黃進(jìn)宇

慢性心力衰竭是一種以神經(jīng)內(nèi)分泌激素過(guò)度激活和心室重構(gòu)為基本特征的臨床綜合征[1]，已經(jīng)成為當(dāng)代最具挑戰(zhàn)的心血管流行疾病，是各種病因心臟病終末階段的主要臨床表現(xiàn)。既往的基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實(shí)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)激活在心力衰竭發(fā)展中起重要作用：高血壓等危險(xiǎn)因素造成初始的心肌損傷；RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子激活，進(jìn)而促進(jìn)重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，兩者間惡性循環(huán)，長(zhǎng)期影響心肌功能，使心功能失代償，導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生。因此，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌（主要為RAAS和交感神經(jīng)）過(guò)度激活是防治心力衰竭的關(guān)鍵。

2014中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南指出，在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和β受體阻滯劑黃金搭檔基礎(chǔ)上加用醛固酮受體拮抗劑，3藥合用稱(chēng)之為“金三角”，應(yīng)成為慢性射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）的基本治療方案,慢性心力衰竭患者無(wú)禁忌證均應(yīng)使用[2]。真實(shí)世界中，這3類(lèi)藥物的應(yīng)用雖可使慢性心力衰竭患者的預(yù)后得到改善，但卻并未完全解決慢性心力衰竭的治療問(wèn)題。根據(jù)2011英國(guó)國(guó)家心血管預(yù)后研究所（NICOR）心力衰竭審計(jì)報(bào)告的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者出院后1年全因病死率高達(dá)33%，即使應(yīng)用優(yōu)化的“金三角”治療后，1年全因病死率仍超過(guò)20%。而慢性心力衰竭患者5年病死率在50%左右。這提示，慢性心力衰竭的治療亟需新突破，我們有必要積極探尋新的干預(yù)靶點(diǎn)和治療藥物。

目前多種藥物在治療HFrEF方面的有效性和安全性已有一定的突破并初步得到研究證實(shí)。

1 伊伐布雷定

這是一類(lèi)竇房結(jié)If電流特異性抑制劑。SHIFT研究是一項(xiàng)大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，納入6 505例LVEF≤35%，且靜息心率≥70次/min的HFrEF患者。隨訪(fǎng)22.9個(gè)月的結(jié)果顯示，伊伐布雷定可使患者心率從80次/min的基線(xiàn)值平均減少15次/min。同時(shí)，NYHA心功能分級(jí)的最后一次記錄值較之前的記錄有顯著改善。伊伐布雷定組和安慰劑組分別有887例（28%）和776例（24%）患者的NYHA心功能分級(jí)改善，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）[3]。SHIFT研究直接奠定了伊伐布雷定在心力衰竭治療當(dāng)中的重要地位。目前歐洲藥品管理局已批準(zhǔn)將伊伐布雷定用于LVEF≤35%且靜息竇性心率≥75次/min的心力衰竭患者。已有的證據(jù)顯示，在此類(lèi)人群中使用伊伐布雷定有確切的改善生存率作用。2016年ESC急慢性心力衰竭指南同樣建議LVEF≤35%、靜息竇性心率≥70次/min，且已接受最佳劑量β受體阻滯劑、ACEI/ARB以及醛固酮受體拮抗劑的癥狀性心力衰竭患者，或可用于符合此指征但不能耐受或?qū)Ζ率荏w阻滯劑存在禁忌的患者可以使用伊伐布雷[4]。這與2016年ACC/AHA/HFSA對(duì)于新藥物治療心力衰竭的臨床指南對(duì)伊伐布雷定的適應(yīng)證定義基本相同，推薦等級(jí)均為Ⅱa（證據(jù)等級(jí) B）[5]。

2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）。與以往藥物不同的是，它具有雙靶點(diǎn)調(diào)節(jié)作用。（1）阻斷AT1受體：沙庫(kù)巴曲纈沙坦200mg 2次/d所提供的纈沙坦暴露量與纈沙坦160mg 2次/d相似，而后者是治療心力衰竭和心肌梗死的推薦劑量（基于Val-HeFT研究和VALIANT研究）。（2）抑制腦啡肽酶（NEP）：生物標(biāo)志物分析顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg可提供約90%程度的NEP抑制。源于其抑制NEP作用，沙庫(kù)巴曲纈沙坦400mg和200mg 1次/d均可明顯降低血壓。

PARADIGM-HF研究是迄今為止HFrEF患者中規(guī)模最大且地域范圍最廣的病死率-發(fā)病率試驗(yàn)，也是國(guó)際上首項(xiàng)評(píng)估沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善HFrEF患者發(fā)病率及病死率的研究[6]。本項(xiàng)研究共隨機(jī)納入47個(gè)國(guó)家985個(gè)中心8 442例患者，其中包括中國(guó)16家中心351例患者。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是第一個(gè)取得明顯臨床抗心力衰竭療效的ARNI，該藥不僅是一種血管緊張素抑制劑，且能加強(qiáng)內(nèi)源性利鈉肽的血管舒張作用。PARADIGM-HF研究擁有充足的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、長(zhǎng)達(dá)27個(gè)月的平均隨訪(fǎng)時(shí)間及深遠(yuǎn)的臨床實(shí)踐意義。研究表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可在RAAS及NEP雙靶點(diǎn)發(fā)揮作用，相比傳統(tǒng)藥物依那普利，慢性心力衰竭患者使用該藥后因心力衰竭住院率降低、心源性病死率降低。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦無(wú)疑是過(guò)去20年心力衰竭治療領(lǐng)域的一個(gè)突破，研究證實(shí)了NEP/RAS雙通道調(diào)節(jié)是HFrEF治療的新途徑，且沙庫(kù)巴曲纈沙坦在降低病死率及發(fā)病率方面均優(yōu)于ACEI，患者生活質(zhì)量也得到改善。PARADIGM-HF研究結(jié)果已對(duì)臨床實(shí)踐產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響?；赑ARADIGM-HF研究證據(jù)，2016年5月，歐洲和美國(guó)分別更新心力衰竭指南，均將ARNI作為HFrEF的Ⅰ類(lèi)推薦。2016年ESC指南指出，對(duì)于經(jīng)ACEI、β受體阻滯劑或醛固酮受體拮抗劑治療后仍有癥狀的HFrEF患者，可使用ARNI替代ACEI治療，以進(jìn)一步降低心力衰竭住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。2017年ACC/AHA/HFSA指南推薦，對(duì)于慢性HFrEF患者，推薦給予RAAS抑制劑或ARNI聯(lián)合基于證據(jù)的β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療，以降低發(fā)病率和病死率[7]。對(duì)于NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)且能夠耐受ACEI或ARB的有癥狀的慢性HFrEF患者，推薦以ARNI替代ACEI或ARB，以進(jìn)一步降低發(fā)病率和病死率。

3 Omecamtiv mecarbil

既往常用的正性肌力藥物確實(shí)能短時(shí)間內(nèi)提高心肌收縮力，但與此同時(shí)因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高而增加了心肌細(xì)胞氧耗，從而抵消了有益的藥理作用。新型選擇性心肌肌球蛋白激活劑Omecamtiv mecarbil可在不增加鈣濃度和心肌氧耗的情況下增加心肌收縮力。COSMIC-HF研究顯示，持續(xù)給藥20周，其可改善HFrEF患者的收縮期射血時(shí)間、心臟搏出量及LVEF，同時(shí)可降低心率及NT-proBNP，具有良好的安全性和耐受性，有望為HF患者提供新的治療選擇。預(yù)計(jì)大樣本的臨床研究將在近期開(kāi)展[8]。

4 維利西呱

因心力衰竭患者的內(nèi)皮功能障礙，一氧化氮（NO）生物利用度下降，繼而減少可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）激活而使cGMP水平下降，引起鈣通道功能障礙而導(dǎo)致心肌收縮能力下降。因此，增強(qiáng)NO-sGC通路有望成為心力衰竭的潛在治療靶點(diǎn)。針對(duì)sGC的激活劑維利西呱在美國(guó)已被FDA批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓。針對(duì)HFrEF患者的SOCRATES-REDUCED研究顯示，其對(duì)設(shè)定的一級(jí)終點(diǎn)無(wú)顯著影響，但其中的10mg劑量組與安慰劑組相比能明顯提升患者的LVEF同時(shí)降低N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，且對(duì)血壓、心率、腎功能和肌鈣蛋白水平無(wú)不良影響，同時(shí)有降低臨床事件的趨勢(shì)[9]。目前三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

5 基因療法

目前針對(duì)心力衰竭基因治療的研究靶點(diǎn)包括：腎上腺素能受體調(diào)節(jié)，鈣離子負(fù)荷，舒張功能，細(xì)胞存活，血管緊張素水平，干細(xì)胞聚集和單基因缺陷導(dǎo)致的心肌肥厚等等。最近，基因治療已經(jīng)被用于探索治療心力衰竭，這些療法主要針對(duì)直接或通過(guò)腎上腺素能系統(tǒng)和環(huán)磷酸腺苷引起肌球蛋白收縮的功能障礙性鈣循環(huán)的改善。3個(gè)項(xiàng)目已經(jīng)完成了臨床試驗(yàn)，包括靶向肌質(zhì)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶（SERCA2a）的基因治療，它調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)和肌質(zhì)網(wǎng)之間的鈣移動(dòng)；基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（SDF-1）內(nèi)源性心肌修復(fù)和催化環(huán)AMP形成的腺苷酰環(huán)化酶6型（AC6）。

5.1 SERCA2a這是一類(lèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣攝取的關(guān)鍵酶，心力衰竭患者心肌細(xì)胞內(nèi)該酶活性下降使肌漿網(wǎng)鈣再攝取減少，不利于心肌收縮和舒張。在心力衰竭動(dòng)物模型中，研究者利用腺病毒將SERCA2a轉(zhuǎn)染至心肌細(xì)胞上，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)調(diào)控鈣離子循環(huán)使心臟收縮功能明顯改善。在動(dòng)物模型取得陽(yáng)性結(jié)果的基礎(chǔ)上，一項(xiàng)小樣本臨床研究CUPID試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：腺病毒轉(zhuǎn)染的SERCA2a經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射可以明顯減少中等至嚴(yán)重程度（穩(wěn)定的）HFrEF患者住院次數(shù)，包括全因死亡、心臟移植和左心輔助裝置植入率等在內(nèi)的二級(jí)終點(diǎn)與安慰劑組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)[10]。該療法的優(yōu)勢(shì)在于能直接作用于受損的心肌細(xì)胞，修復(fù)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，改善其收縮及舒張功能，繼而改善患者心臟功能、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，并可顯著降低目標(biāo)患者全因病死率及再入院率，提高生活質(zhì)量。SERCA2a有望成為治療中重度慢性心力衰竭的一類(lèi)新型藥物，但距離踏入真實(shí)世界仍然前路漫漫、充滿(mǎn)變數(shù)，未來(lái)需要進(jìn)一步探索給藥的途徑、劑量以及排除可能的不良反應(yīng)。

5.2 AC6研究表明腺苷酸環(huán)化酶的高表達(dá)能提高β-腎上腺素能受體的響應(yīng)能力。在二期臨床試驗(yàn)中，通過(guò)對(duì)HFrEF患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射腺病毒5編碼的AC6，和標(biāo)準(zhǔn)治療組對(duì)照，盡管未能提高運(yùn)動(dòng)耐量，但在四周隨訪(fǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)治療組LVEF高于標(biāo)準(zhǔn)治療組，同時(shí)提升左心室dP/dt達(dá)峰速率。在1年的隨訪(fǎng)中治療組有減少住院的趨勢(shì)[11]。

5.3 SDF-1研究證實(shí)，基因療法可提高缺血性心肌病患者的基質(zhì)細(xì)胞衍化因子-1（SDF-1）表達(dá)水平，而SDF-1是缺血壞死心肌修復(fù)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可誘導(dǎo)骨髓和心肌來(lái)源的干細(xì)胞歸巢于缺血心肌部位，抑制心肌死亡，對(duì)重構(gòu)起到有益的作用。在入選的93例缺血性心肌病所致HFrEF患者心肌內(nèi)注射SDF-1質(zhì)粒的二期臨床試驗(yàn)中[12]，雖然未能達(dá)到預(yù)期的一級(jí)終點(diǎn)，但發(fā)現(xiàn)治療組LVEF值有上升的趨勢(shì)，且左心室容積和NT-proBNP水平都有所下降。

盡管對(duì)慢性心力衰竭的預(yù)防和治療已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但迄今為止其發(fā)病率、病死率和疾病相關(guān)的經(jīng)濟(jì)耗費(fèi)仍沒(méi)有明顯的改觀(guān)。針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活的治療策略仍是目前治療的主流，今后的治療方向很可能會(huì)通過(guò)直接作用于心肌細(xì)胞來(lái)改善慢性心功能不全患者的預(yù)后。

[1]Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure：Executive summary：A report of the American College ofCardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].Circulation,2013,128∶1810-1852.doi：10.1161/CIR.0b013e31829e8807.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志,2014,42（2）∶98-122.doi：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.02.004

[3]Tardif JC,O'Meara E,Komajda M,et al.Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodelling and function：Results from the SHIFT echocardiography substudy[J].Eur Heart J,2011,32∶2507-2515.doi：10.1093/eurheartj/ehr311.

[4]Ponikowski P,VoorsAA,Anker SD,et al.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure：The Task Forcefor thediagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology（ESC）[J].European Journal of HeartFailure,2016,18（8）∶891-975.doi：10.1002/ejhf.592.

[5]WRITING COMMITTEE MEMBERS,Yancy CW,Jessup M,et al.2016ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure：An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical[J].Circulation,2016,134（13）∶e282-293.doi：10.1161/CIR.0000000000000435.

[6]Krum H.Prospective Comparison of ARNi with ACE-I to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure（PARADIGM-HF）：paragon of a study or further investigation paramount?[J].Circulation,2015,131（1）∶11-12.doi：10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013887.

[7]Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al.2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America[J].J Am CollCardiol,2017,70（6）∶776-803.

[8]Teerlink JR,Felker GM,McMurray JJ,et al.Chronic Oral Study of MyosinActivationtoIncreaseContractilityinHeartFailure（COSMICHF）：a phase 2,pharmacokinetic,randomised,placebo-controlled trial[J].Lancet,2016,388（10062）∶2895-2903.doi：10.1016/S0140-6736(16)32049-9.

[9]Gheorghiade M,Greene SJ,Butler J,et al.Effect of Vericiguat,a SolubleGuanylateCyclaseStimulator,on NatriureticPeptideLevelsin PatientsWith WorseningChronicHeart Failureand Reduced Ejection Fraction：The SOCRATES-REDUCED Randomized Trial[J].JAMA，2015，314（21）∶2251-2262.doi：10.1001/jama.2015.15734.

[10]Greenberg B,Butler J,Felker GM,et al.Calcium upregulation by percutaneous administration of gene therapy in patients with cardiac disease（CUPID2）：arandomised,multinational,double-blind,placebocontrolled,phase 2btrial[J].Lancet,2016,387（10024）∶1178-1186.

[11]Hammond HK,Penny WF,Traverse JH,et al.Intracoronary Gene Transfer of Adenylyl Cyclase 6 in Patients With Heart Failure：A RandomizedClinicalTrial[J].JAMACardiol,2016,1（2）∶163-171.

[12]Chung ES,Miller L,Patel AN,et al.Changes in ventricular remodelling and clinical status during the year following a single administration of stromal cell-derived factor-1 non-viral gene therapy in chronic ischaemic heart failure patients：the STOP-HF randomized Phase Ⅱ trial[J].Eur Heart J,2015,36（33）∶2228-2238.doi：10.1093/eurheartj/ehv254.