摘 要 仿制藥法律制度起源于美國,其系統(tǒng)、完善的法律規(guī)制體系為仿制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展奠定了良好的制度保障。在未來相當(dāng)長的時間內(nèi),仿制藥產(chǎn)業(yè)仍然是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重頭。本文梳理了美國仿制藥法律制度中的專利鏈接、專利期補償、首仿藥激勵以及醫(yī)藥發(fā)明專利試驗例外,以期為完善我國仿制藥法律制度提供借鑒。
關(guān)鍵詞 仿制藥 專利鏈接 期限補償 Bolar 例外
作者簡介:王勇濤,中國科學(xué)院大學(xué)公共政策與管理學(xué)院法律系,法學(xué)碩士,研究方向:知識產(chǎn)權(quán)法、行政法。
中圖分類號:D922.1 文獻標(biāo)識碼:A DOI:10.19387/j.cnki.1009-0592.2018.01.261
不可否認,品牌藥(原研藥或原創(chuàng)性新藥)解決了人類層出不窮的診療困境,而品牌藥商在研發(fā)過程中需要投入巨額資金并耗時數(shù)年,唯有賦予品牌藥商專利權(quán)及一定期限的市場壟斷權(quán),才能保障品牌藥商收回投資并獲得后期不菲利潤,才能推動醫(yī)藥領(lǐng)域持續(xù)創(chuàng)新與技術(shù)突破。另一方面,隨著醫(yī)藥專利保護期結(jié)束也為仿制藥進入市場打開了大門,仿制藥商可以大大降低研發(fā)成本,生產(chǎn)出低價、高品質(zhì)仿制藥,以滿足更廣泛的社會公共健康需求。
1983年,Bolar公司在Roche公司訴其侵犯安眠藥專利權(quán)一案 中敗訴,驗證了如果在品牌藥專利保護期滿前禁止仿制藥商為申請注冊審批之必需而進行相關(guān)實驗研究,實際是變相延長了品牌藥專利保護期。因此,1984年、2003年美國國會出臺了“藥品價格競爭和專利期恢復(fù)法案”(Hatch-Waxman法案)和《醫(yī)療現(xiàn)代化法案》,修正并實現(xiàn)了品牌藥商、仿制藥商與社會公共健康利益間的微妙平衡。
一、美國仿制藥法律制度
Hatch-Waxman法案允許仿制藥商為準備向美國食品與藥物管理局(FDA)提交簡化新藥申請(ANDA)所必需而在品牌藥專利期滿前研發(fā)被仿品牌藥以收集安全性、生物等效性信息,為此補償品牌藥專利持有人除原專利保護期以外額外五年的專利延長期 。此外,鼓勵仿制藥商在品牌藥專利期滿前“挑戰(zhàn)”專利以獲得市場銷售授權(quán)(MA);而一旦首個仿制藥商挑戰(zhàn)成功,即獲得180天市場獨占權(quán)。此間,F(xiàn)DA不再批準相同內(nèi)容的其他ANDA上市。
(一)仿制藥注冊審批與專利鏈接
為了避免不必要的藥品專利侵權(quán),加快FDA審批進程,Hat ch-Waxman法案要求FDA公布具有治療等效性的批準藥品所涉專利及市場專營信息清單,即橙皮書。要求仿制藥商提交ANDA時必須附被仿品牌藥專利狀態(tài)的相關(guān)聲明,聲明內(nèi)容包括:“(一)向FDA提交文件中不含有該專利信息;(二)該專利已過期;(三)該專利保護期將于某一特定時間期滿,在此之前仿制藥不會進入市場;或(四)該專利無效或不會因制造、使用或銷售ANDA申請之仿制藥而受到侵犯 ,即第I、II、III、IV段聲明?!睂τ诘贗、II段聲明的ANDA,在完成相關(guān)法規(guī)和科學(xué)要求審查后即獲批準;提交第III段聲明的ANDA,在所涉品牌藥專利到期后的任何時間都可被授權(quán);但提交第IV段聲明的核準程序則可能因觸發(fā)專利侵權(quán)訴訟而導(dǎo)致最長30個月的審批停滯。
(二)仿制藥注冊審批中的“擬制”侵權(quán)
某種意義上,仿制藥商提交以第IV聲明為基礎(chǔ)的ANDA被視作一種“侵權(quán)”行為,“是否是商業(yè)制造、使用或銷售新藥(仿制藥)……侵犯了相關(guān)專利”,這種侵權(quán)被稱作“擬制”侵權(quán)(因為仿制藥的制造、銷售或使用尚未實際發(fā)生),法案規(guī)定專利持有人享有起訴仿制藥商的權(quán)利 。仿制藥注冊申請人必須將詳細事實和法律解釋及時通知到專利持有人,說明其仿制藥不侵權(quán)或主張專利無效的原因 。專利權(quán)持有人自收到通知起45天內(nèi)決定是否提起專利侵權(quán)訴訟。此間,F(xiàn)DA在如下任一事項前不批準該ANDA:(1)法庭判決品牌藥專利無效或不存在侵權(quán);或(2)法庭認定侵權(quán),但專利已過期;或(3)專利持有人一旦起訴仿制藥商,即自動觸發(fā)30個月審批停滯,F(xiàn)DA在30個月內(nèi)不能批準該ANDA,除非在此之前法庭判決品牌藥專利無效或不存在侵權(quán)。如果法庭在30個月內(nèi)判定品牌藥專利有效且存在侵權(quán),則FDA就只能在該品牌藥專利期到后方可授權(quán) 。
最長可達30個月的審批停滯表面看起來是對仿制藥注冊審批與藥品專利權(quán)的謹慎操作,但實際延長了品牌藥專利保護期。2003年6月以前,品牌藥商常常在仿制藥商提交ANDA后向橙皮書添加新專利,然后就這些新專利而與仿制藥商展開專利侵權(quán)訴訟,由此獲得又一次30個月自動審批停滯 。葛蘭素史克Paxil一案中因更多專利被列入橙皮書,其后續(xù)專利則成為迫使仿制藥商再次提交額外第IV段聲明并疲于應(yīng)對下一輪專利訴訟的緣由 。
多重停滯有反競爭嫌疑,也實際阻礙了仿制藥入市。2003年6月,《醫(yī)療現(xiàn)代化法案》新規(guī)則(Final Rules)明確品牌藥商針對仿制藥ANDA只允許引發(fā)一次30個月審批停滯,同時限制外包裝專利、中間體或代謝物等外圍薄弱專利被收錄進橙皮書 。
(三)仿制藥入市與品牌藥專利期延長
一種品牌藥平均研發(fā)成本約5億-8億,自研發(fā)到投入市場約7年-10年 ,由于其先導(dǎo)化合物專利保護期貫穿整個注冊申請審批過程,因此當(dāng)品牌藥商獲得市場銷售授權(quán)時其品牌藥專利有效期已大為縮短。
為了使品牌藥商獲得有吸引力的研發(fā)回報,刺激并保持研發(fā)積極性,Hatch-Waxman法案在品牌藥專利期滿后附加了最多不超過5年的數(shù)據(jù)獨占期,用以補償品牌藥商在臨床試驗和藥品注冊審批中的消耗時間,但專利延長期與新藥上市后剩余專利期之和不得超過14年 。但如果因新藥申請人本身未盡應(yīng)注意義務(wù)致使專利期耽擱的,此期限不得計入延長期;另,通常只允許延長同一品牌藥核心專利保護期且只能一次 。此外,分別賦予新化學(xué)實體、孤兒藥、兒科用藥、新劑型或新用途藥品5年、7年、6個月和3年的數(shù)據(jù)獨占期。
(四)仿制藥獨占權(quán)的獲得與取消endprint
仿制藥180天市場獨占權(quán)是指首個成功挑戰(zhàn)品牌藥專利權(quán)而取得首仿藥資格的仿制藥商,自其仿制藥入市銷售之日起,或自法院裁定品牌藥專利無效或不構(gòu)成專利侵權(quán)之日起計算,上述時間以最先時間為準 。此間,仿制藥可以品牌藥60%-90%的價格銷售,以Barr公司于2011年8月成功挑戰(zhàn)Eli Lilly公司的Prozac專利為例,仿制藥氟西汀在180天市場獨占期內(nèi)的銷售收入就達3.11億美元 。
首仿藥的巨額收益對品牌藥商構(gòu)成了威脅,由于觸發(fā)180天市場獨占權(quán)的條件之一是仿制藥入市銷售,而如果仿制藥未進入市場則FDA就不能批準其他具有相同生物等效性的仿制藥,品牌藥則可繼續(xù)盤踞市場,因此,品牌藥商用“反向支付”足夠費用方式換取仿制藥上市延遲。2003 年,《處方藥和醫(yī)療保險促進現(xiàn)代化法》505(j)(5)(D)條款對取消180天市場獨占權(quán)之情形進行了明確:“(一)未在如下規(guī)定日期后的75天內(nèi)上市:(1)收到FDA獲準批準,或(2)ANDA遞交30 個月后,或(3)地方法院作出有利于仿制藥申請人的最終裁決且未有上訴,或(4)上訴法院裁定專利無效或不存在專利侵權(quán),或(5)所涉專利權(quán)過期或撤回。(二)仿制藥申請人撤回或修改專利聲明。(三)簽訂《反托拉斯法》協(xié)議。(四)第IV段申請所列專利在遞交申明時已過期 ?!?/p>
二、我國仿制藥法律制度現(xiàn)狀
我國是仿制藥大國,長期以來,用于國民基本健康需求的藥品80%以上依賴仿制。有研究指出,我國醫(yī)藥市場價值在2020年將達到10萬億元,成為全球僅次于美國的第二大醫(yī)藥生產(chǎn)國,且仿制藥占比還將繼續(xù)保持較高水平 。我國雖頒布并實施了《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》、《藥品注冊管理辦法》、《專利法》,明確了藥品注冊審批的條件、程序、醫(yī)藥發(fā)明專利實驗使用例外以及專利糾紛解決途徑,但我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)仍面臨核心專利數(shù)量少,藥品重復(fù)、低水平申報多,藥品臨床試驗?zāi)承?shù)據(jù)不真實的局面,其主要原因不僅在于現(xiàn)有醫(yī)藥技術(shù)水平的相對落后,還在于相關(guān)法律機制的欠完善,主要表現(xiàn)在如下幾個方面:
(一)新藥與仿制藥的界定不清
根據(jù)《藥品管理法》第31條 和《藥品注冊管理辦法》第12條 ,仿制藥和新藥被分別界定為“已有國家標(biāo)準的藥品”和“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”,新藥定義雖在2015年8月《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(六)中將“中國境內(nèi)”調(diào)整為“中國境內(nèi)外”,但新藥的內(nèi)涵仍包括了任何新適應(yīng)癥、新配方、新給藥途徑及生物仿制藥。這不利于促進我國醫(yī)藥核心專利及仿制藥的研發(fā),此外由于傳統(tǒng)中藥、中成藥國家標(biāo)準尚未完全建立,如何在保護我國現(xiàn)有醫(yī)藥知識產(chǎn)權(quán)的同時,促進醫(yī)藥核心專利和仿制藥產(chǎn)業(yè)良性發(fā)展仍是難點問題。
(二)新藥與仿制藥的注冊申請無程序區(qū)別
《藥品注冊管理辦法》第13條規(guī)定藥品注冊審批申請必須提供可靠充分的研究數(shù)據(jù)來證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。這條規(guī)定并未明確只適用新藥申請,因此可解讀為也適用于仿制藥申請。這種解讀在《藥品注冊管理辦法》第31條、74條得到驗證——仿制藥注冊申請時必須能夠證明其候選藥物與參照藥物具有相同生物等效性、活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和治療作用 。
新藥與仿制藥從研發(fā)投入到注冊申請難度的基本一致,既不利于仿制藥盡早入市,也難以刺激新藥制造商下大力投入研發(fā)并尋求自身核心專利。此外,《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》雖然對仿制藥明確為“仿與品牌藥質(zhì)量和療效一致的藥品 ,但既是“仿”,必然涉及在先專利權(quán),如何避免專利侵權(quán)?
(三)現(xiàn)有藥品專利鏈接機制欠可操作性
《藥品注冊管理辦法》第18條 為實施藥品專利鏈接提供了法律依據(jù),國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)也搭建了藥品專利數(shù)據(jù)信息公開平臺,提供了包括藥品名稱、申請人、專利名稱、專利到期日、外國專利、外國專利人等類似橙皮書清單的相關(guān)信息,但由于我國藥品專利鏈接適用于所有藥品注冊申請,且由于數(shù)據(jù)庫信息不完整,如專利號字段空、中/英文專利名稱正向或反向檢索結(jié)果不一,因此,現(xiàn)行藥品專利鏈接機制由“確定”判定變成了“酌情”判定。有業(yè)內(nèi)專家指出,制藥公司對于檢索結(jié)果需“有”應(yīng)驗證、“無”應(yīng)存疑 。
此外,藥品注冊申請時的相關(guān)專利狀態(tài)檢索結(jié)果雖被強制要求,但這種不侵權(quán)保證存在程序瑕疵。一方面,申請人的聲明不論公布與否,專利權(quán)人并不知道其專利可能已被侵權(quán),其權(quán)利的維護有賴于專利持有人自我警覺性發(fā)現(xiàn)。另一方面,行政監(jiān)管中對不侵權(quán)保證聲明并無最低質(zhì)量性要求,因此幾乎所有申請人都可一律保證不侵權(quán)。
(四)Bolar例外規(guī)則適用中的不確定
2008年《專利法》第69條新增了第5款 ,明確了醫(yī)藥發(fā)明專利實驗使用例外規(guī)則,又稱Bolar例外。這一規(guī)則作為我國“新生”的醫(yī)藥侵權(quán)抗辯事由,只提及“藥品或者專利醫(yī)療器械”,是否適用使用專利研究工具?如何界定仿制藥商收集臨床試驗數(shù)據(jù)的合理行為?Bolar例外實際削弱了藥品專利權(quán)益,如果不注重補償專利權(quán)人在前端臨床試驗及注冊審批過程中已“流失”的專利保護期,如何刺激并保持藥企研發(fā)積極性?
三、我國仿制藥法律制度的完善建議
(一)建立適合我國國情的專利鏈接機制
藥品專利鏈接機制的核心是避免可能的藥品專利侵權(quán),保障專利持有人權(quán)益,也為仿制藥商提供被“仿”藥品研發(fā)篩選、投入的評估渠道。
根據(jù)我國國情,檢視并甄別出可適用的“可專利范圍”清單,并以該專利清單界定新藥與仿制藥及其注冊申請審批程序的繁簡不同。同時,建立披露與通知并行機制,明確仿制藥商在提交藥品注冊申請時有責(zé)任和義務(wù)將不侵權(quán)聲明及時送達專利持有人,進而實現(xiàn)早先爭議的解決,避免不必要的專利訴訟糾紛,逐步實現(xiàn)藥品專利清單的完整、準確與系統(tǒng)并最終成為厘清藥品專利權(quán)的一種正式渠道。endprint
(二)設(shè)置藥品專利權(quán)訴訟自動觸發(fā)與停滯程序
FDA在詳細的限制性法律框架下只負責(zé)審查藥品安全性、生物有效性,不負責(zé)對藥品專利及仿制藥注冊申請時是否存在專利侵權(quán)的實質(zhì)審查,對于可能發(fā)生的專利侵權(quán)糾紛則以“擬制”侵權(quán)形式解決,F(xiàn)DA的職責(zé)就只是在30個月后或法院作出有利于仿制藥公司的裁決后(以較早者為準)授權(quán)仿制藥MA 。
我國《藥品注冊管理辦法》第十八條只規(guī)定了“藥品注冊過程中發(fā)生專利權(quán)糾紛的,按照有關(guān)專利的法律法規(guī)解決”,但事實上CFDA除了審查申請注冊藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性,還承擔(dān)了對藥品專利權(quán)狀態(tài)的“酌情”判定,這超出了CFDA的職責(zé)與技術(shù)專長,造成了公權(quán)力的不必要浪費。
(三)設(shè)立“首”仿藥梯隊激勵機制
盡管美國有先進的醫(yī)藥技術(shù)水平,但其首仿藥市場獨占機制確是刺激仿制藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展的重要因素。我國仿制藥進入市場的先后區(qū)別僅在于前后價格的些微變化,這種變化也構(gòu)不成太強吸引力。如果授權(quán)首個獲得CFDA批準文號的仿制藥商一定期限的市場獨占權(quán),將會極大刺激仿制藥研發(fā),也終將“逼迫”品牌藥價格下行。有數(shù)據(jù)表明,美國在仿制藥最終上市后的2年內(nèi)品牌藥藥價平均降低約80%。2000年專利的抗HIV藥物每人每年花費約10,000美元,2013年后同一藥效的仿制藥花費每年僅需約150美元 。
但應(yīng)當(dāng)明確首仿藥獨占權(quán)是一種相對獨占權(quán),特定情形下可依法取消;此外,當(dāng)?shù)谝环轮扑幧痰氖袌霆氄紮?quán)被取消后,第二仿制藥商即可進入授權(quán)梯隊,加快仿制藥市場的良性競爭發(fā)展,滿足公共健康需求。
(四)構(gòu)建合理的專利延長機制
現(xiàn)階段,我國已有部分藥企在努力構(gòu)建自身專利族群,新藥整體研發(fā)能力正在積極發(fā)展中,構(gòu)建合理的專利延長機制來保護我國本土醫(yī)藥專利已不容忽視。
結(jié)合我國國情,建立與國家知識產(chǎn)權(quán)局藥品專利授權(quán)間的鏈接,并限定可授權(quán)延長專利保護期的藥品范圍及延長時限、次數(shù),將利于仿制藥商篩選仿制版本,節(jié)省研發(fā)成本,明確生物等效性的參照比對,也利于社會監(jiān)督與行政監(jiān)管。
(五)優(yōu)化Bolar例外的適用
我國現(xiàn)階段新藥研發(fā)能力尚弱,Bolar例外的適用對象應(yīng)不限于藥品與醫(yī)療器械,還應(yīng)包括為獲得行政審批許可而使用專利研究工具。同時,理性定義合理相關(guān)行為,專利法將提供行政審批所需信息的獲得行為定義為“制造、使用、進口”,為了避免不合理的實驗研究行為,建議明確為“為獲得行政審批許可而制造、使用、進口涉及醫(yī)藥專利權(quán)以驗證生物等效性的臨床試驗的合理研究行為。”
四、總結(jié)
我國人口眾多,公共健康需求龐大,原創(chuàng)性醫(yī)藥研發(fā)能力較弱,發(fā)展仿制藥是解決我國長期積存的醫(yī)療健康問題的關(guān)鍵,在我國已確定Bolar例外規(guī)則的背景下,建立并完善符合我國國情的藥品專利鏈接、專利期延長、首仿藥激勵等法律機制,以法規(guī)制,對促進并規(guī)范我國仿制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展將產(chǎn)生實際意義。
注釋:
Roche Products, Inc. v. Bolar Pharmaceutical Co., 733F. 2d 858(Fed.Cir.1984).
Eli Lilly & Company v. Medtronic, Inc., 496 U.S. 661, 671, 676(1990). https://supreme.justia.com/cases/federal/us/496/661/case.html. 2017年4月9日訪問.
Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, 21 U.S.C. €?355(b)(2)(A)(i)-(iv). https://www.law.cornell.edu/uscode/text/21/355. 2017年4月2日訪問.
Eli Lilly, 496 U.S. at 678. https://supreme.justia.com/cases/federal/us/496/661/case.html. 2017年4月4日訪問.
Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, 21 U.S.C. €?355(b)(3)(D)(ii). https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/USCODE-2010-title21/html/USCODE-2010-title21-chap9-subchapV-partA-sec355.htm. 2017年4月4日訪問.
Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, 21 U.S.C. €?355(C)(3). https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/USCODE-2010-title21/html/USCODE-2010-title21-chap9-subchapV-partA-sec355.htm. 2017年4月4日訪問.
Mark A. Lemley & Kimberly A. Moore, Ending Abuse of Patent Continuations, 84 B.U. L. REV. 63, 81–83 (2004).
APOTEX INC v. Smithkline Beecham Corporation, Defendant-Appellee. http://caselaw.findlaw.com/us-federal-circuit/1330346.html. 2017年 4月2日訪問.
Applications for FDA Approval to Market a New Drug, Final Rule.https://www.federalregister.gov/documents/2003/06/18/03-15065/applications-for-fda-approval-to-market-a-new-drug-patent-submission-and-listing-requirements-and. 2017年4月9日訪問.endprint
Omudhome Ogbru, Why drugs cost so much.http://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=18892, 2017年4月13日訪問.
Jeffrey S. Boone, Patent term extensions for human drugs. Journal of Intellectual Property Law & Practice, 2009, Vol. 4, No. 9.658-664.
35 U.S. Code €?156 - Extension of patent term, (c)(4) in no event shall more than one patent be extended under subsection (e)(1) for the same regulatory review period for any product. https://www.law.cornell.edu/uscode/text/35/156. 2017年4月16日訪問.
Development & Approval Process (Drugs), CDER Small Business and Industry Assistance: 180-Day Generic Drug Exclusivity, Statutory Provisions. https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/ucm069964.htm. 2017年4月19日訪問.
王建英.美國藥品申報與管理法規(guī).北京:中國醫(yī)藥科技出版社.2005.190.
Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, 21 U.S.C. €?355 New Drug, (j)(5)(D). https://www.law.cornell.edu/uscode/text/21/355. 2017年4月18日訪問.
國家發(fā)改委經(jīng)濟研究所課題組.中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展概況及其趨勢研究.經(jīng)濟研究參考.2014(32).
《中華人民共和國藥品管理法》第三十一條 生產(chǎn)新藥或者已有國家標(biāo)準的藥品的,須經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準……
《藥品注冊管理辦法》第十二條 新藥申請,是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請?!巧镏破钒凑招滤幧暾埖某绦蛏陥?。
《藥品注冊管理辦法》第三十一條 申請新藥注冊,應(yīng)當(dāng)進行臨床試驗。仿制藥申請和補充申請,根據(jù)本辦法附件規(guī)定進行臨床試驗?!?/p>
《藥品注冊管理辦法》第七十四條 仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。……
《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(六)提高藥品審批標(biāo)準?!瓕⒎轮扑幱涩F(xiàn)行“仿已有國家標(biāo)準的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”。
《藥品注冊管理辦法》第十八條 申請人應(yīng)當(dāng)對其申請注冊的藥物或者使用的處方、工藝、用途等,提供……在中國的專利及其權(quán)屬狀態(tài)的說明;他人在中國存在專利的,申請人應(yīng)當(dāng)提交對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明……
佟紅巖.開啟專利之門.醫(yī)藥經(jīng)濟報.2009年2月26日,第2版.
2008年《專利法》第六十九條 有下列情形之一的,不視為侵犯專利權(quán):……(五)為提供行政審批所需要的信息,制造、使用、進口專利藥品或者專利醫(yī)療器械的,以及專門為其制造、進口專利藥品或者專利醫(yī)療器械的。
Food and Drug Administration:Development & Approval Process (Drugs), CDER Small Business and Industry Assistance.https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/ucm 069964.htm.2017年4月19日.
W.H.Eaglstein:Springer International Publishing Switzerland 2014,DOI 10.1007/ 978-3-319-08362-9_19,73.endprint