蔣玲 蒙昌平

利福平是從利福霉素B得到的一種半合成抗生素，是治療結核病的一線用藥。利福平每日推薦劑量為10 mg·kg-1·d-1，常規(guī)劑量為0.45 g/d，最大劑量不超過0.6 g/d。利福平大劑量使用可引起藥物性急性中毒反應致多器官功能衰竭死亡[1]，常規(guī)劑量也可引起肝腎功能損傷、胃腸道反應、血液系統(tǒng)受損、皮膚過敏等藥物不良反應(adverse drug reactions，ADR)[2]，但常規(guī)劑量利福平引起癲癇發(fā)作尤為罕見。為提高臨床醫(yī)師對利福平罕見不良反應的重視，作者回顧性分析了重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心2017年6月22日收治的1例肺結核患者，在靜脈滴注利福平后出現(xiàn)四肢強直、意識障礙等運動型癲癇發(fā)作癥狀，現(xiàn)報道如下。

臨床資料

患者，男性，27歲，農民務工人員，身高186 cm，體質量56 kg。以“發(fā)熱、咳嗽、咳痰1個月”為主訴于2017年6月22日收治重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心結核四科?；颊呷朐呵?個月無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱(體溫波動在37.5～39.5 ℃之間)、咳嗽、咳黃白色黏痰，伴乏力、納差，體質量進行性下降，無畏寒、頭暈、頭痛，無惡心、嘔吐等癥狀，就診于當?shù)啬吃\所以“上呼吸道感染”治療2周(具體用藥不詳)，癥狀無明顯好轉。入院前2天就診于當?shù)乜h醫(yī)院行胸部X線攝影檢查，提示雙肺多發(fā)斑片狀陰影，考慮肺部感染、肺結核待排除，建議胸部CT掃描檢查。為明確診治，患者于2017年6月 22日收治重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心。

入院時查體：體溫 37.7 ℃，脈搏108次/min，呼吸頻率 22次/min，血壓 128/97 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。患者神志清楚，體型消瘦，步入病房，對答切題，頸軟無抵抗，雙側瞳孔等大正圓，對光反射敏感；雙肺呼吸音粗，左上肺可聞及濕性啰音，心率108次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音；舟狀腹，無壓痛、反跳痛及肌緊張，四肢肌力、肌張力均正常，病理征陰性；患者既往體健，無藥物及食物過敏史，無精神病及癲癇病史，家族史無特殊，有肺結核患者密切接觸史。

入院當日診治：實驗室檢查：白細胞 7.58×109/L，中性粒細胞 80.30%，紅細胞3.43×1012/L，血紅蛋白108 g/L；肝腎功能檢查未見異常；痰液普通細菌培養(yǎng)無致病菌生長(2017-06-25報告)，抗酸桿菌痰涂片鏡檢陽性(2017-06-23報告)；胸部CT平掃，可見雙肺多發(fā)斑片狀陰影，伴多發(fā)小空洞形成，以左側明顯(圖1)。初步診斷：肺部感染，繼發(fā)性肺結核，雙肺涂(+)初治伴空洞，營養(yǎng)不良性貧血。給予頭孢替安(2 g/次，2次/d，靜脈滴注)抗感染，異煙肼注射液(0.3 g/次，1次/d)、注射用利福平(0.45 g/次，1次/d)抗結核治療；其中抗結核治療方案參考《臨床結核病學》[3]，抗感染治療方案參考《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[4]。滴注利福平20 min后患者出現(xiàn)煩躁不安、胡言亂語、大聲吼叫、眼球上竄，繼而出現(xiàn)意識障礙、小便失禁。查體顯示：體溫38.6 ℃，脈搏145次/min，呼吸頻率30次/min，血壓138/78 mmHg，指脈氧96%；頸項強直，雙側瞳孔等大正圓、大小約3 mm、對光反射遲鈍，雙下肢肌張力亢進、病理征未引出，呼其姓名、推搖其肩臂、壓迫其眶上切跡，患者均無回應。立即停止靜脈給藥，給予吸氧、鎮(zhèn)定、利尿、四肢約束等處理，2 h后上訴癥狀逐漸消失。為排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，當日完善腰椎穿刺術檢查，提示顱內壓正常；腦脊液生化常規(guī)：葡萄糖6.22 mmol/L，氯化物132.4 mmol/L，總蛋白158.46 mg/L；并行頭顱MRI檢查、痰液和腦脊液結核分枝桿菌MGIT 960快速液體培養(yǎng)。

2017年6月23日頭顱MRI檢查報告提示：腦灰白質界限清楚，雙側腦實質少許小結節(jié)狀異常信號，T1等信號，T2及T2Flair稍高信號，腦溝、腦裂、腦池大小形態(tài)正常，雙側側腦室稍擴張(圖2，3)；結合當日抗酸桿菌鏡檢陽性報告結果，補充診斷：結核性腦膜炎。根據(jù)既往報道，異煙肼與維生素B6有相似的化學結果，在代謝中相互拮抗，造成腦內維生素B6缺乏，從而影響腦內r-酪氨酸合成障礙，造成中樞神經(jīng)興奮性增加[5]，考慮上述精神癥狀可能與異煙肼有關，故當日停用異煙肼注射液，繼續(xù)利福平靜脈滴注治療，約10 min后患者再次出現(xiàn)與前日同樣的癥狀，立即給予停藥、吸氧、利尿、抗過敏、鎮(zhèn)定、四肢約束等對癥治療，約3 h后患者癥狀恢復好轉。臨床考慮癲癇癥狀發(fā)作與異煙肼關系不大，而與利福平有關。

圖1～4 患者，男，27歲，肺結核并發(fā)肺部感染、結核性腦膜炎。圖1為胸部CT片(2017-06-22)，示雙肺多發(fā)斑片狀陰影，伴多發(fā)小空洞形成，以左側明顯。圖2為頭顱增強MRI T1加權象(2017-06-23)，示頭顱腦灰白質界限清楚，雙側側腦室稍擴張。圖3為頭顱增強MRI T2 Flair加權象(2017-06-23)，示雙側腦室擴張，腦實質少許結節(jié)影，腦膜無明顯增厚。圖4為胸部CT復查片(2017-08-16)，示雙肺斑片狀陰影，雙肺病灶較圖1均有所吸收好轉

2017年6月24日，停止使用利福平及其他利福霉素類藥物，繼續(xù)頭孢替安治療14 d、異煙肼注射液持續(xù)治療25 d(上述兩種藥物劑量及用法同第1日)，均未再出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。期間2017年7月12日和18日痰液和腦脊液結核分枝桿菌MGIT 960快速培養(yǎng)報告陽性結果，故診斷明確；進而行BIOMIC V3快速菌種鑒定，分別于2017年8月7日和22日報告為結核分枝桿菌。于2017年8月16日復查胸部CT示雙肺病種明顯吸收好轉(圖4)，未復查頭顱MRI檢測，隨訪至2017年9月18日均未再出現(xiàn)運動型癲癇發(fā)作癥狀。

討 論

根據(jù)我國衛(wèi)生部藥物不良反應的定義[6]，藥物不良反應指正常劑量的藥物用于預防、診斷和治療疾病或調整生理機能時出現(xiàn)的有害和與用藥目的無關的反應。根據(jù)大樣本數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，利福平可引起多種藥物不良反應，造成多器官系統(tǒng)損傷，依次為血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚、肝膽系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)損傷等[7]。本例患者靜脈滴注異煙肼、利福平、頭孢替安均嚴格按照藥物說明書配液及使用，使用劑量均在推薦范圍內，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后，立即給予鎮(zhèn)定、抗過敏、利尿等對癥處理后好轉，符合藥物不良反應的定義。

根據(jù)相關研究發(fā)現(xiàn)，癲癇的發(fā)生與離子通道、神經(jīng)遞質、突觸連接、神經(jīng)血管單元、神經(jīng)膠質細胞以及血腦屏障異常等均存在密切相關[8-10]。根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟關于發(fā)作和癲癇分類[11]，藥物引發(fā)的癲癇發(fā)作稱為藥物相關性癲癇，常見于精神神經(jīng)系統(tǒng)類藥物，如氯氮平、氯丙嗪、氯普噻噸最為多見，其次還包括青霉素、氟喹諾酮、抗結核藥物等?？菇Y核藥物相關性癲癇以異煙肼最為常見[12-14]，臨床以運動性體征(多為四肢強直、抽搐、眼球上竄、大小便失禁等)表現(xiàn)為主的運動型癲癇。本例患者入院后前2天靜脈滴注利福平后均出現(xiàn)煩躁不安、胡言亂語、大聲吼叫、眼球上竄、意識喪失、小便失禁、四肢強直等癥狀，臨床表現(xiàn)與異煙肼導致的癲癇發(fā)作類似。為排除頭孢替安抗生素可能導致的癲癇發(fā)作，繼續(xù)觀察14 d，均無相似癥狀出現(xiàn)；為排除運動型癲癇發(fā)作與結核性腦膜炎的相關性，在停用利福平治療后，觀察患者治療3～25 d均無相似癥狀發(fā)作，故可排除癲癇發(fā)作為結核性腦膜炎直接所致。筆者通過檢索關鍵詞“利福平”“癲癇”，發(fā)現(xiàn)文獻報道較少，僅王德蘭[15]、王萌[16]分別于2001年、2006年報道了口服超大劑量利福平和異煙肼導致癲癇頻發(fā)的病例，而單用治療量利福平導致癲癇發(fā)作的病例尚無報道。綜上所述，本例患者靜脈滴注利福平導致運動型癲癇發(fā)作，屬于利福平罕見藥物不良反應。

在一線抗結核藥物異煙肼導致癲癇發(fā)作的報道中，發(fā)現(xiàn)低體質量、營養(yǎng)不良、吸煙、飲酒、并發(fā)肺外結核的患者更易發(fā)生[17-18]，該例患者體質量56 kg，身高186 cm，BMI指數(shù)僅16.2，血紅蛋白108 g/L，診斷為低體質量、營養(yǎng)不良性貧血，與文獻中高危人群相符；另外，該患者使用0.45 g/d利福平為常規(guī)劑量，無超劑量使用導致藥物中毒的可能。故本報告利福平常規(guī)劑量導致癲癇發(fā)作考慮與該患者低體質量、營養(yǎng)不良性貧血有相關性。吳祎[10]研究發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作與血腦屏障通透性有關，利福平可以透過血腦屏障，尤其在腦膜有炎癥時腦脊液內藥物濃度增加；本例癲癇發(fā)作是否與結核性腦膜炎導致血腦屏障通透性增加、腦脊液內利福平藥物濃度增加有關，有待進一步研究探討。

有研究發(fā)現(xiàn)，對利福平發(fā)生超敏反應的患者，再次使用會導致嚴重不良反應，甚至可能是致死性的，故再次使用為絕對禁忌[19]。本例患者第1天出現(xiàn)癲癇發(fā)作時間為用藥后20 min，癥狀恢復好轉時間為2 h后；第2天發(fā)作時間為用藥后10 min，癥狀恢復好轉時間為3 h后，由此發(fā)現(xiàn)癲癇再次發(fā)作的時間較前縮短，癥狀緩解所需時間更長，若判斷錯誤極有可能會導致嚴重后果。建議當使用利福平后引起運動型癲癇發(fā)作或其他嚴重不良反應時，應立即停藥、吸氧、鎮(zhèn)定、抗過敏、利尿等積極處理，避免患者病情進行性加重導致昏迷，甚至死亡，同時還應避免再次使用導致嚴重不良后果。

綜上所述，抗結核藥物中異煙肼、利福平均可導致患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，若能證實為利福平所致，需立即停藥，及時按照藥物不良反應規(guī)范急救處理，為避免發(fā)生致死性損傷，再次使用為絕對禁忌。筆者建議在使用利福平抗結核治療過程中，應密切觀察、監(jiān)測其不良反應，尤其對低體質量、營養(yǎng)不良、并發(fā)結核性腦膜炎的患者應給予高度重視。

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