張文 肖勇 高妍 賈興澤 林榮 曹梅娜 夏豪

大部分冠心病、高血壓等心血管疾病患者發(fā)展到最后，都會(huì)出現(xiàn)慢性充血性心力衰竭[1]。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，這種心力衰竭患者的5年生存率不高于50%[2,3]?；颊叱霈F(xiàn)此類疾病之后，最典型的改變就是左心室功能下降，人體運(yùn)動(dòng)功能也隨之下降[4,5]。在早期一般主張利用阿托伐他汀進(jìn)行治療[6,7]，也取得了一定的療效。近些年的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀與二丁酰環(huán)磷酰苷鈣聯(lián)合使用，可以取得更加良好的治療效果[8]；并且發(fā)現(xiàn)N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）可能具有對(duì)心力衰竭診斷和治療效果評(píng)價(jià)的價(jià)值[9]。本研究對(duì)不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合二丁酰環(huán)磷酰苷鈣，對(duì)冠心病合并慢性心衰患者心功能及NT-proBNP的影響進(jìn)行了探討，取得了良好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2015年6月至2016年12月在冀中能源邢臺(tái)礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院心血管內(nèi)科進(jìn)行住院治療的冠心病合并慢性心力衰竭患者共 116 例，患者年齡 50～72（61.28±11.35）歲。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 病例的納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者符合《慢性心力衰竭診斷指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②慢性收縮性心力衰竭NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)[11]；③左心室射血分?jǐn)?shù)＜50%；④患者及家屬對(duì)本研究知情同意并且簽署知情同意書。

1.3 病例的排除標(biāo)準(zhǔn) ①患者無法提供完整的治療前后的病歷資料；②患者在2個(gè)月之內(nèi)服用過對(duì)免疫活性產(chǎn)生影響的藥物；③患者在2個(gè)月之內(nèi)服用過除阿托伐他汀之外的降脂類藥物；④患者患有慢阻肺、惡性腫瘤和其他嚴(yán)重的可能對(duì)本研究結(jié)果產(chǎn)生影響的疾病；⑤患者有精神系統(tǒng)疾病，無法提供病史和配合研究；⑥患者對(duì)研究中所使用藥物有過敏史。

1.4 方法

1.4.1 分組方法 按照患者所采用的治療方法進(jìn)行分組，分別為對(duì)照組和阿托伐他汀低劑量組、中劑量組和高劑量組，每組29例患者。

1.4.2 治療方法 對(duì)照組患者在入院后施行常規(guī)治療，包括使用強(qiáng)心劑、利尿劑和擴(kuò)血管藥物等；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，給予阿托伐他汀（立普妥，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120050，Pfizer Ireland Pharmaceuticals，20 mg/片）和二丁酰環(huán)磷腺酰苷鈣（力泰，國(guó)藥準(zhǔn)字HB1022649，上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，20 mg/片）。其中二丁酰環(huán)磷酰苷鈣1次/d，每次40 mg，連續(xù)輸入14 d；而阿托伐他汀在不同劑量組的用量不一致，低劑量組1次/d，每次10 mg，中劑量組為1次/d，每次20 mg，高劑量組1次/d，每次40 mg，均連續(xù)使用1個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) 患者治療前和治療后1個(gè)月進(jìn)行心臟彩超檢查，對(duì)心臟的左心室射血分?jǐn)?shù)和左心室舒張末期內(nèi)徑進(jìn)行比較。為保證檢查標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一，所有檢查都由同一個(gè)B超醫(yī)生組用同一臺(tái)機(jī)器完成檢查，數(shù)據(jù)取3次測(cè)量的平均值。

對(duì)患者治療前和治療后1個(gè)月的NT-proBNP和C反應(yīng)蛋白濃度進(jìn)行比較。抽取患者空腹8 h之后晨起肘靜脈血3～5 ml，放入抗凝管以3500 r/min離心15 min，取上層血清放入低溫冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定。對(duì)患者的治療效果進(jìn)行比較。

1.6 治療效果標(biāo)準(zhǔn) 在本次研究中，將治療效果分為三個(gè)級(jí)別，顯效、有效和無效。顯效為患者的各項(xiàng)臨床癥狀消失，心功能有2級(jí)以上的改善；有效為患者的各項(xiàng)臨床癥狀好轉(zhuǎn)，心功能有1級(jí)以上的改善；無效為患者的各項(xiàng)臨床癥狀與心功能沒有任何改善。治療有效率=（顯效人數(shù)+有效人數(shù)）/治療人數(shù)×100%

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料結(jié)果用±s表示，計(jì)量資料數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料檢驗(yàn)采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，若結(jié)果陽性，采用bonferonni檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，三組及以上計(jì)量資料數(shù)據(jù)比較采用方差分析，若結(jié)果陽性，采用q檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較。計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況比較 對(duì)照組與觀察組患者的性別、年齡、NYHA分級(jí)等比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表 1。

2.2 四組患者治療前后NT-proBNP、C反應(yīng)蛋白、左心室射血分?jǐn)?shù)和左心室舒張末期內(nèi)徑比較 四組患者在治療前NT-proBNP、C反應(yīng)蛋白、左心室射血分?jǐn)?shù)和左心室舒張末期內(nèi)徑比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后四組患者以上四項(xiàng)與治療前比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后四組患者NT-proBNP、C反應(yīng)蛋白和左心室舒張末期內(nèi)徑均低于治療前，而左心室射血分?jǐn)?shù)高于治療前。治療后高劑量組四項(xiàng)指標(biāo)與其他三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表 2～5。

表1 患者的一般情況比較（±s）

表1 患者的一般情況比較（±s）

NYHA分級(jí)（Ⅱ級(jí)/Ⅲ級(jí)）對(duì)照組 29 14/15 62.35±10.07 18/11組別 例數(shù) 男/女 年齡（歲）觀察組低劑量組 29 14/15 59.68±11.47 17/12中劑量組 29 15/14 61.33±12.54 18/11高劑量組 29 15/14 60.87±11.86 17/12

表2 四組患者治療前后NT-proBNP比較（±s，pg/ml）

表2 四組患者治療前后NT-proBNP比較（±s，pg/ml）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與低劑量組比較，bP＜0.05；與中劑量組比較，cP＜0.05

組別 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組 955.34±113.58 851.08±98.83 3.729 ＜0.01觀察組低劑量組 955.87±103.71 848.12±102.83 3.973 ＜0.01中劑量組 956.28±105.86 921.23±93.64 5.984 ＜0.01高劑量組 956.49±118.12 794.62±112.57abc 6.497 ＜0.01

表3 四組患者治療前后C反應(yīng)蛋白比較（±s，mg/L）

表3 四組患者治療前后C反應(yīng)蛋白比較（±s，mg/L）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與低劑量組比較，bP＜0.05；與中劑量組比較，cP＜0.05

組別 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組 23.46±4.53 21.37±3.25 2.019 ＜0.05低劑量組 24.18±4.48 21.11±3.16 3.016 ＜0.01中劑量組 23.78±4.57 20.84±3.22 2.832 ＜0.01高劑量組 24.55±4.62 19.12±2.88abc 5.371 ＜0.01觀察組

表4 四組患者治療前后左心室射血分?jǐn)?shù)比較（±s，%）

表4 四組患者治療前后左心室射血分?jǐn)?shù)比較（±s，%）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與低劑量組比較，bP＜0.05；與中劑量組比較，cP＜0.05

組別 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組 38.41±2.11 39.79±3.01 2.022 ＜0.05低劑量組 39.21±2.52 41.00±3.22 2.357 ＜0.05中劑量組 38.52±2.34 41.81±3.57 4.163 ＜0.01高劑量組 38.74±2.21 42.54±4.36abc 4.186 ＜0.01觀察組

表5 四組患者治療前后左心室舒張末期內(nèi)徑比較（±s，mm）

表5 四組患者治療前后左心室舒張末期內(nèi)徑比較（±s，mm）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與低劑量組比較，bP＜0.05；與中劑量組比較，cP＜0.05

組別 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組 57.53±3.57 55.80±2.89 2.028 ＜0.05低劑量組 57.48±3.64 54.91±3.55 2.722 ＜0.01中劑量組 56.52±3.28 53.99±4.25 2.538 ＜0.05高劑量組 56.13±3.91 48.38±3.81abc 7.645 ＜0.01觀察組

2.3 四組患者的治療效果比較 四組患者在不同級(jí)別的治療效果上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=35.119，P＜0.05），四組的治療有效率差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.627，P＜0.05）。高劑量組與其他三組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組、低劑量組和中劑量組間兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 患者的治療效果比較［例數(shù)及百分率（%）］

2.4 觀察組患者的降脂效果 觀察組各組患者治療前后的降脂效果比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但是高劑量組的變化幅度顯著高于另外兩個(gè)組，見表 7、8。

表7 觀察組患者治療前后膽固醇水平比較（±s，mmol/L）

表7 觀察組患者治療前后膽固醇水平比較（±s，mmol/L）

注：q與低劑量組比較，aP＜0.05；與中劑量組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值低劑量組 29 4.96±1.01 4.42±0.86 2.192 ＜0.05中劑量組 29 4.87±1.12 4.31±0.84 2.154 ＜0.05高劑量組 29 4.72±1.05 4.02±0.77ab 2.895 ＜0.01

表8 觀察組患者治療前后甘油三酯水平比較（±s，mmol/L）

表8 觀察組患者治療前后甘油三酯水平比較（±s，mmol/L）

注：與低劑量組比較，aP＜0.05；與中劑量組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值低劑量組 29 1.12±0.23 1.00±0.18 2.213 ＜0.05中劑量組 29 1.10±0.32 0.94±0.20 2.283 ＜0.05高劑量組 29 1.10±0.25 0.83±0.21ab 4.453 ＜0.01

3 討論

慢性充血性心力衰竭是心血管疾病患者尤其是老年患者的最終結(jié)局[12]，已經(jīng)受到廣泛的關(guān)注。該疾病的預(yù)后一般比較差，但是有基礎(chǔ)心血管疾病的患者發(fā)病率還比較高，有時(shí)甚至成為一個(gè)不可逆的過程。阿托伐他汀是一種組織選擇性非常顯著的甲基戊二酸單酰COA還原酶抑制劑。近年研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀具有改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定血管內(nèi)斑塊、緩解動(dòng)脈粥樣硬化過程和免疫調(diào)節(jié)等方面的功效，可用于慢性充血性心力衰竭的治療，改善心室重構(gòu)和心功能。NT-proBNP是BNP在分裂之后沒有生物活性的一個(gè)片段，與BNP相比，NT-proBNP的穩(wěn)定性更好，體內(nèi)半衰期更長(zhǎng)，其濃度的變化反映的是新合成的BNP的釋放情況，而不是存儲(chǔ)的BNP釋放的情況。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)患者的治療效果，對(duì)照組、低劑量組和中劑量組比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，只有高劑量組與其他組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在其他治療方法不更改的情況下，單純只依靠阿托伐他汀劑量增加對(duì)患者的心功能進(jìn)行改善所能取得的效果比較有限，在阿托伐他汀劑量增加4倍的情況下，才顯示出治療效果的明顯提升，這與以往的文獻(xiàn)報(bào)道一致。但是從數(shù)據(jù)可以看出，從對(duì)照組到高劑量組，在NT-proBNP、C反應(yīng)蛋白、左心室射血分?jǐn)?shù)和左心室舒張末期內(nèi)徑的數(shù)據(jù)變化上，還是顯示出了與阿托伐他汀使用量變化的相關(guān)趨勢(shì)；另外在血脂水平上，也只有高劑量組的下降幅度與另外兩個(gè)組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出現(xiàn)上述結(jié)果的原因，可能一方面本研究所納入的病例數(shù)量比較少，所得出的結(jié)果有一定的偏倚；另外可能本研究所觀察的周期比較短，如果對(duì)長(zhǎng)期效果進(jìn)行追蹤，可能得到良好的劑量-效應(yīng)曲線數(shù)據(jù)。盡管如此，從結(jié)果中仍然可以看到，阿托伐他汀和二丁酰環(huán)磷酰苷鈣聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)冠心病合并慢性心衰患者的治療效果還是值得期待的。

綜上所述，使用高劑量阿托伐他汀聯(lián)合二丁酰環(huán)磷酰苷鈣對(duì)冠心病合并慢性心衰患者進(jìn)行治療，可以改善患者心功能，改善NT-proBNP和C反應(yīng)蛋白指標(biāo)，提升治療效果，值得在更大臨床范圍內(nèi)進(jìn)行推廣。

［1］王萍.氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓合并冠心病的療效觀察.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2017，11：86-87.

［2］胡長(zhǎng)軍.曲美他嗪與阿托伐他汀聯(lián)合治療冠心病心絞痛的效果研究.數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2016，30：245-246.

［3］劉玉連，楊家全.阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病臨床療效觀察.臨床合理用藥雜志，2016，10：76-77.

［4］劉永東，高亢.阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療冠心病的臨床療效.中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2016，8：370-371，376.

［5］付東琳，馬懿，張輝，等.阿托伐他汀調(diào)脂治療對(duì)冠心病合并代謝綜合征患者血脂水平及心腦血管事件發(fā)生率的影響.中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，37：70-72.

［6］Chen HY，Mcmanus DD，Saczynski JS，et al.Characteristics，treatment practice，and in-hospital outcomes of older adults hospitalized with acute myocardial infarction.J Am Geriatr Soc，2014，62：1451-1459.

［7］陳文武.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治療冠心病的臨床療效分析.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2017，11：22-24.

［8］李敬.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療冠心病臨床對(duì)照研究.數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2015，29：887-888.

［9］Fu HJ，Zhao LB，Xue JJ，et al.Elevated serum homocysteine levels May contribute to the pathogenesis of cerebral infarction.J Mol Neurosci，2015，56：553-561.

［10］Uemura Y，Shibata R，Takemoto K，et al.Elevation of red blood celldistribution with during hospitalization predicts mortality in patients with acute decompensate heart failure.J Cardiol，2016，67：268-273.

［11］王蓉.不同劑量阿托伐他汀鈣對(duì)老年血脂正常冠心病的治療效果對(duì)比.臨床合理用藥雜志，2015，17：34-35.

［12］楊焱.不同劑量阿托伐他汀對(duì)老年血脂正常冠心病患者炎癥、心功能及心血管事件的影響.中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，36：4208-4210.