張培培，黃榕

（1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子 832000；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院干部保健中心三病區(qū)，新疆烏魯木齊 830000）

大量流行病學(xué)研究顯示，2型糖尿?。═2DM）是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)［1］，高血糖與心臟功能密切相關(guān)，在糖尿病前期（糖耐量異常和空腹血糖受損期）就已出現(xiàn)心肌舒張功能的損害。而常規(guī)超聲心動(dòng)圖所測(cè)指標(biāo)到糖尿病晚期（15年以上）才明顯表現(xiàn)出來(lái)，許多患者在糖耐量異常至出現(xiàn)糖尿病癥狀這一期間（4～7年）內(nèi)錯(cuò)過(guò)了這一早期診斷和治療時(shí)機(jī)，以至病程晚期引起嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥［2］。經(jīng)傳統(tǒng)的吸氧、降糖、強(qiáng)心利尿、擴(kuò)血管等常規(guī)治療往往效果不佳，病死率高。曲美他嗪（TMZ）是一種調(diào)節(jié)心肌能量代謝的藥物，在慢性心衰、冠心病、糖尿病合并冠心病心功能障礙中具有較好的療效。但對(duì)于10年以上T2DM患者的心功能保護(hù)作用臨床研究較少。本文通過(guò)觀察比較TMZ輔助治療10年以上T2DM合并心功能障礙患者的心功能療效，為TMZ提供更多的臨床證據(jù)，使更多患者從代謝治療中獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)選取2013年1月—2015年12月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院干保二科及內(nèi)分泌科連續(xù)入院的糖尿病（病程≥10年）合并心功能不全患者160例，按隨機(jī)、對(duì)照、單盲原則分為對(duì)照組和觀察組（TMZ組），各80例。本研究符合新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并得到該委員會(huì)的批準(zhǔn)，入選患者或近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）T2DM診斷符合2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)《糖尿病診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)》［3］并且病程≥10年；（2）心力衰竭及心功能分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)檢查證實(shí)為冠心病急性心肌梗死；（2）急性心功能衰竭；（3）嚴(yán)重肝腎功能不全；（4）嚴(yán)重心律失常；（5）重度高血壓（≥180／110 mmHg）；（6）過(guò)敏體質(zhì)或?qū)MZ過(guò)敏者等。

1.2.3 治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)治療，如抗血小板藥、他汀類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、利尿劑等，根據(jù)患者情況應(yīng)用口服降糖藥或胰島素；觀察組在上述常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用TMZ［施維雅（天津）制藥有限公司生產(chǎn)］20 mg，3次／天，療程16周。觀察并比較治療前、后兩組患者的美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)、6分鐘步行距離（6MWD）、血漿腦鈉肽（BNP）水平、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期容積（LVEDD）、左室收縮末期容積（LVESD）、空腹血糖（FBG）及糖化血紅蛋白（HbA1C）等。

1.3 觀察指標(biāo) （1）心功能療效標(biāo)準(zhǔn)：按NYHA心功能分級(jí)進(jìn)行評(píng)定。顯效：治療16周后患者心功能改善在II級(jí)以上；有效：患者心功能改善在I級(jí)；無(wú)效：患者心功能未得到改善，甚至加重；（2）6MWD：在指定6 min內(nèi)記錄治療前、后步行的最大距離；（3）血漿BNP：應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒檢測(cè)患者治療前、16周后的BNP水平；（4）超聲心動(dòng)圖：于治療前、16周后分別對(duì)患者經(jīng)二維超聲心動(dòng)圖檢測(cè) LVEF、LVEDD、LVESD等；（5）血糖指標(biāo)：FBG、HbA1C。

表1 兩組患者基本資料和藥物（n＝80）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用x±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的同組治療前后比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 包括合并高血壓、冠心病、糖尿病心肌病及最初和16周后藥物服用情況，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療16周后心功能療效比較 經(jīng)治療后，觀察組心功能改善總有效率為81%，高于對(duì)照組66%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.272，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療后兩組患者心功能療效比較

2.3 兩組患者治療前、后血漿BNP水平、6MWD及超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)比較 治療16周后：6MWD、LVEF均高于治療前，BNP、LVEDD、LVESD均較治療前下降，且觀察組較對(duì)照組改善明顯（P均＜0.05），均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療16周后血糖比較 治療前兩組患者血糖比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組FBG、HbA1C明顯下降（均 P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 16周后兩組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白比較／x±s

2.5 不良反應(yīng)比較 治療期間和治療16周后兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生及明顯的肝腎功能損害，對(duì)所服用的藥物均具有較好的耐受性，除個(gè)別患者因干咳將ACEI換用ARB類外，均未出現(xiàn)需要停藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)。其中，在治療16周后因個(gè)人原因有9例失訪，觀察組6例（8%），對(duì)照組3例（4%），兩組失訪率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

T2DM患者由于胰島素抵抗及分泌不足導(dǎo)致糖脂代謝障礙，使循環(huán)中游離脂肪酸（FFA）增加以及FFA氧化調(diào)控變化使葡萄糖氧化限速酶-丙酮酸脫氫酶活性顯著下降，使心肌細(xì)胞內(nèi)發(fā)生突出的能量代謝變化，即脂肪酸氧化增加，葡萄糖氧化降低，進(jìn)而增加并加重心衰風(fēng)險(xiǎn)［5-6］。因?yàn)椋海?）脂肪酸氧化產(chǎn)生的ATP比葡萄糖氧化需要更多的氧；（2）低葡萄糖氧化增加乳酸鹽和H＋產(chǎn)生。并且能量代謝障礙使糖酵解和氧化偶聯(lián)失調(diào)，致使心肌細(xì)胞內(nèi)H＋、Ca2＋超載，引起細(xì)胞酸中毒和損害，同時(shí)耗氧量增加也可以引起心肌收縮力下降。

表3 治療前后兩組患者相關(guān)指標(biāo)比較／x±s

國(guó)外多項(xiàng)研究［7-8］發(fā)現(xiàn)，TMZ對(duì)伴有慢性心肌缺血的DM患者改善左心室收縮功能的效果更顯著。一項(xiàng)隨訪2年的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)［9］表明，對(duì)于多支血管病變合并T2DM的高齡患者，在進(jìn)行藥物洗脫支架置入術(shù)后，加用TMZ能降低再發(fā)心絞痛的概率，并改善左心室結(jié)構(gòu)和功能。本文通過(guò)與常規(guī)治療方法比較，聯(lián)合TMZ也能使T2DM患者NYHA心功能分級(jí)進(jìn)一步降低（χ2＝4.272，P＜0.05）。兩組治療后6MWD、LVEF均較治療前提高（P＜0.05），且觀察組較對(duì)照組提高明顯（均P＜0.05），其可能原因：（1）TMZ改善心肌能量物質(zhì)代謝，利用有限的氧，產(chǎn)生更多的ATP，增加心臟的收縮功能；（2）TMZ減輕細(xì)胞內(nèi)酸中毒，增加線粒體活性，減少鈣超載，抑制中性粒細(xì)胞聚集，從而起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用［10］；（3）TMZ對(duì)骨骼肌的完整性具有保護(hù)作用［11］。兩組治療后血漿 BNP水平、LVEDD、LVESD均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組較對(duì)照組下降明顯（P＜0.05），均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與多項(xiàng)研究結(jié)果一致［7-9］。TMZ通過(guò)糾正心肌能量代謝紊亂同時(shí)增強(qiáng)胰島素敏感性及血糖穩(wěn)定性，提高DCM患者的心功能［12］。胰島素抵抗（IR）和高血糖導(dǎo)致血管收縮促使分裂原活化蛋白激酶（PKC）含量升高從而誘發(fā)內(nèi)皮素-1（ET-1）產(chǎn)生增多引起內(nèi)皮功能受損，從而阻礙了胰島素介導(dǎo)的葡萄糖吸收和利用，反過(guò)來(lái)又加重了IR和高血糖［13-14］。TMZ除了改善心功能外，同時(shí)減ET-1的釋放［15］而改善血管內(nèi)皮功能［16］，減輕胰島素抵抗。該研究發(fā)現(xiàn)，治療16周后，觀察組較對(duì)照組FBG、HbAIC明顯下降（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所以TMZ降低ET-1水平可能與改善血糖代謝有一定關(guān)系。由此說(shuō)明在常規(guī)降糖治療基礎(chǔ)上TMZ對(duì)血糖有協(xié)同優(yōu)化作用。而且良好的血糖控制可減少高血糖對(duì)心肌的毒性作用而改善心功能，早期應(yīng)用效果更佳。

綜上所述，在給予降糖、抗心力衰竭等常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用TMZ治療T2DM（病程≥10年）合并心功能不全的患者，除改善心功能外，也可優(yōu)化血糖代謝，提高患者生活質(zhì)量，且作用安全。但由于本研究采用單盲原則，受多種混雜因素及失訪率影響，并且在納入對(duì)象時(shí)選取了10年以上T2DM患者，隨訪時(shí)間為16周，樣本量小，以上結(jié)果仍需長(zhǎng)期大規(guī)模的隨機(jī)雙盲臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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