盧緒信

【摘要】 肝癌發(fā)病率較高，對人們身體健康和生命安全造成極大威脅，如何有效治療肝癌長期以來一直是人們關(guān)注的焦點，其治療較為困難且患者往往預(yù)后不良。近年來隨著研究的深入，肝癌在手術(shù)切除、血管栓塞化療、射頻消融、藥物治療、生物治療及中醫(yī)藥治療等各種治療方式上均有了很大進展，形成了以外科手術(shù)為主的多學科聯(lián)合治療模式。本文綜述近年來肝癌的各個主要治療方法的研究進展。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性肝癌； 治療； 研究進展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.2.091 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）02-0177-03

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是在肝細胞或肝內(nèi)膽管上皮細胞引起的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率分別占據(jù)世界范圍惡性腫瘤的第5位和第3位，我國則是肝癌發(fā)病率最高的國家，對我國人們身體健康和生命安全造成極大威脅[1]。因此如何有效治療PHC具有非常重要的臨床意義。目前PHC的治療分為非手術(shù)治療和外科手術(shù)治療，非手術(shù)治療方法包括經(jīng)皮肝動脈插管栓塞化療、經(jīng)皮無水乙醇注射、射頻消融、藥物治療、生物治療及中醫(yī)藥治療等，近年來隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展和進步，PHC的治療形成了以外科手術(shù)為主的多種方法聯(lián)合的綜合治療模式[2]。本文就近年來有關(guān)PHC治療方面的研究進展綜述如下。

1 肝切除手術(shù)治療

肝切除手術(shù)是不合并肝硬化的局限性肝癌患者應(yīng)用最廣泛的根治性治療措施，通過切除腫瘤病灶來延長患者生存時間、降低術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移率。文獻[3]研究認為，肝癌切除手術(shù)術(shù)后5年存活率可達50%～70%。手術(shù)切除治療PHC受到腫瘤直徑大小、肝功能、患者身體及肝癌發(fā)展程度等因素影響，目前大多數(shù)學者認為對于肝功能Child-Pugh A或B級、無脈管侵犯及遠處轉(zhuǎn)移、單個腫瘤直徑<5 cm或腫瘤數(shù)目為2～3個且最大直徑≤5 cm時，可首先考慮肝切除術(shù)，因此術(shù)前需要對肝功能分級、肝功能儲備情況、是否合并肝硬化及腫瘤情況等進行綜合評估，目的是保證手術(shù)安全性、提高腫瘤切除率[4]。與中晚期肝癌或多發(fā)、巨大病灶肝癌患者相比，早期肝癌患者獲得手術(shù)切除的概率更大、預(yù)后更佳，且生存時間也較長。

精準肝切除是一種在徹底切除腫瘤病灶、有效控制出血量的同時最大限度保留殘余肝功能的方法，目的是為了減少創(chuàng)傷、降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、加快術(shù)后康復。研究表明與傳統(tǒng)肝切除（Pringle法）相比較，施行精準肝切除患者術(shù)中出血量更少、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更低、術(shù)后肝功能恢復更好、住院時間更短、術(shù)后復發(fā)率更低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）[5]。以往國內(nèi)進行解剖型肝切除手術(shù)時，通過阻斷相應(yīng)肝葉或半肝血管后肝臟表面缺血分界線來確定精準切除區(qū)域，而近年來則逐漸通過阻斷近端血管并向遠端血管注入亞甲藍后，通過肝段表面染色來精準確定某一個肝段范圍的方法來明確精準切除區(qū)域，李禎等[6]采用術(shù)前肝血管成像3D重建及術(shù)中阻斷區(qū)域血流并持續(xù)注入亞甲藍染色的方法來輔助實施精準肝切除，結(jié)果與行常規(guī)肝切除術(shù)的原發(fā)性肝癌患者相比較，術(shù)中出血量較少，住院時間較短，術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率較低，對患者術(shù)后肝功能和凝血功能的影響也更小，對于促進患者術(shù)后早期恢復具有重要意義。

隨著微創(chuàng)理念的深入及腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡肝切除術(shù)逐漸在臨床上得到開展及推廣，目前美國多數(shù)肝切除手術(shù)均在腹腔鏡輔助下完成，腹腔鏡肝切除術(shù)比傳統(tǒng)開腹手術(shù)更為復雜，對術(shù)者的專業(yè)要求更高，但腹腔鏡肝切除術(shù)在切口長度、術(shù)中出血量、術(shù)后肝功能指標、胃腸功能恢復情況、術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率及住院時間方面更具明顯優(yōu)勢，而兩組圍術(shù)期死亡率、術(shù)后6個月和1年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義[7]。目前認為在嚴格掌握切除指證的基礎(chǔ)上施行腹腔鏡肝切除治療原發(fā)性肝癌是安全可行的，且微創(chuàng)外科手術(shù)是肝癌外科治療的發(fā)展趨勢。

2 肝移植

肝移植是切除病灶、解決肝病問題最好的外科治療手段，準確評估適應(yīng)證是施行肝移植手術(shù)的關(guān)鍵，目前常用參考標準有米蘭標準、匹斯堡標準、美國加州大學舊金山分校（UCSF）標準等，其中米蘭標準是唯一全球公認的標準，該標準為影像學檢查提示單個腫瘤直徑≤5 cm、最多3個獨立腫瘤直徑均<3 cm，無血管侵犯證據(jù)、無淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移[8]。在實施米蘭標準之前，肝移植術(shù)后5年生存率僅為18%，實施后5年生存率達到70%～80%。我國浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院肝移植中心提出了杭州標準，并將術(shù)前AFP水平、腫瘤病理分級納入肝移植篩選標準，研究表明杭州標準納入的病例數(shù)比米蘭標準更多，而兩種標準患者總體生存率及無瘤生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義[9]。肝源供需的突出矛盾限制了肝移植的發(fā)展，也導致部分患者在長期等待肝源時由于腫瘤生長超出標準而失去根治機會，目前諸多研究中心的解決方案是采用一些降期治療如肝動脈栓塞化療（TACE）、射頻消融（RFA）等來緩解病灶進展和轉(zhuǎn)移，增加肝移植機會，但降期治療的長期獲益性仍未明確，需要隨機對照試驗或大樣本病例對照研究來加以評估和證實[10]。

3 局部治療

3.1 TACE

TACE被認為是非手術(shù)治療PHC的首選手段，通過阻斷肝動脈血供、持續(xù)以化療藥物來促進腫瘤病灶縮小、缺血或壞死，延緩腫瘤進展。TACE是臨床上無法切除的PHC患者主要治療方法，也是PHC切除手術(shù)前后的輔助治療措施，臨床上可與其他方法聯(lián)合應(yīng)用。文獻[11]研究顯示，利用TACE治療PHC患者，近期部分緩解率、穩(wěn)定率及2、3年生存率均明顯高于單純行肝動脈栓塞治療，而進展率明顯較低，認為TACE治療PHC能有效延長患者生存期。馮超等[12]對于PHC患者行切除術(shù)后1～3個月給予預(yù)防性介入治療，結(jié)果顯示經(jīng)TACE治療的患者1年復發(fā)率與化療灌注術(shù)（TAI）比較，差異無統(tǒng)計學意義，但TACE平均無瘤生存期明顯高于TAI，提示TACE有望提高PHC患者切除術(shù)后無瘤生存率。臨床上常根據(jù)患者具體病情、肝癌功血情況來合理選擇栓塞材料，文獻[13]研究表明，使用生物微球聯(lián)合碘油TACE治療無法手術(shù)切除的PHC患者，與使用碘油栓塞化療組相比，微球聯(lián)合組術(shù)后3個月時腫瘤緩解率明顯較高，術(shù)后6個月時AFP及術(shù)后12個月時腫瘤直徑均明顯較低，24個月時微球聯(lián)合組生存率明顯較高，提示生物微球聯(lián)合碘油栓塞化療治療中晚期PHC效果優(yōu)于單純栓塞化療。endprint

3.2 RFA

該法是利用高頻射頻波產(chǎn)生的能量來激發(fā)組織細胞等離子震蕩，使得離子撞擊產(chǎn)生熱量來殺滅癌細胞，并促進周圍血管組織凝固達到阻斷癌灶供血和抑制癌細胞轉(zhuǎn)移的目的。國外認為RFA對于直徑<3 cm的PHC治療效果可達到接近肝癌手術(shù)切除的遠期效果，在比較了直徑<3 cm或<3個小結(jié)節(jié)的小肝癌施行肝切除術(shù)和RFA治療，結(jié)果兩種方法對于單個癌灶的治療效果相當[14-15]。國內(nèi)文獻[15]研究比較了射頻消融與手術(shù)切除治療PHC患者遠近期效果，結(jié)果顯示射頻組手術(shù)中失血量、術(shù)后住院時間及術(shù)后疼痛、腹腔出血、感染發(fā)生率明顯優(yōu)于手術(shù)組，而兩組術(shù)后生存率、平均生存時間、復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示射頻消融治療PHC的術(shù)后生存率和復發(fā)率與手術(shù)切除相似，但射頻消融創(chuàng)傷更小、并發(fā)癥發(fā)生率更低、住院時間更短。影響RFA治療PHC患者預(yù)后的影響因素較多，多因素Logistic分析結(jié)果認為腫瘤BCLC分期、肝功能分級、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量及是否存在血管癌栓形成為獨立影響因素，提示在治療前需對相關(guān)因素進行綜合評價以更好選擇治療適應(yīng)證[16]。

4 放療和系統(tǒng)化療

放療適用于巨大肝癌或晚期肝癌的姑息性治療，以往由于干細胞對放療耐受量低于肝癌細胞，因此進行常規(guī)放療時對正常肝細胞損傷大、腫瘤控制率較低，近年來三維適形放療（3DCRT）技術(shù)的應(yīng)用使得放療過程中正常肝細胞耐受量減少而得到有效保護，且腫瘤局部控制率有所提高。有研究對3DCRT治療巨大型PHC患者數(shù)據(jù)顯示，6個月、1年和2年生存率分別為68.3%、29.3%和19.5%，認為3DCRT對巨大型PHC有一定姑息治療作用，能適當延長患者生存時間，分析顯示患者生產(chǎn)與是否遠處轉(zhuǎn)移、臨床分期、腫瘤直徑大小等有關(guān)[17]。常用于PHC系統(tǒng)化療的藥物有順鉑、絲裂霉素、氟尿嘧啶、阿霉素等，由于單藥化療效果欠佳且不良反應(yīng)大，因此目前臨床上常采用聯(lián)合化療的方法來治療PHC，從而降低化療藥物劑量、減少毒副反應(yīng)及耐藥性，提高化療效果。近年來關(guān)于含奧沙利鉑（OXA）系統(tǒng)化療方案治療晚期PHC的研究逐漸增多，Meta分析結(jié)果顯示患者的中位無進展生存期、中位總生存期及1年無進展生存率、1年生存率分別為4.7個月、9.5個月、19.0%和35.6%，認為利用含OXA系統(tǒng)化療方案治療晚期PHC有效、安全性好，不良反應(yīng)可耐受[18]。

5 生物治療

5.1 分子靶向藥物治療

該法以肝癌細胞過度表達的標志性分子作為靶點，利用分子靶向藥物來高效并選擇性干擾或阻斷癌細胞生長信號傳導通路，達到抑制肝癌細胞生長、降低藥物對正常組織細胞毒副作用的目的。索拉菲尼（Sorafenib）作為一種多激酶抑制劑能選擇性抑制Hep G2和PLC/PRF/5肝癌細胞株的Raf激酶活性，來阻斷MEK/ERK信號傳導通路來降低兩種肝癌細胞株的cyclin D1水平達到抑制肝癌細胞增殖目的。王程等[19]利用索拉菲尼治療18例晚期PHC患者，結(jié)果效果獲得肯定，能有效延長疾病進展時間，該研究認為配合TACE治療者也能提高臨床效果且延長疾病進展時間，患者肝癌分期愈早獲益越好。索拉菲尼的不良反應(yīng)有充血性心衰、出血、心肌梗死、呼吸衰竭、腸穿孔、膿毒血癥或猝死等，但發(fā)生率很低。

5.2 免疫治療

越來越多的研究表明，PHC的發(fā)生發(fā)展及遠處轉(zhuǎn)移與機體免疫功能密切相關(guān)，針對免疫治療在PHC方面效果的研究逐漸增多，主要包括特異性主動免疫治療、非特異性主動免疫治療及過繼免疫治療等。CIK細胞是由細胞因子誘導的具有免疫活性的殺傷細胞，其抗瘤譜廣泛、對多重耐藥性腫瘤細胞敏感性高、毒副作用少，研究表明PHC患者接受CIK細胞續(xù)灌輸入治療后，患者外周血CD8+/CD4+及DC1/DC2比值均降低，外周血CD8+占外周血單個核細胞百分比較治療前明顯升高，且復發(fā)率、死亡率均明顯低于對照組，認為CIK細胞能提高PHC患者免疫功能，對降低肝癌復發(fā)率具有一定效果[20]。利用白介素、干擾素及腫瘤壞死因子等進行非特異性主動免疫治療也逐漸獲得重視，文獻[21]研究采用白介素-2（IL-2）聯(lián)合RFA+TACE治療直徑≥5 cm的原發(fā)性肝癌，與單純RFA+TACE治療相比較，聯(lián)合治療組疾病進展時間明顯延長，認為低劑量的IL-2有可能進一步提高RFA+TACE直徑≥5 cm的PHC患者臨床療效。

5.3 基因治療

基因治療作為一種新型生物醫(yī)學技術(shù)在治療PHC方面的研究具有較好的前景，能在治療PHC的同時不損傷正常組織。研究認為基因改變在很大程度上參與了肝癌的發(fā)生，而繁雜的基因及表觀遺傳改變使得在發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的候選基因時面臨很大困難，近年來隨著研究的深入，一些與肝癌相關(guān)的基因如p53、p16、轉(zhuǎn)甲狀腺基因、N-ra8、C-my、CSF-1及IGF-ⅡR等得到發(fā)現(xiàn)和研究，其他的一些表達IL-24、IL-21、Rae-1、TRAIL的基因及AChE基因等也逐漸受到重視，基因靶向治療成為近年來PHC治療研究的新方向，且具有巨大發(fā)展前景[22]。

6 中醫(yī)藥治療

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學將肝癌歸為“肝積”“癥積”“黃疸”等范疇，是由于七情內(nèi)傷、飲食勞倦或邪毒內(nèi)侵導致臟腑氣血虧虛，使氣滯、濕熱、痰毒、血淤等互結(jié)于肝臟所引起[23]。中醫(yī)藥多靶點、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)等作用特點，使其在PHC的治療上獲得很多研究，并取得一些效果[24]。有研究將晚期PHC患者隨機分組后，分別給予中醫(yī)辨證聯(lián)合TACE治療和單純TACE治療，結(jié)果聯(lián)合治療有效率為30.0%，明顯高于單純治療的12.5%，且不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯降低，經(jīng)治療后免疫功能、EORTCQLQ-C30評分及KPS評分均明顯較優(yōu)，認為中醫(yī)辨證聯(lián)合治療能提高PHC近期療效及免疫功能[25]。丘奕文等[26]探討了多中心回顧性隊列研究中醫(yī)藥對中晚期PHC生存期的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合對壘遠期療效最好，能提高中晚期PHC患者中位生存期及遠期生存率，Ⅱb、Ⅲa或Ⅲb期的患者均能從中獲益，表明中醫(yī)藥治療可明顯延長患者生存期。endprint

綜上所述，PHC是我國最為常見的惡性腫瘤之一，關(guān)于其治療也一直是人們關(guān)注的熱點，使得其在治療上也呈現(xiàn)多樣化的特點。外科手術(shù)仍是目前PHC治療的主要方法，結(jié)合局部治療、放化療、生物治療及中醫(yī)藥治療等綜合療法能提高PHC的總體治療效果，在抑制腫瘤細胞生長、提高生存率、延長生存時間及改善患者生活質(zhì)量方面均獲得一些成果。相信隨著研究的不斷深入，一些更有效的個體化綜合治療手段將得到臨床應(yīng)用，也將使PHC患者更能從中獲益。

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（收稿日期：2017-05-22）endprint