的生物標(biāo)志物。研究分子主要包括DNA、DNA甲基化、RNA、MicroRNA、蛋白質(zhì)等。下面著重介紹幾種重要相關(guān)分子的研究進(jìn)展。

1.DNA

從純化結(jié)腸上皮中提取DNA進(jìn)行測(cè)定是篩選UC-CRC生物標(biāo)志物比較理想的方法，然而UC-CRC不同于散發(fā)性CRC，沒(méi)有標(biāo)志基因的缺失，目前的研究多集中于全基因組的不穩(wěn)定性，有研究表明染色體基因拷貝數(shù)的變化可能與UC-CRC的發(fā)生相關(guān)[22]。而全基因組測(cè)序的發(fā)展，幫助我們明確了一些突變基因與特定疾病間的關(guān)系。2016年Robles等報(bào)道通過(guò)全基因組測(cè)序的方法研究了IBD-CRC與散發(fā)性CRC不同的體細(xì)胞突變模式，結(jié)果顯示TP53是UC-CRC最常見(jiàn)的突變基因，而突變率與散發(fā)性CRC相似，而APC和KRAS基因的突變率明顯低于散發(fā)性CRC組，同時(shí)發(fā)現(xiàn)SOX9、EP300、NRG1和 IL16為 IBD-CRC的特異性突變基因[23]。最新的一項(xiàng)研究通過(guò)第二代測(cè)序技術(shù)，在18名高風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)病程UC患者中靶向檢測(cè)了409個(gè)基因，在275個(gè)基因上發(fā)現(xiàn)1 107個(gè)突變，除TP53和KRAS突變外，還有APC、ACVR2A、ARID1A、RAF1和MTOR的反復(fù)突變，同時(shí)鑒定出APC、FGFR3、FGFR2和PIK3CA為致癌驅(qū)動(dòng)突變[24]。

2.DNA甲基化

基因啟動(dòng)子甲基化可在基因轉(zhuǎn)錄中沉默基因，這在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用。目前有研究表明DNA甲基化與UC癌變相關(guān)，且部分基因甲基化可能同時(shí)存在于發(fā)生癌變患者的腫瘤組織、異型增生組織和正常黏膜組織中，可作為UC-CRC潛在的生物標(biāo)志物。在Issa等的一項(xiàng)研究中，UC高度異型增生和癌變組織中可檢測(cè)到ER、MYOD、p16和CSPG2基因的高甲基化，同時(shí)與對(duì)照組相比，進(jìn)展癌變組的正常腸黏膜組織中仍可檢測(cè)ER、MYOD和p16基因的高甲基化[25]。在另一項(xiàng)研究中，研究者通過(guò)PCR特異性的檢測(cè)基因的甲基化，發(fā)現(xiàn)約60%～80%的樣品中可檢測(cè)到腫瘤生長(zhǎng)基因FOXE1和SYNE1高甲基化，而對(duì)照組未檢測(cè)到[26]。另有研究發(fā)現(xiàn)基因EYA4的甲基化同時(shí)存在于UC-CRC患者的腫瘤組織和非腫瘤組織中，而在無(wú)腫瘤的UC患者的組織中不存在[27-28]。最近的一項(xiàng)研究表明，在UC癌變過(guò)程中，緊密連接蛋白BVES的表達(dá)降低是該基因啟動(dòng)子甲基化的結(jié)果，與對(duì)照組相比，UC-CRC患者的腫瘤組織和非腫瘤組織中均可檢測(cè)到BVES啟動(dòng)子的甲基化[29]。因此考慮DNA甲基化有作為UC-CRC的發(fā)生及發(fā)展的標(biāo)志物潛能，但仍需大樣本多中心的研究。

3.RNA

多項(xiàng)研究表明RNA同樣有作為UC-CRC生物標(biāo)志物潛能，并且一部分可通過(guò)其表達(dá)的蛋白進(jìn)一步驗(yàn)證。Colliver等通過(guò)微陣列來(lái)研究UC非異型增生、異型增生以及癌變組織基因表達(dá)的變化，明確了與異型增生及腫瘤相關(guān)的5個(gè)基因 ， 分 別 為 CCND1、SERPINB6、PAP、IL8 和 NOS2A[30]。Pekow 等 的 研 究 發(fā) 現(xiàn) 一 組 基 因 （ACSL1、BIRC3、CLC、CREM、ELTD1、FGG、S100A9、THBD 和 TPD52L1）隨著腫瘤進(jìn)展（對(duì)照-UC異型增生-UC癌變）逐漸上調(diào)，通過(guò)免疫組化進(jìn)一步驗(yàn)證，與正常對(duì)照和不伴有異型增生的UC患者相比，S100A9和REG1α在UC-CRC患者的腫瘤組織和非腫瘤組織中的表達(dá)量均增加[31]。

4.MicroRNA

MicroRNA（miRNA）是一類(lèi)長(zhǎng)約20～25個(gè)核苷酸的非編碼小分子RNA，可在轉(zhuǎn)錄后水平特異性的降解或抑制mRNA的翻譯來(lái)調(diào)控基因的表達(dá)，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等過(guò)程，既可以作為原癌基因，也可以作為抑癌基因。既往研究發(fā)現(xiàn)miRNA不僅與UC活動(dòng)性相關(guān)[32]，同時(shí)有多種miRNAs與UC癌變相關(guān)。Ludwig等2013年報(bào)道m(xù)iR-21在UC伴異型增生和活動(dòng)期表達(dá)明顯升高[33]。Olaru等在2011年和2013年分別報(bào)道了miR-31和miR-224在IBD（包括UC）癌變進(jìn)程中呈梯度升高[34-35]。Benderska等在2015年報(bào)道m(xù)iR-26b在UC-CRC腸黏膜表達(dá)較UC明顯升高[36]。另外一些miRNA失調(diào)可能與炎癥相關(guān)，因此可以用來(lái)鑒別UC癌變與散發(fā)性結(jié)直腸癌，如miR-26b在UC癌變組織中表達(dá)升高，而在散發(fā)性結(jié)直腸癌中表達(dá)降低[36]。同時(shí)，特定的miRNA甲基化也與UC-CRC相關(guān)，近期由Toiyama等發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，在UC患者中，伴有異型增生/UC-CRC 患者組織中 miR1、miR9、miR124、miR137、miR34b/c甲基化水平明顯增高，且直腸黏膜中miR137甲基化是UC-CRC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[37]。Patel等在2015年的研究報(bào)道，UC-CRC患者外周血中miR-375表達(dá)較UC活動(dòng)期明顯升高，且聯(lián)合多個(gè)miRNA的組合可進(jìn)一步區(qū)分UC-CRC與UC的不同活動(dòng)狀態(tài)，表明miRNAs同樣具有UC-CRC血液標(biāo)志物的潛能[38]。

5.P53蛋白

抑癌基因p53，位于17號(hào)染色體短臂[39]，通過(guò)編碼p53蛋白調(diào)控細(xì)胞周期，DNA的修復(fù)和細(xì)胞凋亡[40-41]。而p53基因常發(fā)生突變，突變型的p53在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)量高，可被免疫組化檢測(cè)到[42-43]。而由于p53突變已被證明發(fā)生在UC異型增生的早期[44]，且既往研究樣本量較小，其作為UC癌變的生物標(biāo)志物一直是有爭(zhēng)議的。而最新的一項(xiàng)有關(guān)p53表達(dá)的meta分析，共納入19項(xiàng)研究，分析p53在UC癌變組織、UC異型增生組織、UC組織和正常結(jié)腸組織中的表達(dá)，結(jié)果表明，UC癌變組中p53表達(dá)量明顯高于異型增生組，而異型增生組的p53表達(dá)高于UC組，UC組高于正常組織組[45]。同時(shí)有研究表明聯(lián)合p53與嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A）監(jiān)測(cè)UC高度異型增生（HGD）優(yōu)于單獨(dú)的p53，靈敏度為66.7%，特異度為80%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為72.7%，陰性預(yù)測(cè)值為75%[46]。另有van Schaik等通過(guò)免疫組化檢測(cè)p53和α-甲基?；o酶A消旋酶（AMACR）共表達(dá)，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)共表達(dá)的患者中有6/7例（86%）進(jìn)展為腫瘤，而無(wú)p53/AMACR共表達(dá)的患者中僅為4/15例（27%），P=0.02，該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)最早可在診斷異型增生前10-14月檢測(cè)出p53/AMACR共表達(dá)[47]。

四、小結(jié)和展望

綜上所述，潰瘍性結(jié)腸炎患者癌變風(fēng)險(xiǎn)較一般人群高，且隨著病程的延長(zhǎng)進(jìn)一步升高，因而識(shí)別高危因素，早期通過(guò)最佳的方法監(jiān)測(cè)，早診早治是至關(guān)重要的。近期的研究表明多數(shù)異型增生內(nèi)鏡下是可見(jiàn)的，因此色素內(nèi)鏡聯(lián)合靶向活檢仍是目前最重要的監(jiān)測(cè)方法，而隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，期待聯(lián)合多種方式或新技術(shù)，如放大色素內(nèi)鏡聯(lián)合NBI，色素內(nèi)鏡聯(lián)合全譜內(nèi)鏡等，進(jìn)一步優(yōu)化監(jiān)測(cè)方法，實(shí)現(xiàn)早診早治。同時(shí)，目前臨床尚無(wú)較確切的UC-CRC生物標(biāo)志物，隨著研究的深入，期待更多大樣本多中心的研究。而目前長(zhǎng)病程UC的癌變監(jiān)測(cè)在我國(guó)尚未普遍開(kāi)展，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少，但隨著IBD在我國(guó)發(fā)病率的上升，對(duì)長(zhǎng)病程UC患者進(jìn)行規(guī)范的隨訪(fǎng)和癌變監(jiān)測(cè)顯得尤為必要。

[1]Eaden JA,Abrams KR,Mayberry JF.The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis:a meta-analysis[J].Gut,2001,48(4):526-535.

[2]Gong W,Lv N,Wang B,et al.Risk of ulcerative colitis-associated colorectal cancer in China:a multi-center retrospective study[J].Dig Dis Sci,2012,57(2):503-507.

[3]Bopanna S,Ananthakrishnan AN,Kedia S,et al.Risk of colorectal cancer in Asian patients with ulcerative colitis:a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Gastroenterol Hepatol,2017,2(4):269-276.

[4]Grivennikov SI.Inflammation and colorectal cancer:colitis-associated neoplasia[J].Semin Immunopathol,2013,35(2):229-244.

[5]Beaugerie L,Itzkowitz SH.Cancers Complicating Inflammatory Bowel Disease[J].N Engl J Med,2015,373(2):195.

[6]Soetikno RM,Lin OS,Heidenreich PA,et al.Increased risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis:a meta-analysis[J].Gastrointest Endosc,2002,56(1):48-54.

[7]Shergill AK, Farraye FA. Toward a consensus on endoscopic surveillance of patients with colonic inflammatory bowel disease[J].Gastrointest Endosc Clin N Am,2014,24(3):469-481.

[8]Shergill AK,Lightdale JR,Bruining DH,et al.The role of endoscopy in inflammatory bowel disease[J].Gastrointest Endosc,2015,81(5):1101-1121.

[9]Magro F,Gionchetti P,Eliakim R,et al.Third European Evidencebased Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis.Part 1:Definitions,Diagnosis,Extra-intestinal Manifestations,Pregnancy,Cancer Surveillance,Surgery,and Ileo-anal Pouch Disorders[J].Journal of Crohn′s and Colitis,2017,11(6):649-670.

[10]Farraye FA,Odze RD,Eaden J,et al.AGA technical review on the diagnosis and management of colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease[J].Gastroenterology,2010,138(2):746-774,771-774,e12-e13.

[11]Subramanian V,Ramappa V,Telakis E,et al.Comparison of high definition with standard white light endoscopy for detection of dysplastic lesions during surveillance colonoscopy in patients with colonic inflammatory bowel disease[J].Inflamm Bowel Dis,2013,19(2):350-355.

[12]Laine L,Kaltenbach T,Barkun A,et al.SCENIC international consensus statement on surveillance and management of dysplasia in inflammatory bowel disease[J].Gastroenterology,2015,148(3):639-651.

[13]Soetikno R,Subramanian V,Kaltenbach T,et al.The detection of nonpolypoid(flat and depressed)colorectal neoplasms in patients with inflammatory bowel disease[J].Gastroenterology,2013,144(7):1349-1352,1351-1352.

[14]Wu L,Li P,Wu J,et al.The diagnostic accuracy of chromoendoscopy for dysplasia in ulcerative colitis: meta-analysis of six randomized controlled trials[J].Colorectal Dis,2012,14(4):416-420.

[15]Carballal S,Maisterra S,Lopez-Serrano A,et al.Real-life chromoendoscopy for neoplasia detection and characterisation in longstanding IBD[J].Gut,2018,67(1):70-78.

[16]Ignjatovic A,East JE,Subramanian V,et al.Narrow band imaging for detection of dysplasia in colitis:a randomized controlled trial[J].Am J Gastroenterol,2012,107(6):885-890.

[17]Pellise M,Lopez-Ceron M,Rodriguez D M C,et al.Narrow-band imaging as an alternative to chromoendoscopy for the detection of dysplasia in long-standing inflammatory bowel disease:a prospective,randomized,crossover study[J].Gastrointest Endosc,2011,74(4):840-848.

[18]Bisschops R,Bessissow T,Joseph JA,et al.Chromoendoscopy versus narrow band imaging in UC: a prospective randomised controlled trial[J].Gut,2017:2016-313213.[Epub ahead of print]

[19]Har-Noy O,Katz L,Avni T,et al.Chromoendoscopy,Narrow-Band Imaging or White Light Endoscopy for Neoplasia Detection in Inflammatory Bowel Diseases[J].Dig Dis Sci,2017,62(11):2982-2990.

[20]吳東,周煒?shù)?楊紅,等.放大色素內(nèi)鏡聯(lián)合窄帶成像對(duì)炎癥性腸病相關(guān)異型增生和結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值[J].中華消化內(nèi)鏡雜志,2017,34(3):163-168.

[21]Leong RW,Ooi M,Corte C,et al.Full-Spectrum Endoscopy Improves Surveillance for Dysplasia in Patients With Inflammatory Bowel Diseases[J].Gastroenterology,2017,152(6):1337-1344.

[22]Shivakumar BM,Rotti H,Vasudevan TG,et al.Copy number variations are progressively associated with the pathogenesis of colorectal cancer in ulcerative colitis[J].World J Gastroenterol,2015,21(2):616-622.

[23]Robles AI,Traverso G,Zhang M,et al.Whole-Exome Sequencing Analyses of Inflammatory Bowel Disease-Associated Colorectal Cancers[J].Gastroenterology,2016,150(4):931-943.

[24]Chakrabarty S,Varghese VK,Sahu P,et al.Targeted sequencingbased analyses of candidate gene variants in ulcerative colitis-associated colorectal neoplasia[J].Br J Cancer,2017,117(1):136-143.

[25]Issa JP,Ahuja N,Toyota M,et al.Accelerated age-related CpG island methylation in ulcerative colitis[J].Cancer Res,2001,61(9):3573-3577.

[26]Papadia C,Louwagie J,Del RP,et al.FOXE1 and SYNE1 genes hypermethylation panel as promising biomarker in colitis-associated colorectal neoplasia[J].Inflamm Bowel Dis,2014,20(2):271-277.

[27]Kisiel JB,Garrity-Park MM,Taylor WR,et al.Methylated eyes absent 4(EYA4)gene promotor in non-neoplastic mucosa of ulcerative colitis patients with colorectal cancer:evidence for a field effect[J].Inflamm Bowel Dis,2013,19(10):2079-2083.

[28]Osborn NK,Zou H,Molina JR,et al.Aberrant methylation of the eyes absent 4 gene in ulcerative colitis-associated dysplasia[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2006,4(2):212-218.

[29]Parang B,Kaz AM,Barrett CW,et al.BVES regulates c-Myc stability via PP2A and suppresses colitis-induced tumourigenesis[J].Gut,2017,66(5):852-862.

[30]Colliver DW,Crawford NP,Eichenberger MR,et al.Molecular profiling of ulcerative colitis-associated neoplastic progression[J].Exp Mol Pathol,2006,80(1):1-10.

[31]Pekow J,Dougherty U,Huang Y,et al.Gene signature distinguishes patients with chronic ulcerative colitis harboring remote neoplastic lesions[J].Inflamm Bowel Dis,2013,19(3):461-470.

[32]Coskun M,Bjerrum JT,Seidelin JB,et al.miR-20b,miR-98,miR-125b-1*,and let-7e*as new potential diagnostic biomarkers in ulcerative colitis[J].World J Gastroenterol,2013,19(27):4289-4299.

[33]Ludwig K,Fassan M,Mescoli C,et al.PDCD4/miR-21 dysregulation in inflammatory bowel disease-associated carcinogenesis[J].Virchows Arch,2013,462(1):57-63.

[34]Olaru AV,Selaru FM,Mori Y,et al.Dynamic changes in the expression of MicroRNA-31 during inflammatory bowel disease-associated neoplastic transformation[J].Inflamm Bowel Dis,2011,17(1):221-231.

[35]Olaru AV,Yamanaka S,Vazquez C,et al.MicroRNA-224 negatively regulates p21 expression during late neoplastic progression in inflammatory bowel disease[J].Inflamm Bowel Dis,2013,19(3):471-480.

[36]Benderska N,Dittrich AL,Knaup S,et al.miRNA-26b Overexpression in Ulcerative Colitis-associated Carcinogenesis[J].Inflamm Bowel Dis,2015,21(9):2039-2051.

[37]Toiyama Y,Okugawa Y,Tanaka K,et al.A Panel of Methylated Micro RNA Biomarkers for Identifying High-Risk Patients with Ulcerative Colitis-associated Colorectal Cancer[J].Gastroenterology,2017,153(6):1634-1646.

[38]Patel M,Verma A,Aslam I,et al.Novel plasma microRNA biomarkers for the identification of colitis-associated carcinoma[J].Lancet,2015,385(Suppl 1):S78.

[39]Mcbride OW,Merry D,Givol D.The gene for human p53 cellular tumor antigen is located on chromosome 17 short arm (17p13)[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1986,83(1):130-134.

[40]Soussi T.The p53 pathway and human cancer[J].Br J Surg,2005,92(11):1331-1332.

[41]Steele RJ,Thompson AM,Hall PA,et al.The p53 tumour suppressor gene[J].Br J Surg,1998,85(11):1460-1467.

[42]Davelaar AL,Calpe S,Lau L,et al.Aberrant TP53 detected by combining immunohis to chemistry and DNA-FISH improves Barrett′s esophagus progression prediction:a prospective follow-up study[J].Genes Chromosomes Cancer,2015,54(2):82-90.

[43]Hollstein M,Sidransky D,Vogelstein B,et al.p53 mutations in human cancers[J].Science,1991,253(5015):49-53.

[44]Brentnall TA,Crispin DA,Rabinovitch PS,et al.Mutations in the p53 gene:an early marker of neoplastic progression in ulcerative colitis[J].Gastroenterology,1994,107(2):369-378.

[45]Lu X,Yu Y,Tan S.p53 expression in patients with ulcerative colitis-associated with dysplasia and carcinoma:a systematic metaanalysis[J].BMC Gastroenterol,2017,17(1):111.

[46]Shigaki K,Mitomi H,Fujimori T,et al.Immunohis to chemical analysis of chromogranin A and p53 expressions in ulcerative colitis-associated neoplasia:neuroendocrine differentiation as an early event in the colitis-neoplasia sequence[J].Hum Pathol,2013,44(11):2393-2399.

[47]van Schaik FD,Oldenburg B,Offerhaus GJ,et al.Role of immunohis to chemical markers in predicting progression of dysplasia to advanced neoplasia in patients with ulcerative colitis[J].Inflamm Bowel Dis,2012,18(3):480-488.