潘 毅，劉文君，李蘭芝，陳貝貝，徐麗梅

由糖尿病引起的皮膚病變稱為糖尿病性皮膚疾病，是糖尿病患者最常見(jiàn)并發(fā)癥之一。糖尿病皮膚瘙癢癥(diabetic pruritis， DP)是糖尿病皮膚病變的一種，指糖尿病患者無(wú)皮膚原發(fā)性損害，而以皮膚瘙癢為主，或伴繼發(fā)性抓痕、結(jié)痂、色素沉著、繼發(fā)濕疹樣和苔蘚樣變等的皮膚病，其發(fā)生率為7%～43%[1-2]，糖尿病者為非糖尿病者的2.7倍[3]，可表現(xiàn)為糖尿病的首發(fā)癥狀。DP治療方法眾多，但尚缺乏理想的效果，且復(fù)發(fā)率高[4-6]。DP近年來(lái)在中醫(yī)內(nèi)治、外治及中西醫(yī)結(jié)合治療方面都做了大量的探索，取得了良好的臨床療效。然而中藥治療有效性的科學(xué)依據(jù)及安全性并未得到有力的循證醫(yī)學(xué)的證實(shí)，大量的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)比較了中藥治療DP的有效性，但結(jié)果并不完全一致。本研究對(duì)多項(xiàng)中藥治療DP的RCT進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床工作提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①RCT，中文或英文；②糖尿病(ADA或WHO)并發(fā)皮膚瘙癢癥，種族、年齡、性別、DP病程均不限；③試驗(yàn)組：中藥治療，單用或聯(lián)合西藥；對(duì)照組：西藥或空白對(duì)照，兩組均采用常規(guī)治療；④療程≥1周；⑤報(bào)告主要結(jié)局指標(biāo)(臨床療效、不良反應(yīng))或次要結(jié)局指標(biāo)(血糖控制水平，瘙癢癥狀評(píng)分)。

1.2文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、Embase、Wiley、Ovid、SCI、知網(wǎng)、萬(wàn)方、VIP(維普、CBM數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至今)。中文檢索詞：“中醫(yī)”“中藥”“中成藥”“中草藥”“糖尿病皮膚瘙癢癥”“治療”“隨機(jī)對(duì)照”等；英文檢索詞：“Chinese herbal medicine”“'herb”“drugs Chinese herbal”“diabetic pruritis”“diabetic skin pruritis”“diabetes mellitus pruritis”“RCT”等；分別采用主題詞和自由詞檢索。同時(shí)手工檢索綜述或納入研究的參考文獻(xiàn)，以減少漏檢。文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X7進(jìn)行管理與分析。

1.3數(shù)據(jù)提取與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)(5.1.0 版)[7]關(guān)于研究入選、數(shù)據(jù)提取、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法對(duì)所納入的研究進(jìn)行篩選、數(shù)據(jù)提取和偏倚評(píng)估，由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行，而后交叉核對(duì)，必要時(shí)聯(lián)系原文作者確定試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程，如有分歧討論解決或由第三者判定。

1.4數(shù)據(jù)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 5.0軟件進(jìn)行。對(duì)于二分類變量使用比值比(OR)。分析各納入研究的臨床異質(zhì)性及統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，組間異質(zhì)閾設(shè)為P<0.1，I2>50%。同質(zhì)性研究采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型，即P>0.10，同質(zhì)性-固定效應(yīng)模型；P≤0.10，異質(zhì)性-亞組分析，隨機(jī)效應(yīng)模型。并盡量分析異質(zhì)性的來(lái)源及原因，在進(jìn)行亞組分析和敏感性分析。如果納入研究數(shù)量≥5個(gè)，采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)872篇，其他資源補(bǔ)充獲得文獻(xiàn)7篇，排除病例對(duì)照研究、病案報(bào)道、非RCT和不同數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)文獻(xiàn)，初篩納入95篇文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀全文后復(fù)篩納入42篇文獻(xiàn)，排除同一臨床試驗(yàn)重復(fù)發(fā)表、對(duì)照組試驗(yàn)方法不合理、無(wú)主要臨床療效指標(biāo)、臨床療效判定無(wú)參考依據(jù)文獻(xiàn)，最終納入15篇文獻(xiàn)，包括DP 1375例。納入研究的文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1、2。

表1 中藥治療糖尿病皮膚瘙癢癥研究納入文獻(xiàn)患者的基本特征

注:DP為糖尿病皮膚瘙癢癥；T為試驗(yàn)組；C為對(duì)照組；P為2010年《臨床皮膚病學(xué)》；S為1999年《實(shí)用皮膚科學(xué)》

2.2納入研究偏倚評(píng)價(jià) 中藥治療DP研究納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見(jiàn)表3。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1臨床療效：15篇文獻(xiàn)報(bào)道了臨床有效率相關(guān)數(shù)據(jù)，共1375例DP患者，試驗(yàn)組692例，對(duì)照組683例，15項(xiàng)研究具有同質(zhì)性(χ2=11.42，P=0.65，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示，中藥治療可提高DP的臨床有效率[OR=5.59，95% CI(3.85，8.11)]。見(jiàn)圖1。

2.3.2臨床治愈率:對(duì)12篇報(bào)道了治愈率數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，發(fā)現(xiàn)1篇存在明顯發(fā)表偏倚，最終11篇納入Meta分析，共1011例DP患者，試驗(yàn)組506例，對(duì)照組505例，各研究具有同質(zhì)性(χ2=14.50，P=0.15，I2=31%)，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。結(jié)果顯示，中藥治療可提高DP的治愈率[OR=3.03，95% CI(2.24，4.10)]。見(jiàn)圖2。

表2 中藥治療糖尿病皮膚瘙癢癥研究納入文獻(xiàn)的治療情況

注:P為2010年《臨床皮膚病學(xué)》；S為1999年《實(shí)用皮膚科學(xué)》

表3 中藥治療糖尿病皮膚瘙癢癥研究納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表

圖1 中藥治療糖尿病皮膚瘙癢癥臨床有效率

圖2 中藥治療糖尿病皮膚瘙癢癥臨床治愈率

2.3.3治療后血糖水平：對(duì)5項(xiàng)研究進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總，共451例DP患者，試驗(yàn)組228例，對(duì)照組223例，5項(xiàng)研究無(wú)異質(zhì)性(χ2=4.28，P=0.37，I2=7%)，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。結(jié)果顯示，中藥可明顯降低DP患者血糖水平[OR=-0.37，95% CI(-0.51，-0.24)]。見(jiàn)圖3。

圖3 中藥治療糖尿病皮膚瘙癢癥血糖水平

2.3.4瘙癢癥狀評(píng)分：對(duì)6項(xiàng)研究進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總，其中1項(xiàng)存在異質(zhì)性且無(wú)法解釋，1項(xiàng)明顯偏倚，故剔除，最終納入4項(xiàng)研究進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總。共444例DP患者，試驗(yàn)組221例，對(duì)照組223例，4項(xiàng)研究存在異質(zhì)性(χ2=10.78，P=0.01，I2=72%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示，中藥可明顯降低DP患者瘙癢癥狀評(píng)分[OR=-1.26，95% CI(-1.47，-1.06)]。見(jiàn)圖4。

2.3.5不良反應(yīng)：6項(xiàng)研究對(duì)中藥治療DP的安全性進(jìn)行了評(píng)估，其中2項(xiàng)研究均報(bào)道無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，3項(xiàng)研究在中藥治療過(guò)程中5例出現(xiàn)胃部不適，1項(xiàng)研究在治療過(guò)程中4例出現(xiàn)輕度嗜睡，4例出現(xiàn)頭痛等不良反應(yīng)，但認(rèn)為這些不良事件的發(fā)生與中藥治療本身無(wú)關(guān)，治療前后所有患者的血、尿、大便常規(guī)、肝腎功能、心電圖均無(wú)明顯異常，提示中藥治療具有較好的安全性。

圖4 中藥治療糖尿病皮膚瘙癢癥瘙癢癥狀評(píng)分

2.4敏感性分析和發(fā)表偏倚分析 本研究在各組統(tǒng)計(jì)分析中試用固定及隨機(jī)效應(yīng)模型同時(shí)對(duì)事件的OR及異質(zhì)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，未發(fā)現(xiàn)兩種分析方法結(jié)果有明顯差異，結(jié)果較穩(wěn)定。同時(shí)，對(duì)納入研究進(jìn)行漏斗圖分析，有效率漏斗圖形、治愈率漏斗圖形、血糖水平漏斗圖較對(duì)稱，未發(fā)現(xiàn)有明顯的偏倚(圖5～7)，瘙癢癥狀評(píng)分漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)1篇文獻(xiàn)[17]存在發(fā)表偏倚(圖8)，將其剔除，未納入Meta分析。

圖5中藥治療糖尿病皮膚瘙癢癥臨床有效率的漏斗圖

圖6中藥治療糖尿病皮膚瘙癢癥臨床治愈率的漏斗圖

圖7中藥治療糖尿病皮膚瘙癢癥血糖水平的漏斗圖

圖8中藥治療糖尿病皮膚瘙癢癥瘙癢癥狀評(píng)分的漏斗圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)在2000多年前對(duì)DP已有一定認(rèn)識(shí)，將其歸屬于“消渴”“風(fēng)瘙癢”“癢風(fēng)”范疇，近年來(lái)在中醫(yī)藥治療DP的臨床研究中存在著科研設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、評(píng)價(jià)指標(biāo)不規(guī)范等問(wèn)題，以致難以重復(fù)證實(shí)其臨床療效，未能達(dá)到推廣與交流。

本研究的首要目的是客觀評(píng)價(jià)中藥治療DP的有效性和安全性，我們通過(guò)納入相對(duì)質(zhì)量較高的RCT，對(duì)其進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示中藥治療可提高DP有效率、治愈率，降低血糖水平及皮膚瘙癢癥狀評(píng)分，提示中藥治療DP具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“整體觀念”和“辨證施治”，在治療疾病時(shí)根據(jù)患者全身特點(diǎn)，針對(duì)不同的病證，因時(shí)、因地、因人制宜，而采用個(gè)體化辨證施治，同時(shí)注重多學(xué)科的結(jié)合。對(duì)治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)中藥治療出現(xiàn)更多更嚴(yán)重的并發(fā)癥，安全性較好。

本研究納入的15篇文獻(xiàn)均為RCT，納入研究與以往中藥治療DP的Meta分析相比質(zhì)量較高，所得結(jié)論相對(duì)較可靠。但在研究設(shè)計(jì)方面存在以下局限性：①隨機(jī)方法及分配方案隱藏不完善；②缺少盲法的使用；③未做ITT分析。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)因原始研究的數(shù)量、設(shè)計(jì)及報(bào)告等原因，未對(duì)DP不同瘙癢癥狀評(píng)分、不同證型、方藥、劑型及給藥途徑的不同進(jìn)行具體評(píng)價(jià)，未進(jìn)行亞組分析，此為下一步研究需解決問(wèn)題。

綜上所述，目前證據(jù)支持中藥治療可提高DP有效率和治愈率，降低血糖水平及皮膚瘙癢癥狀評(píng)分，且具有較好的安全性。中醫(yī)藥治療DP有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，將其合理的應(yīng)用于DP的治療，對(duì)此類患者可能帶來(lái)益處。

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