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        血管生成素樣蛋白家族在脂代謝中的作用研究進(jìn)展

        2018-02-09 11:31:03朱苗苗秦彥文
        心肺血管病雜志 2018年5期
        關(guān)鍵詞:血脂小鼠血清

        朱苗苗 周 潔 秦彥文

        血管生成素樣蛋白家族(angiopoietin-like proteins, ANGPTLs)是一類分泌蛋白,其結(jié)構(gòu)與血管生成素蛋白家族的成員具有很大相似性,并對(duì)脂代謝、血管生成和干細(xì)胞生物學(xué)等具有多種效應(yīng)[1-2]。然而,ANGPTLs不結(jié)合血管生成素受體,提示ANGPTLs的功能可能與血管生成素不同。ANGPTL家族包含八個(gè)成員,除ANGPTL5只在人類表達(dá),其他ANGPTLs成員在人類和小鼠中均有表達(dá)[1]。ANGPTL1-7都由N端卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和C端纖維蛋白原結(jié)構(gòu)域組成,ANGPTL8是ANGPTL家族的非典型成員,缺乏N端卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和C端纖維蛋白原結(jié)構(gòu)域[3]。另外,ANGPTL在N端含有高度疏水性的區(qū)域,這是蛋白質(zhì)分泌信號(hào)序列的典型特征,ANGPTL8的N端結(jié)構(gòu)域與ANGPTL3和ANGPTL4有20%的同一性,表明它們可能具有相似的功能[1]。研究報(bào)道,ANGPTLs中ANGPTL3、ANGPTL4和ANGPTL8均可影響脂質(zhì)代謝[1]。故本文主要綜述ANGPTL3、ANGPTL4、ANGPTL8在脂代謝中的作用及其機(jī)制。

        1.血管生成素樣蛋白3

        血管生成素樣蛋白3是由460個(gè)氨基酸構(gòu)成的糖蛋白,分子量為70kDa,該基因位于染色體1p31.1-p22.3,有7個(gè)外顯子,在人和小鼠體內(nèi),ANGPTL3是肝臟特異性表達(dá)分泌的因子,具有兩個(gè)功能結(jié)構(gòu)域,即N端卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和C端纖維蛋白原結(jié)構(gòu)域,ANGPTL3經(jīng)前體蛋白轉(zhuǎn)換酶識(shí)別 ANGPTL3蛋白的221-224位,切割去掉C端纖維蛋白原結(jié)構(gòu)域后,釋放其N端結(jié)構(gòu)域,才會(huì)變得有活性[2]。

        (1)血管生成素樣蛋白3與脂代謝的關(guān)系 臨床研究表明,ANGPTL3在脂代謝中發(fā)揮重要作用。通過對(duì)家族性混合低脂血癥家系進(jìn)行全外顯子測序,ANGPTL3功能缺失突變的純合子或復(fù)合雜合子患者血清中TG、VLDL-C、LDL-C和HDL-C的水平都顯著降低[2]。在一個(gè)混合性低脂血癥家系中,ANGPTL3功能缺失變異攜帶者與非攜帶者相比,血清TG減少17%、LDL-C減少12%,冠心病發(fā)病率下降34%,循環(huán)中ANGPTL3濃度最低的個(gè)體與最高濃度者相比,心肌梗死發(fā)生率降低35%[4]。一項(xiàng)多中心研究對(duì)58 335例參與者進(jìn)行全外顯子測序,ANGPTL3功能缺失型變異攜帶者的TG、HDL-C和LDL-C水平顯著低于非攜帶者,ANGPTL3抗體能使血脂異常患者空腹TG水平降低76%、LDL-C水平降低23%;在血脂異常小鼠中,與對(duì)照組相比,ANGPTL3單克隆抗體能顯著減少動(dòng)脈粥樣硬化病變面積和壞死脂質(zhì)核心[5]。人體給予ANGPTL3反義寡核苷酸6周后,ANGPTL3水平降低,同時(shí)也降低了致動(dòng)脈粥樣化的脂蛋白(包括TG、非HDL-C、載脂蛋白B和載脂蛋白C-III)的水平[6]。小鼠靶向給予ANGPTL3的反義寡核苷酸,ANGPTL3水平降低,血清TG和LDL-C水平均降低,肝TG含量降低,同時(shí)減緩了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[6]。對(duì)3例純合子家族性高膽固醇血癥患者給予ANGPTL3抗體(REGN1500)后,血清LDL-C水平降低了46%[7]。目前,血清ANGPTL3與血脂水平的關(guān)系是不一致的。有研究表明,循環(huán)ANGPTL3與血清LDL-C和HDL-C的水平呈顯著正相關(guān),但是與血清TG沒有相關(guān)性;但是,另一項(xiàng)研究表明,循環(huán)ANGPTL3和HDL-C水平呈正相關(guān),但與血清TG水平呈負(fù)相關(guān)[2]。有待于進(jìn)一步研究。

        (2)血管生成素樣蛋白3ANGPTL3調(diào)節(jié)脂代謝的機(jī)制 ANGPTL3參與脂質(zhì)代謝的第一個(gè)證據(jù)來自KK / San小鼠的研究,ANGPTL3功能缺失后,小鼠表現(xiàn)為極低的血清TG水平,此外,ANGPTL3過表達(dá)后成功的逆轉(zhuǎn)了這種表型,并導(dǎo)致了野生型小鼠的高TG血癥[2]。后續(xù)的其他研究,也驗(yàn)證了這一表型,在小鼠中敲除ANGPTL3能降低血清TG和膽固醇水平,VLDL-TG的清除率增加[2]。

        體內(nèi)水解TG的酶主要是脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase, LPL),LPL主要表達(dá)于氧化或儲(chǔ)存游離脂肪酸的組織中,如心臟、骨骼肌、棕色脂肪組織和白色脂肪組織,在這些實(shí)質(zhì)細(xì)胞中,LPL被糖基磷脂酰肌醇錨定的高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1(GPIHBP1)轉(zhuǎn)運(yùn)并附著到毛細(xì)血管內(nèi)皮發(fā)揮水解TG的作用,以二聚體為活性狀態(tài)[8]。ANGPTL3敲除小鼠表現(xiàn)出心臟和骨骼肌中表現(xiàn)出較高的LPL活性,表明ANGPTL3抑制心臟和骨骼肌組織中的LPL活性[9]。ANGPTL3主要是通過抑制LPL的活性而使TG水平升高[2]。在體外細(xì)胞水平研究表明ANGPTL3可與ANGPTL8結(jié)合,并且該復(fù)合物是ANGPTL3有效的結(jié)合和抑制LPL的必須物[10]。與N-末端結(jié)構(gòu)域結(jié)合的ANGPTL3單克隆抗體,能增加小鼠和猴子血清LPL酶活性,降低血清TG水平[11]。除了影響LPL活性,ANGPTL3還能抑制內(nèi)皮酯酶的活性,在ANGPTL3敲除鼠中表現(xiàn)出低HDL-C水平,在體外HEK293細(xì)胞水平進(jìn)一步研究,ANGPTL3是通過抑制內(nèi)皮酯酶的活性,從而降低血漿HDL-C水平[2]。

        由上可知,ANGPTL3主要抑制LPL和內(nèi)皮酯酶兩種酶的活性,來發(fā)揮調(diào)節(jié)TG和HDL-C的作用。但是,由于LPL或內(nèi)皮酯酶不能水解膽固醇,所以ANGPTL3缺乏導(dǎo)致低LDL-C水平的機(jī)制仍然難以捉摸。新近一項(xiàng)研究,分別向野生型小鼠、LDLR-/-、LRP1-/-、APOE-/-小鼠體內(nèi)注射ANGPTL3中和抗體(REGN1500),結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照抗體組相比,中和抗體組血清LDL-C水平均降低,ANGPTL3的失活不影響肝臟對(duì)含ApoB的脂蛋白的分泌[12]。但是,在LDLR-/-小鼠中給予ANGPTL3抗體,與對(duì)照空抗體組相比LDL-C水平降低、ApoB100的分泌減少和LDL / VLDL攝取增加;ApoB100轉(zhuǎn)基因的LDLR-/-小鼠與非ApoB100轉(zhuǎn)基因組相比,給予ANGPTL3抗體后LDL-C水平降低減少,說明小鼠拮抗ANGPTL3是通過減少ApoB100的分泌和增加LDL / VLDL攝取,從而導(dǎo)致低LDL-C水平[13]。但是其具體機(jī)制尚不清楚,還有待進(jìn)一步研究。

        2.血管生成素樣蛋白4

        ANGPTL4是由406個(gè)氨基酸組成的糖蛋白,分子量為45-65kDa,其基因位于染色體19p13.3,有7個(gè)外顯子。在人體和小鼠中,ANGPTL4分布較廣泛,主要在白色脂肪組織和肝臟中表達(dá),在小腸和心臟組織也均有表達(dá)[3]。研究表明,ANGPTL4也需要切割去掉C端纖維蛋白原結(jié)構(gòu)域后,才會(huì)變得有活性,運(yùn)動(dòng)和禁食可誘導(dǎo)ANGPTL4的表達(dá),主要通過脂肪細(xì)胞中的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)而實(shí)現(xiàn),與ANGPTL3類似,前體蛋白酶可識(shí)別ANGPTL4蛋白161-164位的前蛋白轉(zhuǎn)化酶識(shí)別序列(RRKP),從而切割釋放其N端卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域,來發(fā)揮抑制LPL的作用[1]。

        (1) ANGPTL4與脂代謝的關(guān)系 多項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association studies, GWAS)結(jié)果表明,ANGPTL4基因變異與血脂水平有關(guān)。丹麥哥本哈根心臟研究中心多人種研究表明ANGPTL4的E40K變異與血清TG和HDL-C濃度降低有關(guān),在南亞和歐洲人群中,ANGPTL4功能缺失型變異可使血清TG降低35%[14],同時(shí),可使冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低53%[14]。研究表明,冠心病患者血清ANGPTL4水平明顯高于正常對(duì)照組,但是,多因素回歸分析結(jié)果顯示ANGPTL4與冠心病的嚴(yán)重程度之間并沒有持續(xù)的正相關(guān)關(guān)系[15]。

        (2) ANGPTL4調(diào)節(jié)脂代謝的機(jī)制 ANGPTL4 敲除小鼠禁食狀態(tài)下白色脂肪和肌肉中的LPL活性均較高,導(dǎo)致了嚴(yán)重的低甘油三酯血癥,而在進(jìn)食狀態(tài)下,肌肉中LPL活性被抑制,因此與空腹?fàn)顟B(tài)相比,TG稍有增高。ANGPTL4蛋白可抑制LPL二聚體的形成,將LPL轉(zhuǎn)化為無活性的單體,從而不可逆地抑制LPL活性[1]。生理狀態(tài)下, ANGPTL4可以結(jié)合并抑制與GPIHBP1結(jié)合的LPL的活性,并可極大降低LPL對(duì)GPIHBP1的親和力[16]。

        缺乏ANGPTL4的小鼠血清TG水平降低,反之,ANGPTL4過表達(dá)會(huì)使血清TG增加[17]。小鼠體內(nèi)注射抗ANGPTL4 N端結(jié)構(gòu)域的單克隆抗體,同樣會(huì)使血清TG水平降低,ANGPTL4的單克隆抗體在小鼠和猴子中能降低TG水平[18]。與野生型小鼠相比ANGPTL4-/-小鼠TG、LDL-C、HDL-C和TC均降低,ApoE-/-小鼠中ANGPTL4的缺乏可顯著抑制巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞,從而抑制ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展;但是,小鼠造血細(xì)胞中ANGPTL4的缺失,可通過調(diào)節(jié)骨髓祖細(xì)胞擴(kuò)增和分化,促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成和血管炎癥來增加動(dòng)脈粥樣硬化形成[19]。

        3.血管生成素樣蛋白8

        ANGPTL8是ANGPTL家族的非典型成員,又名GM6484、RIFL、lipasin和betatrophin,是由198個(gè)氨基酸構(gòu)成的分泌蛋白,分子量為22kDa,其基因位于染色體19p13.2 a,其結(jié)構(gòu)缺少C端纖維蛋白原結(jié)構(gòu)域、糖基化位點(diǎn)和形成二硫鍵的氨基酸[3]。在人體,ANGPTL8由肝臟特異性表達(dá)分泌,而在小鼠,ANGPTL8主要由肝臟和脂肪組織分泌[20]。與ANGPTL3、ANGPTL4不同,ANGPTL8不需要經(jīng)過切割就可保持有活性的狀態(tài)[3]。禁食抑制ANGPTL8的表達(dá),但是再喂養(yǎng)可高度誘導(dǎo)其表達(dá),缺乏不同類型固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(Srebp)的同種小鼠,進(jìn)食后ANGPTL8表達(dá)均增加[20],這表明,除進(jìn)食外,ANGPTL8的表達(dá)還受多種因素的調(diào)節(jié),且這種調(diào)節(jié)獨(dú)立于Srebp。在HepG2細(xì)胞中,AMPK可以抑制LXR / SREBP-1信號(hào)通路,誘導(dǎo)ANGPTL8的表達(dá)[21],并且在葡萄糖存在的情況下,胰島素能促進(jìn)ANGPTL8的表達(dá)[22]。 此外,甲狀腺激素也可上調(diào)ANGPTL8的表達(dá)[23]。

        (1)血管生成素樣蛋白8與脂代謝的關(guān)系 多個(gè)GWAS研究結(jié)果均顯示ANGPTL8基因變異與脂質(zhì)譜有關(guān)。在歐裔美洲人、非裔美洲人和西班牙人群中,單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)rs2278426(R59W)變異均與LDL-C和HDL-C水平相關(guān)[20]。同樣,包含4 361例墨西哥人群的GWAS研究結(jié)果顯示,WW純合子的HDL-C比RR純合子低14%[24];DHS隊(duì)列中的非裔美國人的WW純合子的LDL-C水平比在RR純合子低15%[24]。在中國漢族人群中,攜帶ANGPTL8 rs2278426(GA / AA)型的人群的TC和LDL-C水平均低于GG型。但是,在中國仫佬族人群中,這些基因型之間的血脂水平?jīng)]有發(fā)現(xiàn)差異[25]。在歐洲人群中,ANGPTL8 rs145464906(從CAG到TAG)變異,導(dǎo)致了ANGPTL8蛋白的截短,使得 HDL-C水平增加10mg / dL,TG水平降低15%[26],SNP rs737337也被發(fā)現(xiàn)與HDL-C水平相關(guān)[3]。 人體中,循環(huán)ANGPTL8濃度與血清TG、LDL-C水平顯著正相關(guān),與糖尿病患者的HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)[27]。 然而,另一項(xiàng)研究顯示ANGPTL8濃度與血脂水平無關(guān)[28],而HDL-C低或TG水平高的血脂異?;颊撸錋NGPTL8濃度顯著降低[29]。我們猜測,這些差異可能是由于高血糖的影響,因?yàn)檠撬脚c循環(huán)ANGPTL8濃度有關(guān)[30]。循環(huán)ANGPTL8與血脂水平之間的關(guān)系目前仍不一致,有待進(jìn)一步研究。

        (2) ANGPTL8調(diào)節(jié)脂代謝的機(jī)制 ANGPTL8敲除小鼠,心臟和骨骼肌中的LPL活性明顯增高[31],這表明ANGPTL8可負(fù)向調(diào)節(jié)這兩種組織中的LPL活性。ANGPTL8也是通過抑制LPL酶活性,導(dǎo)致血漿脂質(zhì)水平發(fā)生變化[31]。研究表明,ANGPTL8與LPL結(jié)合的殘基序列中,約有100個(gè)與ANGPTL4同源[3],這提示ANGPTL8抑制LPL酶活性的機(jī)制可能與ANGPTL4相似。缺乏ANGPTL8的小鼠,LPL活性增高,血漿TG水平降低,TG清除率增加;反之,在小鼠肝臟中過表達(dá)ANGPTL8,LPL活性降低,可導(dǎo)致血清TG水平顯著增加[32]。此外,ANGPTL8的單克隆抗體(表位為E97IQVEE)中和降低了小鼠血清TG水平[31],ANGPTL8有望成為高脂血癥的新的治療靶點(diǎn)。

        4.展望 ANGPTL3、ANGPTL4、ANGPTL8蛋白在血漿脂質(zhì)代謝過程中發(fā)揮重要作用,三者均可通過抑制LPL活性而調(diào)節(jié)體內(nèi)TG水平,而對(duì)膽固醇水平產(chǎn)生影響的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。本課題組在家族性高膽固醇血癥及早發(fā)冠心病患者篩查ANGPTL3、ANGPTL4和ANGPTL8的基因變異,并探討其對(duì)膽固醇代謝和早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的影響及機(jī)制,以期望提供有力證據(jù)。目前,ANGPTL3單克隆抗體降低LDL-C已進(jìn)入第三臨床試驗(yàn)階[33]。ANGPTL家族有望成為治療血漿脂質(zhì)代謝異常、防治冠心病的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。ANGPTL4和ANGPTL8是否可以在臨床上降低膽固醇以降低心血管事件的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),仍有待進(jìn)一步研究。

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