謝德敏， 曲 悅， 王 順， 戴 晨， 李素華， 劉 健

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腎病科， 烏魯木齊 830054)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(Secondary hyperparathyroidism，SHPT)是終末期腎臟病(End stage renal disease，ESRD)患者常見的并發(fā)癥之一，SHPT會增加患者全因死亡和心血管死亡的風險，嚴重影響患者的生活質量及其預后。SHPT患者最常見的臨床表現是：(1)鈣、磷、甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)代謝紊亂；(2)心血管及軟組織鈣化；(3)骨骼畸形、病理性骨折等。因此治療SHPT應首先糾正鈣、磷代謝，從而控制患者臨床癥狀，再進一步控制PTH分泌。目前，對藥物治療無效，頑固性高鈣或高磷血癥，持續(xù)高PTH血癥，往往需要行甲狀旁腺切除術(parathyroidectomy，PTX)。PTX可以有效降低血鈣、血磷及PTH水平，改善患者生存質量，降低心血管死亡事件的發(fā)生。

目前沒有不同PTX手術方式比較的RCT研究，多數文獻推薦甲狀旁腺全切除+自體移植術(Total parathyroidectomy with autotransplantation,TPTX+AT)或甲狀旁腺次全切除術(Subtotal parathyroidectomy,sPTX)，也有建議沒有腎移植意愿者可以接受甲狀旁腺全切除手術(Total parathyroidectomy,TPTX)治療[1]。國內對PTX研究的力度和廣度還不如發(fā)達國家[2]，我國多數是病情嚴重的SHPT患者接受PTX，此時，患者已發(fā)生骨骼退縮等嚴重骨骼畸形[3-4]和心血管鈣化?；颊吲R床癥狀復雜給SHPT患者治療的管理帶來挑戰(zhàn)，尤其是手術治療的風險，但經驗豐富的外科操作者手術總體成功率可達97%，也證實PTX是一種安全有效的手術[5-6]。國內資料也證實患者在PTX術后短期內骨痛、瘙癢等臨床癥狀、實驗室指標、營養(yǎng)狀態(tài)及生活質量等能都得到顯著的改善[7]。本研究采用Meta分析的方式比較國內外對TPTX+AT與TPTX術式患者預后的研究，為SHPT的治療提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1數據來源與檢索計算機檢索了PubMed、Web of Science、CNKI、超星、維普、萬方等數據庫，檢索詞：慢性腎臟病(Chronic kidney disease)、甲狀旁腺切除術(Parathyroidectomy)、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(Secondary hyperparathyroidism)、隨機對照試驗(RCT)、隊列研究(Cohort study)。檢索時間從數據庫成立至2016年10月，同時檢索相關文獻的參考文獻。共檢索了402篇文獻，經過篩選最終納入9篇文獻，包括2篇隨機對照試驗[8-9]，1篇前瞻性隊列研究[10]，6篇回顧性隊列研究[11-16]。

1.2納入與排除標準納入標準：(1)隨機對照試驗，隊列研究;(2)終末期腎衰竭合并SHPT行PTX治療的患者,年齡≥18 歲; (3)干預措施:TPTX+AT組和TPTX組;(4)術后血鈣、血磷、PTH的水平;(5)術后骨特異性堿性磷酸酶水平以及骨折情況; (6)全因病死率以及心血管病死率;(7)不良反應:低鈣血癥、再手術、復發(fā)、持續(xù)SHPT、癥狀改善、心血管死亡等。排除標準：(1)文獻、綜述等非一次文獻資料的橫斷面研究；(2)小樣本量(n<20)、文獻資料不完整；(3)動物實驗；(4)沒有行TPTX+AT和TPTX的文獻；(5)病例報告與評論；(6)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。

1.3文獻的質量評價我們利用紐卡斯爾渥太華評分(NOS)評價納入研究的質量[17]。NOS是一個評價非隨機對照研究標準的有效工具，包括：患者的選擇、群體研究的可比性和結果評價。評價三大部分共8個選項對文獻質量進行星級系統(tǒng)評價，滿分為9顆星。評估隨機對照試驗質量的標準：(1)隨機方法是否充分；(2)治療分配是否隱蔽；(3)有無使用盲法；(4)在最重要的預后指標方面，2組的基線是否相似；(5)有無選擇性報道偏倚；(6)其他偏倚。

1.4統(tǒng)計學處理對入選文獻的數據使用RevMan 5.3.0分析，P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義，二分類變量的分析采用比值比(OR)及95%的置信區(qū)間(CI)，首先同種研究之間的異質性評價是通過χ2檢驗和I2檢驗進行的，若P>0.1，I2≤50%，說明這兩種研究具有同質性，選擇固定效應模型；若P<0.1，I2>50%，認為這兩項研究為異質性研究，則使用隨機效應模型實施Meta分析。采用OR值為橫坐標，以均數的標準誤SE(SMD)為縱坐標繪制倒漏斗圖，檢驗文獻是否存在發(fā)表性偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P<0.01為統(tǒng)計學差異顯著。

2 結果

2.1文獻檢索結果共檢索出402篇文獻，經過篩選，刪除重復文章，與研究目的無關的病例報告、綜述、書信等，最終納入9篇英文文獻。圖1演示了文獻檢索的流程圖，9篇文獻的特點及NOS[17]評分總結見表1。隨訪時間4～156(月)不等，納入研究的樣本量為20～606人，總共納入913人，其中TPTX+AT 690人，TPTX 223人。結局包括甲狀旁腺功能亢進復發(fā)、持續(xù)SHPT、癥狀改善、再次手術及心血管死亡事件的發(fā)生,見表2。

圖1 文獻檢索的流程圖

表1 入選研究基本情況

表2 納入研究的基本情況

2.2Meta分析結果

2.2.1 復發(fā)率的比較 入選的9篇文獻比較了2種手術方式的復發(fā)情況，TPTX+AT組690人，TPTX組223人，TPTX+AT組復發(fā)率(11.81%)高于TPTX組(2.24%)，差異有統(tǒng)計學意義(OR=7.44, 95%CI3.34～16.58,P<0.000 01),見圖2。

2.2.2 持續(xù)SHPT率的比較 有4篇描述了PTX術后持續(xù)SHPT，總共698人，其中TPTX+AT組583人，TPTX組115人，TPTX+AT持續(xù)SHPT發(fā)生率(1.72%)低于TPTX組(4.35%)，差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.50, 95%CI0.48～4.65,P=0.49),見圖3。

2.2.3 癥狀改善率的比較 有3篇文獻比較了2種手術方式的癥狀改善情況，共138人，TPTX+AT 69人，TPTX 69人，TPTX+AT組癥狀改善率(75.36%)低于TPTX組(85.51%)，差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.50, 95%CI0.20～1.23,P=0.24)，見圖4。

2.2.4 再手術率的比較 有7篇文獻比較了2種手術方式因治療失敗需要再次手術情況，共有836人，TPTX+AT644人，TPTX192人，TPTX+AT組需要再手術率(3.73%)高于TPTX組(1.56%)，差異有統(tǒng)計學意義(OR=4.75, 95%CI1.72～13.12,P=0.003),見圖5。

2.2.5 死亡率的比較 有4篇文獻比較了2種手術方式的死亡率情況，共有220人，TPTX+AT128人，TPTX92人，TPTX+AT組死亡率(14.84%)高于TPTX組(8.69%)，差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.86, 95%CI0.78～4.47,P=0.16)，見圖6。

2.3偏倚分析通過復發(fā)指標，用Revman 5.3做漏斗圖，以OR值為橫坐標，以均數的標準誤SE為縱坐標繪制倒漏斗圖顯示：散點分布左右基本對稱，說明無發(fā)表偏倚,見圖7。

圖3 持續(xù)SHPT率的比較

圖4 癥狀改善率的比較

圖5 再手術率的比較

圖6 死亡率的比較

圖7 TPTX+AT與TPTX比較的漏斗圖

3 討論

2013年中國專家共識指出對于：全段甲狀旁腺激素(iPTH)持續(xù)>800 pg/mL；頑固性高鈣和(或)高磷血癥；甲狀旁腺增大，直徑>1 cm并且血流豐富；活性維生素D及其類似物對其治療無效，PTH嚴重升高且不能控制者，需要采用PTX治療[18]。但是對于具體采用哪種手術方式取決于甲狀腺外科醫(yī)生的抉擇。目前缺乏大樣本的RCT研究，未能證明何種手術方式更適宜SHPT患者。隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，在全球接受PTX的透析患者比例不斷增加[19-20]，甚至日本一個單中心研究的PTX患者可達2 000例以上[21]，盡管還沒有多中心、大樣本的RCT研究證明PTX術后患者死亡率、骨折和心血管事件的發(fā)生率明顯降低，但多數單中心研究證實PTX術后骨痛、肌肉無力、皮膚瘙癢等癥狀得到明顯改善，病理性骨折發(fā)生的風險也顯著降低，血清生化指標顯著降低，患者生活質量明顯改善[22-24]。Dotzenrath等[25]認為頑固性SHPT患者最適宜治療的手術方式是TPTX+AT，不僅SHPT患者的臨床癥狀得到明顯改善，而且術后持續(xù)性低鈣血癥的發(fā)生也明顯降低，如果復發(fā)，也可以僅切除移植物，此種手術創(chuàng)傷小、操作簡單，患者也容易接受。Shih等[12]的一項前瞻性研究顯示，TPTX術式在復發(fā)率、手術時間、術后并發(fā)癥等方面明顯優(yōu)于TPTX+AT，因此認為TPTX是SHPT患者最合適的手術方式。但是，此種術式也存在一定的不足，就是在術后發(fā)生持續(xù)的、嚴重的低鈣血癥的幾率會增加，需要長期補充鈣劑。TPTX治療SHPT的復發(fā)率要低于TPTX+AT，隨著時間延長，這一優(yōu)勢愈加明顯。

本文納入了9篇文獻共913例患者，通過Meta分析結果顯示，TPTX治療SHPT患者復發(fā)率以及再手術率低于TPTX+AT，術后容易發(fā)生低鈣和低PTH，但2種手術術后均未引起嚴重的持續(xù)性低鈣血癥或低轉運性骨病。

SHPT患者接受PTX術后復發(fā)及持續(xù)的SHPT的原因可能是：與異位甲狀旁腺或甲狀旁腺切除部位殘留有剩余甲狀旁腺組織再次增生形成甲狀旁腺結節(jié)有關。PTX手術可明顯改善患者術前骨痛、皮膚瘙癢、肌肉乏力等臨床癥狀，證實無論哪種手術方式均是SHPT患者有效的治療手段?；颊咝g后復發(fā)或持續(xù)SHPT，都會嚴重影響患者的生活質量，復查甲狀旁腺B超提示有殘留腺體或組織增生，需要再次行PTX手術。TPTX的術后復發(fā)率明顯低于TPTX+AT，但TPTX術后也存在持續(xù)低鈣及低PTH的風險，需要治療甲狀旁腺功能減退。有條件的醫(yī)院可以將切除的甲狀旁腺組織冷凍保存，若TPTX術后患者日后發(fā)生嚴重的低PTH血癥，可行延時甲狀旁腺自體移植。研究證實手術時將切除的甲狀旁腺冷凍，對術后出現持續(xù)性甲狀旁腺功能減退的患者再行冷凍甲狀旁腺移植對于恢復SHPT患者甲狀旁腺功能是有效的[26]。PTX術后患者死亡的原因，多數是因為隨訪期間死于心血管事件或其他原因，比如感染。

與TPTA+AT術式相比，TPTX治療ESRD患者較SHPT有著較低的復發(fā)率以及再手術率：而低鈣及低PTH發(fā)生率較高，依據目前的研究結果表明：2種術式均未出現嚴重的持續(xù)的低鈣血癥或低轉運性骨病。僅從以上方面考慮，TPTX是治療CKD患者SHPT更好的選擇。然而，本課題的缺陷在于，缺乏對全因死亡、心血管事件等終點事件描述的大樣本數據研究，導致2組之間死亡及心血管事件發(fā)生的比較差異無統(tǒng)計學意義，無法評價相關方面的長期預后。

[1] PUCCINI M，CARPI A，CUPISTI A，et al．Total parathyroidectomy without autotran8plantation for the treatment of secondary hyperparathyroidism associated with chronic kidney disease：clinical and laboratory long-term follow-up[J]．Biomed Pharmacother，2010，64(5)：359-362．

[2] 胡建明，吳宏飛，王笑云，等．腎性甲狀旁腺功能亢進癥甲狀旁腺全切加前臂移植31例臨床分析[J].中華內科雜志，2006，45(9)：714-716．

[3] 張凌，姚力，花瞻，等．甲狀旁腺全切除術治療10例Sagliker綜合征療效評估[J]．中華內科雜志，2011，50(7)：562-567．

[4] ZHANG L，YAP L，BIAN W J，et al．Severe uremic leontiasis ossea ameliorated by total parathyroidectomy[J]．Kidney Int，2009，76(10)：1118．

[5] 張建榮，張凌．慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢[M]．北京：人民軍醫(yī)出版社，2010：115-152．

[6] 姚力，張凌，劉鵬，等．甲狀旁腺切除術治療難治性甲狀旁腺功能亢進癥89例療效評價[J]．中國血液凈化，2009，8(8)：43l-433．

[7] 趙文燕，張凌，謝亞平，等．甲狀旁腺切除術改善繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進維持性血液透析患者生存質量[J].中國血液凈化，2011，10(5)：250-253．

[8] LIANG Y, SUN Y, REN L, et al. Short-term efficacy of surgical treatment of secondary hyperparathyroidism[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2015,19(20):3904-3909.

[9] SCHLOSSER K, BARTSCH D K, DIENER M K, et al. Total parathyroidectomy with routine thymectomy and autotransplantation versus total parathyroidectomy alone for secondary hyperparathyroidism: results of a nonconfirmatory multicenter prospective randomized controlled pilot trial[J].Ann Surg,2016,264(5):745-753.

[10] CONZO G, PERNA A F, SINISI A A, et al. Total parathyroidectomy without autotransplantation in the surgical treatment of secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease[J]. J Endocrinol Invest, 2012,35(1):8-13.

[11] SCHNEIDER R, SLATER E P, KARAKAS E, et al. Initial parathyroid surgery in 606 patients with renal hyperparathyroidism[J]. World J Surg, 2012,36(2):318-326.

[12] SHIH M L, DUH Q Y, HSIEH C B, et al. Total parathyroidectomy without autotransplantation for secondary hyperparathyroidism[J]. World J Surg, 2009,33(2):248-254.

[13] OCKERT S, WILLEKE F, RICHTER A, et al. Total parathyroidectomy without autotransplantation as a standard procedure in the treatment of secondary hyperparathyroidism[J]. Langenbecks Arch Surg, 2002,387(5-6):204-209.

[14] COEN G, CALABRIA S, BELLINGHIERI G, et al. Parathyroidectomy in chronic renal failure: short- and long-term results on parathyroid function, blood pressure and anemia[J].Nephron,2001,88(2):149-155.

[15] NICHOLSON M L, VEITCH P S, FEEHALLY J. Parathyroidectomy in chronic renal failure: comparison of three operative strategies[J].J Royal Coll Surg Edinburgh,1998,43(2):129.

[16] HIGGINS R M, RICHARDSON A J, RATCLIFFE P J, et al.Total parathyroidectomy alone or with autograft for renal hyperparathyroidism?[J].Quart J Med,1991,79(288):323.

[17] WELLS GSB, O′CONNELL D, PETERSON J, et al. The newcastle ottawa scale (nos) for assessing the quality of nonrandomized studies in meta-analyses. the 3rd symposium on systematic reviews:beyond the basics[M].Oxford： England，2000.

[18] 王莉,李貴森,劉志紅.中華醫(yī)學會腎臟病學分會《慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指導》[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志, 2013,22(6):554-559.

[19] YOUNG E W, ALBERT J M, SATAYATHUM S, et al. Predictors and consequences of altered mineral metabolism: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study[J].Kidney Int,2005,67(3):1179-1187.

[20] FOLEY R N, LI S, LIU J, et al.The fall and rise of parathyroidectomy in U.S. hemodialysis patients,1992 to 2002[J].J Am Soc Nephrol, 2005,16(1):210-218.

[21] TOMINAGA Y, MATSUOKA S, UNO N, et al. Removal of autografted parathyroid tissue for recurrent renal hyperparathyroidism in hemodialysis patients[J].World J Surg,2010,34(6):1312-1317.

[22] LISHMANOV A, DORAIRAJAN S, PAK Y, et al.Elevated serum parathyroid hormone is a cardiovascular risk factor in moderate chronic kidney disease[J].Int Urol Nephrol,2012,44(2):541-547.

[23] CHOU F F, CHEN J B, LEE C H, et al.Parathyroidectomy can improve bone mineral density in patients with symptomatic secondary hyperparathyroidism[J].Arch Surg,2001,136(9):1064-1068.

[24] ZHANG J,YU X,SUN B,et al.Parathyroidectomy and heart rate variability in patients with stage 5 CKD[J].Clin J Am Soc Nephrol, 2013,8(8):1378-1387.

[25] DOTZENRATH C,CUPISTI K,GORETZKI E,et al.Operative treatment of renal autonomous hyperparathyroidism: cause of persistent or recurrent disease in 304 patients[J].Langenbecks Arch Surg, 2003,387(9-10):348-354.

[26] SCHNEIDER R, RAMASWAMY A, SLATER E P, et al. Cryopreservation of parathyroid tissue after parathyroid surgery for renal hyperparathyroidism: does it really make sense?[J].World J Surg, 2012,36(11):2598-2604.