李新立

限制型心肌病是一種罕見的心臟疾病，以舒張功能異常為特征，表現(xiàn)為限制性充盈障礙。WHO的定義：以單或雙心室充盈受限，舒張期容積縮小為特征，但心室收縮功能及心室壁厚度正常或接近正常，可出現(xiàn)間質(zhì)的纖維增生。限制型心肌病可單獨(dú)出現(xiàn)，也可與其他疾病同時存在[1]。由于心室充盈受限，心室舒張壓、肺靜脈壓和頸靜脈壓均升高，限制型心肌病在臨床上表現(xiàn)為體循環(huán)或肺循環(huán)淤血的癥狀及體征，如氣促、呼吸困難、水腫和腹脹等；由于心室充盈減少，心輸出量降低，患者可以表現(xiàn)為乏力、運(yùn)動耐量下降等。常見的體征包括血壓偏低、脈壓差減小、頸靜脈怒張、Kussmaul征陽性，還可能伴有心律失常，異常心音及二、三尖瓣收縮期反流性雜音等。隨著疾病進(jìn)展，患者最終發(fā)展為心力衰竭，預(yù)后很差，在兒科病例中尤其。心臟移植通常是唯一的治療方法。猝死在限制型心肌病的兒童患者中常見，約50%的患兒平均生存率僅為2年[2-5]。

1 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理念下限制性心肌病診斷與治療所面臨的挑戰(zhàn)

1995年，WHO的心肌病傳統(tǒng)的分類方法將將限制性心肌病分為心肌疾病和心內(nèi)膜心肌病兩大類。傳統(tǒng)診斷的限制性心肌病大多數(shù)為繼發(fā)，如淀粉樣變性、結(jié)節(jié)病、硬皮病、血色病、伴有或不伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的心內(nèi)膜心肌疾病或由于放射治療所致。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法下，限制性心肌病的診斷主要依靠癥狀、體征、影像學(xué)檢查及實驗室檢查。超聲心動圖可見雙心房明顯擴(kuò)大，心室壁厚度正?；蛟龊?，多普勒血流圖可見舒張期快速充盈突然中止；舒張中、晚期心室內(nèi)徑無繼續(xù)擴(kuò)大，A峰減低，E/A比值增大；心導(dǎo)管檢查可根據(jù)左右心室舒張壓差值、左心室造影等鑒別限制性心肌病和縮窄性心包炎；CT和MRI是診斷限制性心肌病的良好無創(chuàng)手段，心包不增厚者往往提示為限制性心肌病者。放射性核素心室造影也有助于限制性心肌病的診斷。早期的限制性心肌病臨床表現(xiàn)往往缺乏特異性，確診仍然依賴于心肌活檢。然而，該項檢查技術(shù)要求較高，在大多數(shù)醫(yī)院往往難以實現(xiàn)。病因不明易導(dǎo)致確診困難，治療也會缺乏針對性和特異性。目前對于繼發(fā)性限制性心肌病治療主要針對原發(fā)疾病，同時給予對癥處理。原發(fā)的限制性心肌病的治療以舒張性心力衰竭的治療為主，包括小劑量的利尿劑、血管擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等。鈣離子拮抗劑能否改善心室順應(yīng)性尚不清楚。小劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶可以使用。對于嚴(yán)重病例，心臟移植可能是唯一有效的方法，但患者的總體生存率不高，預(yù)后較差。

2 限制性心肌病的精準(zhǔn)醫(yī)療概述

精準(zhǔn)醫(yī)療是以個體化的醫(yī)療為基礎(chǔ)，結(jié)合基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)等多個學(xué)科交叉融合發(fā)展起來的新型診療模式。隨著人類基因組圖譜的破譯和高通量測序技術(shù)的發(fā)展，以基因組學(xué)為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展迅速。在心血管病學(xué)領(lǐng)域，精準(zhǔn)醫(yī)療有望實現(xiàn)對于單基因致病的遺傳性心血管疾病的早期診斷、治療甚至是預(yù)防，將極大地促進(jìn)醫(yī)學(xué)診療水平的發(fā)展。

3 限制性心肌病的精準(zhǔn)分類

隨著分子遺傳學(xué)的研究進(jìn)展和對心肌病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，美國心臟病學(xué)會（AHA）在2006年發(fā)表了關(guān)于心肌病定義和分類的專家共識。在新的分類中，將浸潤性、貯積病、中毒性、心內(nèi)膜、炎癥（肉芽腫）和醫(yī)源性（藥物和放療等）等都?xì)w在繼發(fā)性心肌病的范圍。原發(fā)性心肌病又分為3類：遺傳性，混合性和獲得性。原發(fā)性限制性心肌病屬于混合性心肌病中的一種，既有遺傳因素，又有非遺傳因素。新的分類方法從分子遺傳學(xué)的角度認(rèn)識原發(fā)性心肌??；克服了單純從解剖形態(tài)學(xué)分類的局限性，有助于理解心肌病的發(fā)病機(jī)制；開創(chuàng)了從基因水平診斷心肌病的新時代。

4 限制性心肌病的精準(zhǔn)診斷

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，基因遺傳因素在心肌病中發(fā)揮了重要的作用；精準(zhǔn)醫(yī)療作為新一代診療技術(shù)，較傳統(tǒng)診療方法有很大的技術(shù)優(yōu)勢。一方面通過基因測序迅速檢測到突變基因，從而明確診斷；另一方面，基因測序只需要患者的血液甚至唾液，無需傳統(tǒng)的病理切片，可以減少診斷過程中對患者身體的損傷?？梢灶A(yù)見，精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的出現(xiàn)，將顯著改善限制性心肌病患者的診療體驗和診療效果，發(fā)展?jié)摿薮蟆?/p>

糖原貯積癥是一種常見的與遺傳相關(guān)繼發(fā)性限制性心肌病，該病多由糖代謝相關(guān)酶蛋白基因突變引起：位于染色體17q23-25上編碼酸性-α-葡萄糖苷酶（GAA）基因突變，造成溶酶體中GAA缺乏，導(dǎo)致糖原分解障礙并過度沉積在心臟可引起Pompe病，表現(xiàn)為病理性心肌肥厚[6]；糖原脫支酶（GDE）基因突變引起GDE活性缺乏導(dǎo)致糖原支鏈不能完全被分解，最終致使大量糖原在心肌貯積引起Forbes病[7]；糖原分支酶缺陷則可引起Anderson病；編碼AMP激活蛋白激酶（AMPK）γ2調(diào)節(jié)亞基的基因（PRKAG2）突變，導(dǎo)致AMPK活性異常增加，使心肌細(xì)胞內(nèi)糖原貯積可引起PRKAG2心臟綜合征[8]。

溶酶體貯積癥也是導(dǎo)致限制性心肌病的一種系統(tǒng)性疾病。溶酶體內(nèi)的酸性水解酶激活蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能缺陷或溶酶體蛋白的加工校正酶的缺乏，可導(dǎo)致溶酶體功能缺陷，使基質(zhì)在心肌貯積引起代謝性心肌病。溶酶體貯積引起的代謝性心肌病多為常染色體隱性遺傳，但Danon病、Fabry病和Hunter綜合征為X連鎖遺傳。位于染色體Xq24-25上的溶酶體相關(guān)膜蛋白-2（LAMP2）基因突變導(dǎo)致LAMP2原發(fā)缺陷，造成心肌自噬過程或自噬空泡形成，進(jìn)而出現(xiàn)心肌功能障礙，引起Danon病[9-10]。α-半乳糖苷酶A（α-GalA）基因突變導(dǎo)致細(xì)胞溶酶體中α-GalA功能部分或全部缺失，導(dǎo)致糖鞘磷脂代謝異常，廣泛的鞘磷脂結(jié)晶沉積于心肌細(xì)胞溶酶體引起Fabry病，表現(xiàn)為心臟傳導(dǎo)障礙、冠狀動脈功能不全、高血壓、心臟瓣膜退行性病變等[10-11]。以上疾病均可以通過基因檢測獲得精確診斷，從而及早針對原發(fā)疾病診療，改善繼發(fā)性的限制性心肌病。

另外，研究證實，特發(fā)性的限制性心肌病也可以通過家族遺傳的方式獲得。最初，家族性限制性心肌病主要發(fā)生在基因編碼心肌肌鈣蛋白I（TnI）和肌間線蛋白[12-16]。TNNI3基因是cTnI基因中的一段保守序列，2003年，Mogensen等[13]首次明確了TNNI3基因突變可以導(dǎo)致限制性心肌病，并通過基因分析確定了cTnI中某些特定區(qū)域中參與重要細(xì)絲相互作用的基因突變（D190H，R192H，K178E，R145W，A171T，L144Q等）。在另1例23歲限制性心肌病患者中，TNNI3基因中核苷酸的缺失，導(dǎo)致了168位密碼子的移碼突變，最終引起C-末端蛋白突變，從而影響肌鈣蛋白的功能[14]。這些結(jié)果表明，移碼突變其機(jī)體產(chǎn)生了有害的影響。這可能是由于cTnI的降解，或者是突變的cTnI與細(xì)絲結(jié)合的失敗。無論如何，cTnI的含量減少可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的舒張功能異常。近來的研究證實，心肌肌動蛋白（ACTC）、肌凝蛋白重鏈（MHC）和 cTnT（TNNT2）基因突變與限制性心肌病相關(guān)[17-19]。2006年，與限制性心肌病相關(guān)的cTnT基因（TNNT2）中的第一個突變被發(fā)現(xiàn)。限制性心肌病與肥厚型心肌病有相似的臨床特征。隨著與限制性心肌病相關(guān)的基因數(shù)量的增加，先前決定引起肥厚型心肌病的突變也會導(dǎo)致限制性心肌病或肥厚型心肌病的限制性表現(xiàn)型。一般來說，限制性心肌病和肥厚型心肌病與TNNI3基因突變引起的限制性生理因素有更差的臨床結(jié)果和疾病進(jìn)展。

5 限制性心肌病的精準(zhǔn)治療

對限制性心肌病患者新突變的發(fā)現(xiàn)有利于進(jìn)一步探索基因是如何改變心臟功能的。為了更好地將突變與引起心肌病的原因聯(lián)系起來，應(yīng)著重參考功能性和臨床數(shù)據(jù)，為精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。目前針對限制性心肌病的治療主要集中在對癥治療，預(yù)防猝死，而針對病因的治療則是患者迫切需要的。目前的研究表明，cTNT限制性心肌病突變位于TnT N端區(qū)域，推測cTnT上的突變可能會破壞TNT-TM之間的通信，從而影響肌凝蛋白的相互作用和細(xì)絲的協(xié)同激活。因此，進(jìn)一步明確和改善cTnT n-末端域的調(diào)節(jié)作用和功能可能對疾病有益。

TNI的限制性心肌病突變位于抑制性肽或C-末端區(qū)域內(nèi)。cTnI的C端與肌動蛋白結(jié)合，并幫助細(xì)絲維持在被阻斷的狀態(tài)。這些cTnI突變可能是不穩(wěn)定的，也就是說。在缺乏Ca2+的情況下，可通過減少cTnI C-端區(qū)域與肌動蛋白之間的相互作用，從而緩解cTnI的抑制。這個小區(qū)域被稱為抑制肽，對于cTnI調(diào)節(jié)肌肉收縮是必要的；也有可能是因為在cTnI C-末端區(qū)域內(nèi)的突變改變抑制肽的結(jié)構(gòu)和功能。故而新的治療手段集中于針對這些方面進(jìn)行改善。目前相關(guān)研究仍然處理基礎(chǔ)研究階段，仍然需要進(jìn)行更多的機(jī)制和臨床探索，在此基礎(chǔ)上研發(fā)出新的治療策略來治療這種疾病。

6 限制性心肌病的精準(zhǔn)預(yù)防

限制性心肌病的精準(zhǔn)預(yù)防主要是通過基因檢測進(jìn)行早期診斷、預(yù)警和針對性治療，對致病性基因突變攜帶者及其家族進(jìn)行遺傳篩查、遺傳阻斷，預(yù)測療效，進(jìn)行個體化治療，并對患者進(jìn)行早期的危險分層，并進(jìn)行評估、早期診療和預(yù)防。如果有基因突變的家族史，可以對家族進(jìn)行篩查，早期發(fā)現(xiàn)高危人群，進(jìn)行干預(yù)治療，也可以進(jìn)行產(chǎn)前診斷，從而達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育。

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