王明月 勇 強

首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院綜合超聲科，北京 100029

動脈粥樣硬化是指以動脈內膜的結締組織、平滑肌細胞及炎細胞等積聚后形成以纖維炎性脂質斑塊作為主要特征的一種血管病，隨著疾病發(fā)展，動脈管壁不斷增厚、變硬而失去彈性，最終形成動脈管腔狹窄[1]。大量研究表明，頸動脈斑塊更易出現(xiàn)在頸動脈分叉及起始段，主要因為此處管腔血流速度緩慢，脂質及炎性物質易發(fā)生沉積，最終形成粥樣硬化斑塊[2]。

頸動脈粥樣硬化斑塊也是導致腦卒中的重要因素。腦卒中分為出血型腦卒中和缺血型腦卒中兩種類型，兩類腦卒中的發(fā)病數比值分別約為2∶8[3]，據流行病學統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，約30%腦卒中患者的病因是頸動脈粥樣硬化斑塊[4]，其嚴重程度與腦卒中的發(fā)生、發(fā)展有著密切聯(lián)系，其發(fā)生機制有兩方面：其一為頸動脈狹窄而導致狹窄遠端腦血流呈低灌注狀態(tài)，造成相應供血部位的腦組織發(fā)生缺血缺氧、壞死；其二為頸動脈易損斑塊不可預測地突發(fā)破裂，使得血小板激活，從而形成血栓導致腦組織急性缺血缺氧，引發(fā)腦梗死。且通過研究發(fā)現(xiàn)，引起腦卒中發(fā)生的決定性因素并不是頸動脈粥樣硬化斑塊引起的管腔狹窄，而是由于頸動脈易損斑塊的破裂[5-6]。易損斑塊具有以下特征：⑴脂質核心較大；⑵纖維帽較??；⑶炎性細胞浸潤；⑷新生血管生長；⑸斑塊內部出血，表面潰瘍。近幾年，勇強等[7]針對頸動脈斑塊的風險等級又將頸動脈斑塊分為低度風險斑塊、中度風險斑塊、高度風險斑塊和極高度風險斑塊，其中低度風險斑塊指斑塊厚度＜2 cm的均質低回聲斑塊、低回聲為主的混合回聲斑塊、均質高回聲斑塊及高回聲為主的混合回聲斑塊；中度風險斑塊是指斑塊厚度為2～3 mm的均質低回聲斑塊及低回聲為主的混合回聲斑塊；高度風險斑塊指斑塊厚度＞3 mm而長度＞15 mm的均質低回聲斑塊及低回聲為主的混合回聲斑塊、潰瘍斑塊、帶有脂質壞死核心的斑塊及有新生血管形成的斑塊；極高度風險斑塊是指水母型斑塊、活動潰瘍型斑塊、細小血栓型斑塊、粗大血栓型斑塊及纖維帽破裂型斑塊。隨著對腦卒中及頸動脈斑塊的了解日益增加，逐漸意識到頸動脈易損斑塊的突發(fā)破裂在腦卒中的發(fā)病中起著關鍵作用。

目前直接評價頸動脈粥樣硬化的方法包括：磁共振成像（MRI），多層螺旋CT成像（MS-CT），數字減影血管造影（digital subtraction angiography, DSA），超聲造影（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）、三維超聲等。而其他檢查頸動脈粥樣硬化及斑塊穩(wěn)定性的方法包括速度向量成像技術（velocity vector imaging, VVI）、剪切力測定等。目前，DSA被認為是評估頸動脈狹窄程度與閉塞的“金標準”，可以對介入治療的過程加以指導并評估預后情況；剪切力測定是二維灰階超聲的一個重要發(fā)展，它不僅可以通過觀察不同情況下的頸動脈血液動力學指標的改變，來預測頸動脈粥樣硬化疾病的發(fā)生及頸動脈斑塊破裂風險，同時還具有無放射性、無創(chuàng)性、操作簡單方便、重復性好及成像快捷等優(yōu)點，有望成為預測腦卒中發(fā)生的重要參考指標。

1 DSA

目前DSA被認為是評估頸動脈狹窄程度與閉塞的“金標準”[8]。其原理是經計算機處理，將受檢部位注入造影劑前后的血管造影圖像的數字信息相減，只留下單純血管影像的減影圖像。DSA具有清晰顯像、分辨率高的優(yōu)點。它能清晰顯示血管狹窄或閉塞的部位及程度、累及長度以及是否有分支、側支血管及末梢血管循環(huán)，并可顯示狹窄部位有無動脈瘤形成、是否合并其他動脈受累情況，同時它能動態(tài)觀察血管形態(tài)及血流動力學的變化，還可直接進行介入治療，有利于治療術式的選擇及預后評估。DSA診斷頸動脈狹窄的直接征象是局部管腔狹窄，嚴重者表現(xiàn)為血管閉塞。若多角度延時采集圖像時顯示閉塞的動脈管腔內有線樣征，即為假性動脈閉塞，這對血管內介入治療時導絲通過具有重要指導作用[9]。隨著三維重建成像（3D DSA）的臨床應用，部分學者認為測量血管的面積狹窄率比直徑狹窄率更能精確反映血管的狹窄程度[10]。3D DSA可多角度觀察血管及病變的空間位置關系及管腔內情況；同時還能準確測量病變血管的直徑、狹窄累及長度、狹窄部位橫截面積等。

但是DSA也有很多不足之處：⑴操作復雜、有輻射、價格昂貴；⑵不能完全顯示不規(guī)則或偏心性狹窄的狹窄程度；⑶DSA檢查時約有4%的患者有發(fā)生TIA的可能性，并可出現(xiàn)穿刺部位血腫、假性動脈瘤、夾層動脈瘤、動靜脈瘺等醫(yī)源性創(chuàng)傷；⑷術中可發(fā)生對比劑的不良反應；⑸高齡、肝腎功能不全者禁用。

2 磁共振血管造影

磁共振血管造影（magnetic resonance angiography,MRA）是一種安全、無輻射、無創(chuàng)、重復性好的血管成像技術，可以觀察頸動脈內血流方式和速度，并清晰顯示動脈血栓及斑塊，還可評價組織的微血管結構及功能狀態(tài)。目前很多學者應用MRI觀察頸動脈斑塊內新生血管情況，結果表明有癥狀的頸動脈斑塊患者與無癥狀的頸動脈斑塊患者相比，前者斑塊增強強度高，增強部位多位于斑塊肩部及中央。應用MRI進行組織學分析，結果表明斑塊的增強強度與斑塊內新生血管的密度、巨噬細胞的多少密切相關[15]。

然而MRA在成像方面也有一定的缺點，若頸動脈內血流緩慢或比較復雜，MRA往往會造成信號缺失，高估動脈狹窄程度。

3 MS-CT

MS-CT檢查是通過三維數據采集、重建獲得圖像，一次掃描能進行多種顯示重建，故該檢查可從不同角度、不同方向顯示頸動脈[16-17]，不僅能清晰地觀察頸動脈的血管形態(tài)變化、狹窄程度、閉塞情況等，還能準確的判定斑塊的性質及三維關系，具有掃描方便快捷、無創(chuàng)傷、圖像分辨率高等優(yōu)點[18]。近期研究表明頸動脈斑塊CT值的增加值（ΔHu）與斑塊內的纖維組織呈正相關，與斑塊的密度及其內部脂質壞死核心的大小呈負相關。斑塊內新生血管及炎性細胞越少，ΔHu越小[19]。

MS-CT的缺點是其具有一定的放射性，且對于造影劑過敏的患者禁用。當患者呼吸或動脈搏動幅度較大，斑塊嚴重鈣化時，都會影響圖像清晰程度。

4 CEUS

CEUS技術是利用造影劑產生的微氣泡作為血管示蹤劑，清晰顯示動脈斑塊的輪廓，提高動脈斑塊特別是潰瘍斑塊的檢出率[20]。因微氣泡只能在血管內流動，故CEUS很少出現(xiàn)假性充盈缺損及外溢偽像，彌補了彩色多普勒超聲的不足，更準確的反映了血管腔內的血流情況。除此之外，超聲造影對血流的檢測更敏感，可增強頸動脈血流信號，對頸內動脈重度狹窄或閉塞的患者做出更準確的診斷，為此類患者提供最佳治療時機[21]。勇強等[22]應用超聲造影診斷頸內動脈起始段閉塞1條（1/11）、重度狹窄10條（10/11）、頸內動脈狹窄以遠的頸動脈管腔通暢，而DSA卻診斷完全性閉塞患者4例（4/11）。原因可能為DSA造影劑可順利通過頸外動脈，致使病變的頸內動脈造影劑濃度不夠，造成假性閉塞的診斷。而CEUS對病變血管進行檢查時，會推注兩次造影劑，并延長造影劑顯影時間，確保造影劑濃度，因此，CEUS可以作為DSA檢查前無創(chuàng)性評估頸動脈狹窄程度及閉塞的一種重要的篩查手段。超聲造影對臨床治療也具有一定的指導作用，若兩次注入超聲造影劑后管腔內始終無充填，則認為動脈管腔閉塞，此類患者手術治療機會甚微，為減少全腦血管造影帶來的不良反應，通常不再行DSA檢查[23]。若超聲造影發(fā)現(xiàn)頸內動脈顱外段重度狹窄，未完全閉塞，則此類患者還可進行手術治療，通常需要DSA進一步檢查[24]。

超聲造影能清晰顯示動脈粥樣硬化斑塊內的新生血管情況，且造影劑從進入到消退的整個過程均可以完整記錄，實時動態(tài)，明顯提高了超聲診斷的準確性。應用定量分析軟件對頸動脈粥樣硬化斑塊造影后的時間-強度變化進行定量分析，得出斑塊顯影后的峰值強度、達峰時間、新生血管分布密度及增強強度等參數，為評價動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性提供了一項簡便、準確、無創(chuàng)性的檢查方法。近年來出現(xiàn)了一種較普通造影劑更為有效、敏感的新型靶向造影劑，該造影劑攜帶特異性抗體或配體，通過抗原-抗體作用，使斑塊表面特異性成像，進一步提高了診斷動脈斑塊新生血管準確性[25]。

然而，CEUS也存在一定的禁忌癥：⑴對六氟化硫造影劑過敏者禁用；⑵近期患有急性冠狀動脈綜合征患者禁用；⑶患有臨床不穩(wěn)定性缺血性心臟病患者禁用；⑷患有重度肺動脈高壓患者禁用；⑸孕婦及哺乳期患者禁用；⑹十八歲以下患者禁用。另外，在頸動脈超聲造影分析需要采集盡可能長時間的恒定靶目標圖像，患者呼吸幅度大、血管搏動幅度大等均不利于分析。

5 3DUS

三維超聲（three-dimensional ultrasound, 3DUS）是一種可視化、可量化的新的影像學技術，其基于二維超聲，又優(yōu)于二維超聲，三維超聲圖像重建后不僅清晰、直觀、立體感強，還能逼真地顯示斑塊的大小、形態(tài)、斑塊處異常血流及與周圍位置關系。在患者病情隨訪方面，3DUS可動態(tài)觀察斑塊的轉歸，評價動脈粥樣硬化和高血壓及手術的療效。該項檢查具有無放射性、無創(chuàng)性等優(yōu)點，有望成為評價頸動脈硬化及斑塊狀態(tài)的重要檢查方法，是醫(yī)學影像學的重點研究方向之一[26]。

6 VVI

VVI技術的基礎是二維斑點追蹤技術，通過跟蹤斑點信號的軌跡變化，以矢量方式顯示組織運動變化，來檢測組織的運動速度、應變及應變率。該技術可以精確的定位動脈管壁的不同位點，直觀地觀察動脈管壁的形態(tài)以及功能狀態(tài)。該技術具有較高的時間及空間分辨率，無聲束入射角度依賴性，是評價血管彈性的良好指標［27］。VVI技術還能從力學角度對動脈斑塊穩(wěn)定性進行定性、定量分析，來預測腦梗死的發(fā)生率［28-29]。該技術在應變模式下，分別獲取頸動脈短軸切面、無斑塊血管切面及有頸動脈粥樣硬化斑塊切面，測量上述切面的動脈內膜各位點最大切向應變（Smax）、最大運動速度（Vmax）、最大切向應變率（SR-max）的數值，以及長軸切面縱向應變、縱向應變率及縱向最大運動速度進行分析。結果顯示上述參數與血管壁的彈性直接相關，提示通過VVI觀察頸動脈管壁的形變能力可作為血管彈性變化的指標之一。汪奇等［30］研究結果也表明VVI技術可用于缺血性腦血管病患者頸動脈管壁運動研究，可作為預測腦梗死發(fā)病的新的相關指標。

7 剪切力測定

剪切力測定（WSS）中的剪切力是指血液對血管壁內皮細胞產生的摩擦力。根據Poiseuille定律，血管中血流剪切力τm=4μVp/ID（其中τm代表最大血流剪切力，μ代表血液黏滯度，Vp代表收縮末期峰值流速，ID代表舒張末期血管內徑）。目前檢測頸動脈斑塊剪切力的技術有動態(tài)向量血流V-FLOW技術，該技術采用了全新的域掃描技術（zonesonography technology, ZST+），基于平面波的發(fā)射與接收模式，通過多個偏轉角度，發(fā)射與接收數據，每一個角度的發(fā)射-接收數據，都會計算得到一個多普勒血流速度值。

7.1 正常人頸動脈的血流動力學特點

相對于動脈粥樣硬化患者來說，正常人的動脈壁血流動力學特點表現(xiàn)為高剪切力、低環(huán)周力[31-33]。Gnasso A等[31]研究指出正常人頸總動脈收縮峰期剪切力及平均剪切力與頸動脈內中膜厚度、患者年齡、身高體重指數及收縮壓等呈負相關。Carallo C等[32]研究正常人血流動力學改變后得到的結論與Gnasso A等的研究結果一致，同時他們還認為環(huán)周力與上述各指標呈正相關。故剪切力和環(huán)周力呈負相關。但經過多元回歸處理后，結果顯示剪切力和膽固醇與動脈內中膜厚度相關性較大，而環(huán)周力、身高體重指數及年齡與動脈內中膜厚度相關性則較小。

對于剪切力和環(huán)周力的正常值不同的學者有不同的觀點。Carallo C等[32]研究后認為平均剪切力約為（12.6±3.3）dyne/cm2，平均環(huán)周力約為（3.4±0.6）×104dyne/cm；然而Jiang Y等[34]研究認為平均剪切力約為（9.5±3.0）×104dyne/cm2，平均環(huán)周力約為（4.8±1.1）×104dyne/cm，可見不同的研究人員、不同的樣本以及人種對此會產生較大的差異。

7.2 動脈粥樣硬化患者的血流動力學特點

動脈粥樣硬化患者的血流動力學特點是剪切力減低而環(huán)周力升高[34-37]。低剪切力會使血液在血管中停留的時間延長，導致血小板、炎癥細胞、巨噬細胞等與管壁的接觸機會增大，同時增加動脈粥樣硬化顆粒的運輸，造成內皮分泌組織纖溶酶原激活劑t-PA的減少，從而影響內皮功能的代謝，增加動脈粥樣硬化的發(fā)病率[38-41]。另外剪切力還可以調節(jié)血小板生長因子及轉化生長因子、氮氧化物合成酶等，從而參與血管重構[42-47]，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生。

7.3 頸動脈血流剪切力與頸動脈粥樣硬化斑塊形成的關系

近些年，很多學者認可低血流剪切力假說，認為低剪切力可導致動脈IMT的增厚以及粥樣硬化斑塊的形成。劉冬梅等[48]選取78例被證實一側頸動脈分叉或頸內動脈起始有斑塊形成，但并未造成血管狹窄，另一側無斑塊形成的患者，其應用高頻線振彩色多普勒超聲探頭，在距頸動脈分叉2 cm處取頸動脈短軸測量舒張末期血管內徑（ID）及IMT，然后取長軸測量收縮末期峰值流速（Vp），取連續(xù)三個心動周期的平均值。在超聲檢查完2 h內測量其血液黏稠度。結果顯示斑塊側的平均血管ID高于無斑塊側；平均Vp及τm的均低于無斑塊側；有斑塊側IMT厚度高于無斑塊側，提示IMT厚度與血流剪切力呈負相關，此研究結果與低血流剪切力假說相符。

研究證實，低血流剪切力會使血液在管壁內的停留時間延長，使其內皮細胞呈多角形不規(guī)則排列，使脂蛋白等血液成分在血管壁的沉積增加，降低脂蛋白的清除率，從而影響內皮細胞的新陳代謝[49]。同時，一些致血管內皮損傷的因子，如血管緊張素轉換酶、血小板源性生長因子、炎癥介質、內皮素轉換酶等的分泌增加，而參與血管內皮保護的相關因子，如一氧化氮、一氧化氮合酶、前列環(huán)素合成酶等則相應減少[50-54]。以上這些因素均可促進細胞凋亡及動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。同時，近期研究表明血流剪切力還可以通過內皮細胞上的機械感受器分子，如受體酪氨酸激酶、合素家族分子、離子通道等，將機械刺激轉化為生化信號，而完成上述分子的轉化及信號通路的傳導，會影響到一系列轉錄因子，如促進轉錄激活蛋白-1的表達，從而調節(jié)血管重構，引起與動脈粥樣硬化相關的生物學效應[55-56]。

7.4 頸動脈血流剪切力與斑塊易損性的關系

低血流剪切力促進頸動脈斑塊的形成，而高血流剪切力則促進頸動脈斑塊的破裂，進而導致高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率和高復發(fā)率的腦卒中的發(fā)生。斑塊的破裂既與斑塊的組成成分相關，還與血流動力學及斑塊本身的受力情況密切相關。研究表明，動脈粥樣硬化斑塊的破裂好發(fā)于斑塊肩部，而肩部所受的剪切力也是最高的。Lovett JK等[57]研究表明斑塊破裂好發(fā)于動脈管腔最窄處的上游，而這些區(qū)域所受的剪切力最高。高剪切力會減少血小板源性生長因子的分泌，并抑制血管平滑肌細胞蛋白的合成，使細胞凋亡增加，血管內皮增殖減少，最終導致斑塊纖維帽變薄，斑塊破裂[58-59]。另外還有學者認為，斑塊破裂的比例也會隨著頸動脈狹窄程度的增加而增加。Binns RL等[60]應用橡膠管來模擬人體血管，結果表明，隨著狹窄程度的增加，斑塊破裂所需外力減小，而局部剪切力增大。同時，在血管管腔面積相似的條件下，偏心性重構的斑塊與向心性重構的斑塊表面所受的血管壁剪切力不同。Cheng G等[61]進一步研究認為偏心性重構的斑塊表面血流速度加快，所受剪切力增大，容易造成斑塊破裂，而向心性重構的斑塊相對來說更穩(wěn)定。

周巧蘭等[62]應用X-strain技術分析118名患者的頸動脈斑塊，研究顯示斑塊2個肩部的應變力＞斑塊頂部的應變力＞斑塊基底部的應變力，而斑塊2個肩部的應變方向相反。因斑塊受力情況及形態(tài)的不同，斑塊應變方向開始轉變的拐點數量往往多于一個；在以拐點為中心，向2個肩部移行的過程中，應變力逐漸遞增，當到達肩部時達到最大。潰瘍斑近心端肩部的應變力大于遠心端肩部的應變力，遠心端肩部的應變力大于頂部應變力，頂部應變力大于基底部的應變力。該結果提示斑塊的肩部和頂部與斑塊的基底部相比，更易破裂。該結果與Richardson PD等[63]證實的斑塊破裂63%發(fā)生在肩部，37%在纖維帽中部的結果相符。其原因可能是因為在斑塊的近心端，隨著斑塊的厚度逐漸增大，血流的剪切力沿斑塊向上行進時的能量及斑塊產生的形變均遞減，而在斑塊的遠心端，隨著斑塊的厚度逐漸減小，血流的剪切力沿斑塊向下行進時的能量及斑塊產生的形變均遞增，到肩部時達到最大[62]。故血流剪切力越高，斑塊所產生的形變越大，而更容易破裂，除此之外，高剪切力區(qū)域的基質金屬蛋白酶表達和膠原降解增加，也導致斑塊更易破裂，即高血流剪切力與斑塊破裂呈正相關。

7.5 影響頸動脈粥樣硬化斑塊形成及易損性的其他作用力

影響頸動脈粥樣硬化斑塊的形成及破裂的因素眾多，除了與斑塊內部新生血管的多少、炎癥反應的程度及剪切力相關外，還與其他作用力密切相關，例如血管環(huán)周力和動脈緊張度等。

呂偉等[64]的研究表明腦梗死患者的各項指標中與剪切力呈正相關的有高密度脂蛋白；與剪切力呈負相關的有吸煙、身高體重指數、收縮壓、舒張壓、血糖；與環(huán)周力呈正相關的有吸煙、身高體重指數、收縮壓、舒張壓、血糖、膽固醇；與環(huán)周力呈負相關的有高密度脂蛋白、低密度脂蛋。在動脈發(fā)生伸展性變化時，環(huán)周力和動脈緊張度是反應動脈壁垂直方向力學改變的兩個指標，同樣的環(huán)周力在彈性好的動脈可能要比硬化的動脈產生較大的緊張度。

綜上所述，在眾多危險因素的作用下，頸動脈內血液粘滯度、血流速度及動脈管徑發(fā)生變化，均會導致剪切力的降低及環(huán)周力的升高，從而引起頸動脈粥樣硬化斑塊的形成，而當斑塊形成后，斑塊某個位置的剪切力相對其他位置較大時，斑塊在此位置所產生的形變較大，而更容易導致斑塊的破裂。當前的研究結果顯示斑塊2個肩部的應變力＞斑塊頂部的應變力＞斑塊基底部的應變力，即斑塊2個肩部更容易發(fā)生破裂，導致腦卒中的發(fā)生。近年來，對頸動脈斑塊內新生血管的研究日益增多，很多學者研究結果顯示頸動脈斑塊肩部的新生血管較頂部及基底部多，而斑塊內新生血管的多少與血流剪切力是否有關還有待進一步研究。目前的研究顯示出斑塊某個點所承受的應變力的大小與斑塊易損性有關，但斑塊上某個點所承受的剪切力的方向與血管壁之間的夾角是否與頸動脈斑塊易損性有關 依舊有待進一步研究。