張靜，趙春江，蔡輝

（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結合科，江蘇南京 210002）

臨床研究表明，胰島素抵抗（IR）是高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病腎病等心血管疾病產(chǎn)生的潛在危險因素。本文參閱相關文獻資料，首先簡要概述了胰島素的生理作用，其次試析了IR與心血管損傷之間的機制，并進一步總結出有關“IR導致靶器官損害機制”的三點基本認識，即IR的“蓄積”效應、“局部IR效應”和“靶器官損傷差異性”。

1 IR的概念和臨床特點

目前認為：IR是指全身性胰島素敏感性下降的一種狀態(tài)，即胰島素的外周組織及靶器官或靶組織，主要是肝臟、脂肪組織、骨骼肌對胰島素的敏感性及反應性降低，致正常量的胰島素產(chǎn)生的生物學效應低于正常水平，常伴有高胰島素血癥［1］。

因此，IR的顯著特點是高胰島素血癥，同時可伴有其他并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)，如肥胖、高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化等臨床特征，但并非高胰島素血癥均由IR引起。

2 胰島素的生理作用機制

胰島素是體內(nèi)最強有力的合成內(nèi)分泌素，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、脂肪、離子和氨基酸轉運、細胞增殖、分化、一氧化氮（NO）的合成，且對這些作用敏感性差別很大，具有生理作用選擇性與器官選擇性，這種選擇性決定了在IR及高胰島素狀態(tài)下，胰島素對靶器官損傷程度不同，具有損傷差異性，這種差異性取決于靶器官對胰島素水平的耐受［2］。

胰島素通過與靶器官上的胰島素受體結合而發(fā)揮作用。其受體屬于酪氨酸激酶受體，胰島素與細胞內(nèi)存在的胰島素受體底物（IRS）結合后引起多個酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化后的IRS可以與多種蛋白激酶、蛋白磷酸酶錨定和激活，對連接蛋白、磷脂酶和離子通道具有易化作用，從而中介下游一系列級聯(lián)反應（圖1）。

圖1 胰島素激活PI-3K／AKT信號系統(tǒng)參與糖代謝

通過上述信號轉導機制，胰島素可改變?nèi)鬆I養(yǎng)物質(zhì)酶活性，發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，最顯著的就是提高組織攝取葡萄糖的能力，促進糖原合成，增強糖酵解、糖氧化和丙酮酸氧化過程，減少糖異生和糖原分解，降低血糖，同時促進脂肪和蛋白質(zhì)合成，抑制其分解；增加機體脂肪和蛋白質(zhì)含量，這是胰島素的經(jīng)典代謝調(diào)節(jié)作用。

除此之外，胰島素還可通過激活MAPK途徑，對細胞增殖、損傷及凋亡產(chǎn)生重要影響，并呈現(xiàn)出濃度依賴性的特點，即在一定范圍內(nèi)，胰島素損傷并誘導細胞凋亡，在適當范圍內(nèi)又能促進細胞的生長、增殖（圖2）。

圖2 胰島素活化MAPK參與細胞增殖和凋亡

上述兩種信號轉導途徑是胰島素主要的受體后傳導途徑，并且兩者具有“競爭性抑制作用”，特別是對于高胰島素狀態(tài)，具有明顯的刺激MAPK途徑，同時抑制PI-3K途徑的作用［2］。

3 IR及心血管損傷病理機制

3.1 IR的病理機制 IR的發(fā)生與遺傳、肥胖、飲食運動不良、吸煙以及部分藥物如噻嗪類，β受體阻滯劑的使用等原因密切相關，其發(fā)生機制復雜，涉及多種因素的相互作用，相互影響，目前認為胰島素信號轉導障礙是IR的主要機制。

胰島素信號轉導障礙可以分為受體前、受體和受體后缺陷，又以受體后水平的變化最為多見，是產(chǎn)生IR的主要原因。具體機制有（1）胰島素受體基質(zhì)（IRS）異常：①IRS的不正常降解，導致其含量下降，減弱靶細胞對胰島素的敏感性。②IRS磷酸化異常：包括IRS絲氨酸／蘇氨酸位點磷酸化水平異常增高和IRS酪氨酸位點磷酸化水平的降低。③IRS分布異常：IRS在胞質(zhì)內(nèi)過度聚集引起IR。（2）PI-3K異常：PI-3K的表達和（或）活性降低，導致胰島素信號無法通過PI-3K通路傳遞，出現(xiàn)IR。（3）PKB異常：PKB是PI-3K的直接靶蛋白，PKB表達和／或活性降低，可導致IR的形成。（4）GSK-3異常：GSK-3在胰島素作用下，磷酸化而失活，啟動糖原合成，促進葡萄糖轉運，GSK-3表達水平的升高與IR的發(fā)生發(fā)展具有密切關系。（5）GLUT4異常：GLUT4的表達減少、轉位障礙以及內(nèi)在活性的降低使葡萄糖的攝取和代謝受損，產(chǎn)生胰島素作用障礙［3］。

有文獻報道IR與炎癥密切相關［4］，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為主要的炎癥因子之一，在體內(nèi)外均可誘導IR的發(fā)生［5］。徐杰等［6］研究發(fā)現(xiàn)TNF-α可以特異性誘導11β-HSDl的表達。同時證實了TNF-α引起 IR，HepG2細胞中，11β-HSDl確實參與了TNF-α誘導的IR，BVT2733可以顯著提高胰島素敏感性，逆轉TNF-α的作用。

3.2 IR與心血管損傷的病理生理機制 IR對心血管系統(tǒng)的損傷作用最常見于糖尿病所致的慢性并發(fā)癥，主要分為大血管病變和微血管病變。前者主要表現(xiàn)為動脈粥樣硬化，后者是糖尿病的特異性并發(fā)癥，其典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚，損傷機制復雜，主要體現(xiàn)在對血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞和心肌細胞的影響，特別是IR引起內(nèi)皮細胞損傷及功能障礙，在IR與心血管損傷中，具有舉足輕重的作用。

3.2.1 IR對血管內(nèi)皮細胞損傷的機制 近年來研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可通過酶誘導形式損傷血管內(nèi)皮細胞，而血管內(nèi)皮細胞的損傷是心血管疾病發(fā)生的首要環(huán)節(jié)［7］。血管內(nèi)皮細胞是胰島素的靶器官之一，胰島素與內(nèi)皮細胞上的受體結合后，通過促進內(nèi)皮細胞合成及釋放一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）而實現(xiàn)血管舒張與收縮的生理功能。內(nèi)皮功能紊亂是2型糖尿?。═2DM）大血管病變的早期危險因素［8］。

血管內(nèi)皮細胞（EC）是一種覆蓋整個血管壁的扁平單層細胞。具有合成分泌生物活性物質(zhì)（主要有NO、活性氧、前列腺素、內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ等）、屏障功能、調(diào)節(jié)血管通透性、接受和傳遞信息以及抗凝和促凝作用。

正常情況下，胰島素通過 PI-3K途徑，上調(diào)eNOS的表達，增加NO的產(chǎn)生，NO可擴張血管作用，從而增加肌肉和脂肪組織對葡萄糖的利用。另外通過MAPK途徑刺激ET-1的分泌，使血管根據(jù)機體需要舒張和收縮，并且次路徑完全獨立于PI-3K途徑。這兩種途徑維持了葡萄糖代謝水平與血流動力學的穩(wěn)定與平衡［9-10］。在IR及高血糖存在的情況下，此種平衡失調(diào)，內(nèi)皮細胞、大動脈及心臟的eNOs和內(nèi)皮素mRNA表達水平降低，NO產(chǎn)生減少，血管張力增加，IR通過改變血管內(nèi)皮細胞分泌的血管活性介質(zhì)影響動脈張力，但不影響血管表皮生長因子的表達［11］。王熠等［12］研究發(fā)現(xiàn) T2DM中存在內(nèi)皮細胞IR，使得胰島素誘導內(nèi)皮源性的血管收縮因子產(chǎn)物增加，參與了內(nèi)皮功能紊亂的機制。

另外，在IR及高血糖存在的情況下，機體易誘發(fā)氧化應激反應，使活性氧類物質(zhì)（ROS）生成增加，此類物質(zhì)極易與周圍分子反應，損傷細胞膜相結構，破壞細胞骨架，引起內(nèi)皮細胞，血管平滑肌細胞受損，血管反應調(diào)節(jié)異常，心血管事件風險增加［3］（圖3）；同時，活性氧類物質(zhì)可激活核因子-JB（NF-JB）、催化蛋白（AP）-1、MAPK、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和己糖胺等多種信號轉導通路，引起胰島素受體和絲氨酸／蘇氨酸激酶信號級聯(lián)活化，抑制酪氨酸磷酸化，導致下游信號分子活性降低，減弱胰島素的效應，并又可通過使高級糖基化終末產(chǎn)物（AGE）增加的途徑，抑制IRS-1和IRS-2酪氨酸的磷酸化、減少PI-3K和Akt的激活、降低糖原合酶的活性。加劇IR，形成惡性循環(huán)［10］。

圖3 活性氧類物質(zhì)增加心血管事件風險

另有研究表明，炎性因子的參與是IR與內(nèi)皮細胞損傷的重要機制［14］。

IR狀態(tài)下血液循環(huán)系統(tǒng)中炎性指標異常，如C-反應蛋白（CRP）、TNF-α、瘦素增高，脂聯(lián)素降低等。瘦素可能是2型糖尿病患者亞臨床血管病變及IR的危險因素，脂聯(lián)素可能是糖尿病動脈粥樣硬化及IR的保護因子。CRP、TNF-α可能是通過激活經(jīng)典的IKKB-NF-JB分子通路導致內(nèi)皮源性NO產(chǎn)生減少，血管舒張功能異常［15-17］。

脂肪組織中的炎癥反應也參與血管內(nèi)皮損傷。在IR的肥胖患者中，皮下脂肪組織巨噬細胞浸潤，并上調(diào)細胞因子的表達，導致血管內(nèi)皮功能障礙，在脂肪組織中炎癥可能參與全身動脈損傷［18］，而降脂藥HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑——阿托伐他汀，在降低膽固醇水平的同時，具有減輕IR，抗炎，并增加血管緊張度的作用［19］。

內(nèi)皮細胞功能受損后，可導致（1）分泌活性物質(zhì)功能紊亂，其中可引起AngⅡ升高，AngⅡ具有致炎癥作用，進一步加劇了血管的損傷，產(chǎn)生氧化脂蛋白，氧化脂蛋白是內(nèi)皮細胞損傷的關鍵成分，也是形成動脈粥樣硬化、高血壓的基礎。（2）屏障功能受損，使細胞間隙增大，通透性增加，有利于大分子物質(zhì)以及炎性細胞進入血管壁中，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生。（3）接受和傳遞信息功能失調(diào)，主要表現(xiàn)在內(nèi)皮細胞存在的受體功能的紊亂，血流動力學調(diào)節(jié)紊亂。（4）凝血異常，心血管內(nèi)皮細胞的損傷是血栓形成最重要和最常見的原因。內(nèi)皮細胞損傷后可啟動內(nèi)源性及外源性凝血過程，另外IR可引起纖溶酶原激活物抑制物1（PAL-1）升高，兩者均有利于血栓形成，易導致機體動靜脈栓塞。

因此，IR可以損傷內(nèi)皮細胞，導致內(nèi)皮細胞功能障礙，是原發(fā)性高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病等疾病產(chǎn)生的重要因素，同時，內(nèi)皮細胞功能紊亂又加劇了IR，兩者相輔相成，互為因果。

除此之外，另有研究表明：2型糖尿病患者內(nèi)皮祖細胞（EPC）數(shù)量減少，增殖遷移能力降低，外周血單核細胞核因子-κB活化，并可能通過可能通過上調(diào)sE-let、sICAM-1的表達，共同參與了IR及大血管病變的發(fā)生、發(fā)展過程［20-21］。

3.2.2 IR對血管平滑肌損傷的作用機制 血管平滑肌是指存在于血管壁且組成其主要部分的特定類型平滑肌。主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)血管的管徑，平衡和調(diào)節(jié)血壓動態(tài)穩(wěn)定。IR對血管平滑肌損傷的作用主要表現(xiàn)為：在高胰島素水平下，胰島素通過類胰島素1號增長因子（IGF-1）結合蛋白4和5的不同表達和生物學活性作用而發(fā)揮促增殖作用，促進血管平滑肌合成膠原并遷移［22］。這一作用使血管管壁增厚，管腔狹窄，成為高血壓、冠心病、腦梗死等疾病的發(fā)病基礎。

進一步研究分析，在IR出現(xiàn)的早期，大血管和微血管平滑肌細胞BKCa功能均受損［23］。BKCa主要作用為調(diào)節(jié)膜電壓和Ca2＋內(nèi)流，在調(diào)節(jié)血管緊張度中發(fā)揮關鍵作用。該功能受損可導致通道對Ca2＋敏感性大大增高而增加通道的開放時程和開放概率，導致血管緊張度增加，加速高血壓及動脈粥樣的進程。除Ca2＋通道功能異常外，國外相關研究顯示：參與動脈反射的四種鉀離子通道，即：ATP敏感性鉀離子通道（KATP），Ca2＋調(diào)鉀離子通道（K2＋Ca），內(nèi)向整流鉀離子通道（IRK）以及電壓依賴性鉀離子通道（KV），這些通道接受來自內(nèi)皮細胞、組織或血管周圍神經(jīng)組織分泌的血管活性物質(zhì)的調(diào)節(jié)，在IR狀態(tài)下，該通道功能受損，血管平滑肌細胞內(nèi)外離子正常濃度梯度維持異常，導致平滑肌功能調(diào)節(jié)受損［24］，但具體機制仍未明確，尚需進一步研究。

3.2.3 IR對心肌損傷的作用機制 IR引起的心肌損傷作用，主要繼發(fā)于心臟微血管病變和心肌代謝功能紊亂引起的心肌廣泛灶性壞死（稱為糖尿病心肌?。烧T發(fā)心力衰竭、心律失常和猝死。下面主要分析IR引起心肌代謝功能紊亂的機制。

在正常情況下，心肌供能的主要物質(zhì)是游離脂肪酸（FFA），而在IR的情況下，心肌代謝紊亂，發(fā)生心肌代謝重構［25］，即心肌細胞糖類和脂肪等物質(zhì)代謝紊亂引起的心臟能量代謝途經(jīng)改變，致使心肌能量產(chǎn)生障礙，導致結構和功能異常的現(xiàn)象。

IR時，葡萄糖攝取及利用減少，脂肪酸生成和攝取過多，心肌細胞內(nèi)FFA含量顯著高于正常心肌。在早期，脂肪酸β氧化相關的酶表達及活性代償性增高，增加對FFA的利用。晚期參與脂肪酸氧化的基因下調(diào)或功能缺陷，F(xiàn)FA氧化利用減少，直接導致三磷酸腺苷（ATP）缺乏，心肌能量供應缺乏，心肌細胞膜上離子通道重塑［26］，主要表現(xiàn)在：（1）外向鉀電流（Ito）：電流密度下降及 Kv2.1、Kv4.3、Kv4.2轉錄翻譯水平下降，造成復極延長，心電圖有明顯改變，并且在使用胰島素處理后，這一現(xiàn)象可以逆轉；（2）鈣平衡失調(diào)和心肌興奮-收縮耦聯(lián)功能改變：主要為Ca2＋瞬間幅度變小導致的收縮功能障礙和Ca2＋衰減變慢導致的舒張功能障礙；（3）IkATP通道：該通道的開放狀態(tài)取決于 ATP／ADP比值、pH值等細胞代謝微環(huán)境的情況，將細胞代謝微環(huán)境與心肌興奮連接起來，通過減輕鈣超載主要機制保護心功能，在IR的狀態(tài)下，該通道對代謝微環(huán)境變化的敏感性降低，容易導致鈣超載，引起心肌損傷；（4）離子泵功能狀態(tài)改變：參與心肌興奮、收縮的離子泵主要有Na＋-K＋泵、Ca2＋泵等，ATP能量供應不足，直接導致離子泵功能降低，影響心肌細胞內(nèi)外離子濃度梯度的建立，對心肌興奮性、自律性、傳導性、收縮性產(chǎn)生重要影響。

4 結論

綜上所述，IR與高胰島素血癥對心血管內(nèi)皮細胞的損傷是導致心血管疾病的主要機制，氧化應激反應和炎性反應心血管內(nèi)皮細胞的損傷中發(fā)揮關鍵作用。對血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞及心肌離子通道的損傷，是IR導致心血管損害及心血管系統(tǒng)疾病的重要路徑，但具體病理機制錯綜復雜，尚未明晰。

分析IR與心血管損傷機制的核心和關鍵在于胰島素正常發(fā)揮生理作用的分子生物學路徑受損，導致胰島素的“蓄積”。這種蓄積不僅僅體現(xiàn)在血漿胰島素水平的升高，從分子生物學水平角度來說，更體現(xiàn)在因為胰島素信號轉導障礙所致其上游環(huán)節(jié)產(chǎn)物的蓄積，并由此引發(fā)一系列的級聯(lián)反應、瀑布效應所產(chǎn)生的損傷。

其次，“局部IR效應”也可能參與IR及心血管損傷的形成。無論是從宏觀角度還是微觀分子水平，胰島素的作用機制和信號轉導機制的路徑很多，但并非所有路徑均同時對胰島素產(chǎn)生抵抗效應，增高的胰島素水平勢必加強其他途徑的“輸出”，以降低體內(nèi)過高的胰島素水平，這一點與胰島素的生理作用選擇性與器官選擇性類似，但并非完全相同。其主要效應是增加其他胰島素代謝途徑的負荷，引起心血管等靶器官相應改變。

再次，胰島素對靶器官的生理作用選擇性與器官選擇性是引起IR、心血管損傷以及靶器官損傷差異性的重要因素。這種雙重選擇作用一方面可以理解為不同器官組織對胰島素的敏感差異性。另一方面可以理解為同一器官，不同生理功能的差異性。這種生理上差異決定了在IR及高胰島素血癥狀態(tài)下，心血管等靶器官的損傷程度，甚至是損傷順序。如IR對血管的損傷更為直接和廣泛，而對于心肌的損傷多繼發(fā)于心肌內(nèi)微血管病變以及心肌代謝重構。

總之，IR與心血管損傷的病理生理機制錯綜復雜，很多機制并未明確，但首先應明確胰島素對心血管靶器官生作用的生理機制，特別是胰島素作用機制的信號轉導途徑，只有明確正常的生理機制才能分析其發(fā)病環(huán)節(jié)。另外，在研究方法上，可采取模塊分區(qū)方法，以胰島素生理效應的不同信號轉導途徑為主線模塊，分析各模塊之間以及各路徑上游和下游的相互關系，并將其與病理損傷系統(tǒng)（如高鈣損傷機制、氧化應激損傷、炎癥機制、離子通道異常等）聯(lián)系起來，尋找其中的共同路徑和橋接點，將更有利于病理生理機制的分析。

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